Utilidad del factor VII recombinante para el control de la hemorragia masiva. Experiencia de cuatro años en un centro hospitalario universitario

Transcripción

1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2008; 55: ) ORIGINAL BREVE Utilidad del factor VII recombinante para el control de la hemorragia masiva. Experiencia de cuatro años en un centro hospitalario universitario S. Beltrán de Heredia a, *, E. Bisbe a, *, A. Rojo a, **, M. P. Gracia b, *, M. López c, ***, F. Escolano a, **** a Servicio de Anestesiología y Reanimación. b Servicio de Medicina Intensiva. c Servicio de Hematología. Hospital del Mar-Esperanza. IMAS. Barcelona. Resumen OBJETIVO: La hemorragia masiva no controlada pese a las medidas terapéuticas habituales como el soporte transfusional, supone un grave problema médico y tiene una elevada mortalidad. El objetivo del trabajo ha sido evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con factor VII activado recombinante (rfviia) en el control de la hemorragia masiva, cuando las demás medidas han fracasado. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo de todos los casos de hemorragia masiva en pacientes sin transtorno previo de la coagulación, que fueron tratados con rfviia en nuestro centro desde enero de 2003 a junio de RESULTADOS: La prevalencia de uso de rfviia con esta indicación ha sido de 1/5.200 pacientes hospitalizados. Se han tratado 30 pacientes de los cuales el sangrado se redujo o paró en el 80% de los casos, con una disminución del uso de hemoderivados tras la administración de rfviia. La mortalidad fue del 43%, 5 casos por persistencia del sangrado, pero ninguna muerte fue por proceso tromboembólico. CONCLUSIONES: El rfviia resulta eficaz en el control del sangrado y en reducir los requerimientos transfusionales en la hemorragia masiva, pero la mortalidad en estos pacientes por causa no hemorrágica es alta. Son necesarios más estudios para evaluar mejor la utilidad, dosificación y momento idóneo de administración de este fármaco. Palabras clave: FVIIa recombinante. Sangrado. Transfusión sanguínea. Introducción El sangrado masivo no controlado es la primera causa de muerte precoz intrahospitalaria y la segunda *Médico. **Médico Residente. ***Jefe Clínico. ****Jefe de Servicio. Corespondencia: Sandra Beltrán de Heredia Servicios de Anestesiología y Reanimación. Hospital del Mar-Esperanza. IMAS. Barcelona. Paseo Marítimo, Barcelona @imas.imim.es Aceptado para su publicación en diciembre de Usefulness of activated recombinant factor VII for controlling massive bleeding: 4 years experience in a university hospital Summary OBJECTIVE: Massive bleeding that cannot be controlled by the usual means, such as transfusion, is a serious medical problem with high associated mortality. Our aim was to assess the efficacy and safety of treatment with activated recombinant factor VII (rfviia) to control massive bleeding after the failure of other methods. PATIENTS AND METHODS: This was a retrospective study of all cases of rfviia-treated massive bleeding in patients without a history of coagulation disorder from January 2003 through June RESULTS: The prevalence of rfviia treatment for this indication was 1 in 5200 hospitalized patients. Thirty patients were treated. Bleeding was reduced or stopped in 80% and consumption of blood products was reduced after administration of rfviia. Mortality was 43% and death was due to continued bleeding in 5 cases. No deaths were due to thromboembolism. CONCLUSIONS: rfviia is efficacious for controlling bleeding and reducing transfusion requirements in cases of massive hemorrhage, but mortality unrelated to bleeding is high in patients experiencing this complication. Further study is needed to better assess the utility, dosing, and ideal timing in the use of this drug. Key words: Activated recombinant factor VIIa. Hemorrhage. Blood transfusion. causa de muerte prehospitalaria en pacientes traumáticos 1. Se produce después de un traumatismo o intervención quirúrgica, o espontáneamente relacionada con su proceso (rotura de un aneurisma, hemorragia digestiva etc.). Existen múltiples definiciones de hemorragia masiva, las más frecuentemente usadas son la pérdida sanguínea mayor a una volemia en 24 horas [equivalente a la transfusión de 10 concentrados de hematíes (CCHH)] o la hemorragia mayor de un 50% de la volemia en 3 horas 2. A menudo ocurre en pacientes sin un trastorno previo de la coagulación. Sin embargo, la hemorragia

2 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 6, 2008 masiva comporta una alteración importante de la hemostasia de causa multifactorial que a menudo se agrava por la hipotermia y acidosis. En estos casos, las medidas terapéuticas habituales quirúrgicas o farmacológicas (hemoterapia, tipo de reposición de volumen intravascular y algunos fármacos hemostáticos como la desmopresina o antifibrinolíticos) resultan insuficientes en ocasiones, para el control del sangrado. El factor VII recombinante activado (rfviia, Novoseven, Novonordisk), es un fármaco procoagulante con efecto predominantemente local mediante su adhesión al factor tisular en el lugar de la lesión vascular. Este fármaco se empezó a usar en los años 80 para tratar pacientes hemofílicos A o B que tenían inhibidores de los factores VIII y IX. Posteriormente se comprobó que el rfviia también era eficaz en otras coagulopatías como el déficit de factor VII y la tromboastenia de Glanzmann, con refractariedad a las transfusiones de plaquetas. En los últimos años se han publicado numerosos casos y algunas series sobre la eficacia del rfviia en hemorragias masivas no controladas mediante medidas quirúrgicas y hemoterápicas 3-6. La seguridad del fármaco y la incidencia de complicaciones fueron analizadas por Levi 7 en una revisión que incluía series con todo tipo de indicaciones del fármaco, detectando una incidencia de eventos trombóticos del 1-2%. A pesar de los buenos resultados obtenidos en la práctica clínica faltan estudios que permitan la aprobación de esta indicación. En nuestro centro se empezó a utilizar el rfviia como uso compasivo en el sangrado masivo no controlado en el año El objetivo de nuestro estudio es valorar la eficacia y seguridad de este fármaco para la hemorragia masiva no controlada, durante los primeros cuatro años de utilización en nuestro hospital. Material y métodos Se analizaron retrospectivamente los pacientes con hemorragia masiva sin trastorno previo de la coagulación desde enero del año 2003 hasta junio del 2007, tratados con rfviia en nuestro centro. Analizamos los siguientes parámetros demográficos: edad, sexo, peso y talla. Así mismo, valoramos el estado físico del paciente según la clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists), situación clínica, necesidad de intervención quirúrgica, dosis de rfviia administrada, parámetros de laboratorio (hemograma, equilibrio ácido-base y coagulación) previos y posteriores a la administración del fármaco, temperatura esofágica, número y tipo de componentes sanguíneos, fármacos hemostáticos utilizados, complicaciones tromboembólicas durante el ingreso, tasa y causa de muerte hospitalaria. En todos los casos se administró el fármaco después de agotar las medidas terapéuticas habituales de soporte transfusional y quirúrgico. La indicación de administración del fármaco, la dosis administrada y la indicación para repetición de dosis fue según criterio del médico responsable del paciente. Los datos se expresan como media, desviación estándar y rango. Se determinó la distribución de las variables por el test de Shapiro-WilK. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon para determinar las diferencias entre los requerimientos transfusionales de concentrados de hematíes, plasma fresco congelado y plaquetas. Se valoró la relación entre la clase ASA y la tasa de éxitus con el test de ji al cuadrado y entre la dosis de rfviia y la tasa de exitus con la prueba t de Student. Se estableció un valor de significación estadística para valores de p inferiores a 0,05. Resultados Desde enero de 2003 hasta junio de 2007 se trataron en nuestro centro 30 pacientes con rfviia (como uso compasivo) por hemorragia masiva no controlada (Tabla 1). La prescripción de rfviia para esta indicación fue de 1:5200 pacientes hospitalizados y 1:3000 pacientes intervenidos quirúrgicamente en este periodo. Las situaciones clínicas en las que se indicó el fármaco fueron: 2 pacientes politraumatizados, 2 mujeres con hemorragias post-parto, 4 pacientes tratados de forma preoperatoria con fármacos antitrombóticos y que precisaron intervención urgente, 15 pacientes con sangrado quirúrgico y 7 pacientes críticos no quirúrgicos (3 con hemorragia pulmonar, 2 con sangrado digestivo y 2 con coagulopatía de consumo secundaria a sepsis). Todos los pacientes, excepto los 7 pacientes críticos no quirúrgicos, requirieron cirugía, lo que representa un 73% del total. Se trataron 19 hombres y 11 mujeres, con una edad media de 56±17 (rango: 26-88) años. El estado físico de los pacientes previo al episodio de la hemorragia fue, según la clasificación ASA de: 5 ASA I, 13 ASA II y 12 ASA III. La mortalidad media en los pacientes ASA I-II fue de 38,9% frente al 50% en los ASA III, sin ser esta diferencia estadísticamente significativa. Los parámetros de laboratorio previos y posterior a la administración de rfviia fueron respectivamente: hemoglobina previa de 7,5 ± 1,9 gdl 1 (3,9-9,4) y posterior de 9,4 ± 1,2 gdl 1 [6,7-11,7]; plaquetas previas de ± /μL ( ) y posteriores de ± ( ); tiempo de protrombina previo de 45 ± 19% (16-77) y posterior de 127 ± 81% (346-12); y ph arterial previo de

3 S. BELTRÁN DE HEREDIA ET AL Utilidad del factor VII recombinante para el control de la hemorragia masiva. Experiencia de cuatro años en un centro hospitalario universitario TABLA 1 Datos demográficos de pacientes tratados con rfviia Caso Situación clínica Sexo Edad Dosis Exitus (años) rfviia (μg/kg) 1 Politraumatizado H NO 2 Politraumatizado H NO 3 Hemorragia postparto M NO 4 Sd. Hellp - Rotura hepática M NO 5 Trasplante renal - AAP M NO 6 Trasplante renal - AAP H SÍ 7 Mediastinoscopia - Acenocumarol H NO 8 Trasplante renal - AAP M SÍ 9 Aneurisma aorta abdominal - Fallo sutura H SÍ 10 Aneurisma aorta abdominal fisurado H SÍ 11 Quiste hemorrágico renal H NO 12 Prótesis total de cadera - Cirrosis - Sepsis M SÍ 13 Recambio prótesis total rodilla M NO 14 Recambio prótesis total cadera M NO 15 Aneurisma aorta abdominal - Fallo sutura H NO 16 Reintervención trasplante renal M SÍ 17 Craneotomía - Lesión seno longitudinal H NO 18 Ulcus duodenal perforado H NO 19 Ulcus duodenal perforado M SÍ 20 Aneurisma aorta abdominal fisurado H SÍ 21 By-pass gástrico H NO 22 Resección intestinal M SÍ 23 Hematoma subdural H NO 24 Sangrado neoplasia faríngea H SÍ 25 Fascitis necrotizante - CID H SÍ 26 Sepsis urinaria - CID M NO 27 HDA - Cirrosis hepática H SÍ 28 Hemoptisis post-rdt H NO 29 HDA por ulcus gástrico H SÍ 30 Neumonía necrotizante H NO H: hombre, M: mujer, HDA: hemorragia digestiva alta, CID: coagulación intravascular diseminada, RDT: radioterapia, AAP: antiagregante plaquetar. 7,26 ± 0,11 (6,98-7,42). En 21 pacientes se midió la temperatura esofágica previa a la administración de rfviia, siendo la temperatura media en ese momento de 35,4 ± 1,4ºC [32,8-37,6]. Cabe destacar que en 10 (30%) de los casos se administraron previamente otros fármacos hemostáticos para el control del sangrado: fibrinógeno en 5 pacientes (16,6%), ácido tranexámico en 4 (13%) y desmopresina en 6 (20%). La dosis total de rfviia administrada por paciente se muestra en la Tabla 1, oscilando entre 60 y 270 mg Kg 1, con una dosis media de 111 ± 55 mg Kg 1. Un tercio de los casos (10) precisaron varias dosis por efecto insuficiente, pero en otros 10 casos la dosis eficaz fue inferior a 70 mg Kg 1. La dosis media de los pacientes que sobrevivieron fue de 104 ± 66 mg Kg 1 y de los pacientes que fallecieron de 118 ± 39 mg Kg 1. No se encontró relación significativa entre la dosis administrada y los fallecimientos. En 25 de los pacientes (80%) se logró un control completo o parcial del sangrado, tras la administración del rfviia. En 20 casos el control del sangrado fue total, en 5 disminuyó y en otros 5 el sangrado persistió. La efectividad del fármaco la valoramos mediante la reducción en las necesidades transfusionales, observándose una disminución significativa (p < 0,05) tras la administración del tratamiento (Figura 1), tanto en los concentrados de hematíes como en plasma. En el caso de las plaquetas las diferencias halladas no fueron significativas. A pesar del control eficaz del sangrado en la mayoría de casos, el 43% (13/30) de los pacientes fallecieron durante el ingreso hospitalario, aunque sólo 5 (16%) por sangrado incoercible. El resto de pacientes (8/30) murieron por fracaso multiorgánico y/o sepsis. No se describió ningún caso de evento tromboembólico (trombosis venosa, isquemia arterial periférica, síndrome coronario agudo, accidente vascular cerebral o TEP). Discusión En los últimos 4 años, en nuestro centro se ha administrado rfviia para control del sangrado masivo en un grupo heterogéneo de 30 pacientes

4 C ANE ORIGINAL-Beltran 7/7/08 10:30 Página 358 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 6, 2008 CONCENTRADOS DE HEMATÍES PLASMA FRESCO CONGELADO PLAQUETAS Figura 1. Requerimientos transfusionales pre y post-administración de rfviia. La eficacia del rfviia en el control de la hemorragia masiva ha sido de un 80%, porcentaje similar a lo descrito por Etxániz Álvarez et al 3 (66%), O Connell 4 (80%) y Martinowitz 2 (79%). Sin embargo, en la serie de Etxániz Álvarez todos eran pacientes postquirúrgicos, en la de O Connell lo eran el 62% y la de Martinowitz todos eran politraumatizados. En nuestra serie el 73% de los tratados con rfviia se intervinieron quirúrgicamente, sin embargo en menos de la mitad de los casos, la hemorragia fue una complicación secundaria a la cirugía. En nuestro estudio la mayoría de los pacientes que precisaron rfviia (60%) estaban sanos previamente al incidente hemorrágico (ASA I-II). A pesar de la limitación por el escaso número de pacientes, se observó una menor mortalidad de este grupo, aunque sin ser una diferencia estadísticamente significativa. Como en otras series 3-5, las dosis administradas han sido muy variadas, aunque cabe destacar que un tercio de los casos han respondido con dosis inferiores a las recomendadas para la hemofilia (90 mg Kg 1 ) y la dosis media recibida en nuestros pacientes ha sido también inferior a las recomendadas en las últimas guías Europeas sobre manejo del sangrado en pacientes traumáticos (200 mg Kg 1 ) 8, sin embargo faltan estudios que nos ayuden a definir cuál sería la dosis óptima del fármaco para esta indicación. Recientemente se ha publicado un trabajo multicéntrico, randomizado y controlado con placebo que valora la eficacia y seguridad del rfviia en el sangrado masivo en el paciente traumatizado 5 demostrando una reducción significativa de los requerimientos transfusionales y de la mortalidad. Estos resultados han condicionado que en las recomendaciones Europeas 8 la indicación de rfviia en el traumatizado sea de grado 2C y en el documento Sevilla de consenso sobre alternativas a la transfusión 6 sea una recomendación de grado C. No obstante, en nuestro estudio los pacientes politraumatizados representan únicamente un 7% (2/30). Cabe destacar la administración de rfviia en 3 pacientes sometidos a trasplante renal que recibían tratamiento antiagregante plaquetar (AAP) y que presentaron sangrado masivo, a pesar de la administración profiláctica de desmopresina y plaquetas. Habitualmente la desmopresina y otros fármacos antifibrinolíticos se pueden indicar de forma complementaria al resto de los tratamientos realizados para el control del sangrado junto con la hemoterapia, la reparación quirúrgica, o la embolización arterial. No obstante, la activación directa del rfviia sobre el factor X genera una explosión de trombina, que explica por qué la administración de este fármaco puede ser muy eficaz en los pacientes con alteración de la agregación plaquetar. En nuestra serie, a pesar de que en todos los casos tratados con AAP el tratamiento con rfviia fue efectivo en reducir el sangrado, la mortalidad en los días siguientes, fue alta. Otro aspecto a tener en cuenta, son aquellos factores que pueden empeorar la hemostasia como la hipotermia y la acidosis. En nuestro estudio el ph previo al tratamiento fue inferior al recomendado (< 7,20) en más de un tercio de los casos sin encontrar en nuestra serie relación con la eficacia del fármaco. Sin embargo sólo en 3 casos la temperatura fue menor de 34ºC y 2 de ellos no respondieron al tratamiento. Según el trabajo de Meng et al 9 la acidosis afecta mucho más la acción del rfviia que la hipotermia. Aunque la mayoría de guías o recomendaciones 8 del uso del factor rfviia aconsejan garantizar un nivel mínimo de plaquetas, fibrinógeno y hematocrito para asegurar la máxima eficacia del fármaco, a menudo estas situaciones son catastróficas y el hemograma previo no siempre refleja el recuento real. En nuestro estudio casi en un tercio de los pacientes, las plaquetas estaban por debajo de / ml y el hematocrito fue inferior al 24%. En cuanto a seguridad, observamos que a pesar de que la mortalidad global fue de un 43%, un porcentaje elevado de los pacientes murieron por causas distintas al sangrado. Nuestra mortalidad fue igual a la de Etxániz Álvarez 3, inferior a la de O Connell 4 (57%) y superior a la de Grounds 10 (31,8%), probablemente por la variedad de pacientes y las distintas causas de sangrado. En nuestra serie, la mortalidad más alta estuvo en relación con la rotura de aneurisma de aorta abdo

5 S. BELTRÁN DE HEREDIA ET AL Utilidad del factor VII recombinante para el control de la hemorragia masiva. Experiencia de cuatro años en un centro hospitalario universitario minal (75%), los trasplantes renales tratados con AAP y los cirróticos con sangrado agudo. En nuestra serie no se observaron fenómenos tromboembólicos previos al alta/fallecimiento, en ninguno de los pacientes. El trabajo de Levi detectó un índice de fenómenos tromboembólicos relacionados con el fármaco de 1-2% 7, siendo éste un riesgo inferior al observado con otros agentes hemostáticos. Aún así, debido a la falta de estudios controlados y aleatorizados, la cantidad de factores confusionales en esta situación y la elevada morbimortalidad de las posibles complicaciones, algunos autores aconsejan ser cautos en los pacientes con riesgo tromboembólico elevado, considerándose actualmente contraindicaciones relativas para la administración del rfviia, el antecedente de un evento tromboembólico mayor en los últimos 6 meses (infarto de miocardio o cerebral, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar) y la administración previa de complejo protrombínico 2. A pesar de las limitaciones del trabajo presentado, con un número pequeño y heterogéneo de pacientes, con recogida de datos de forma retrospectiva y en el que la indicación del fármaco se basó en el criterio médico individualizado y no en protocolos de actuación, parece que el rfviia es un fármaco hemostático eficaz para reducir el sangrado no controlado en diferentes situaciones clínicas. La ausencia de efectos secundarios en los casos estudiados nos sugiere que el rfviia puede ser un fármaco seguro en esta aplicación, aunque la mortalidad de estos pacientes sigue siendo alta. Concluimos que la amplia casuística publicada hasta la actualidad y los resultados de nuestro trabajo sugieren que el rfviia resulta un fármaco eficaz y seguro en el control del sangrado masivo, pero faltan estudios randomizados y controlados que definan mejor las indicaciones y dosis adecuadas del fármaco en cada tipo de paciente (médico, quirúrgico, traumatizado ), así como el momento óptimo de administración y los posibles efectos adversos. De todos modos creemos que existe ya suficiente experiencia para ser incluido en los protocolos hospitalarios de hemorragia masiva, aunque no como primera línea de tratamiento. La elevada mortalidad en estos casos nos obliga a ser prudentes y a plantear trabajos que valoren si la administración más precoz del fármaco, en algunos casos, puede mejorar la supervivencia. BIBLIOGRAFÍA 1. Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Moser KS, Brennan R, Read RA, et al. Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma. 1995;38(2): Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rfviia) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rfvii Task Force. J Thromb Haemost. 2005;3(4): Etxániz Álvarez A, Pita Zapata E, Rama Maceiras P, Duro Tacón J, Pose Cambeiro P. Utilización del rfviia en una Unidad de Reanimación. Revisión de 16 casos. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2006;53(3): O Connell NM, Perry DJ, Hodgson AJ, O Shaughnessy DF, Laffan MA, Smith OP. Recombinant rfviia in the management of uncontrolled hemorrhage. Transfusion. 2003;43(12): Boffard KD, Riou B, Warren B, Choong PI, Rizoli S, Rossaint R, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebocontrolled, double-blind clinical trials. J Trauma. 2005;59(1): Leal SR, Alberca I, Asuero MS, Boveda JL, Carpio N, Contreras E, et al. Documento Sevilla de Consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica. Med Clin (Barc). 2006;127(Supl 1): Levi M, Peters M, Büller HR. Efficacy and safety of recombinant factor VIIa for treatment of severe bleeding: a systematic review. Crit Care Med. 2005;33(4): Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Gordini G. et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care. 2007;11(1):R Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hoffman M. The effect of temperature and ph on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high-dose factor VIIa in hypotermic and acidotic patients. J Trauma. 2003;55(5): Grounds RM, Seebach C, Knothe C, Paulszkiewicz P, Smith TS, Kasal E, et al. Use of recombinant activated factor VII (Novoseven) in trauma and surgery: analysis of outcomes reported to an international registry. J Intens Care Med. 2006;21(1):