OLODATEROL. STRIVERDI RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

Transcripción

1 OLODATEROL STRIVERDI RESPIMAT (Behringer Ingelheim) RESUMEN El ldaterl es un agnista de acción prlngada de ls receptres β2 adrenérgics que ha sid autrizad para el tratamient brncdilatadr de mantenimient en pacientes cn enfermedad pulmnar bstructiva crónica (EPOC). Ha sid bjet de varis ensays clínics cntrlads cn placeb y cn cmparadres activs (frmterl y titrpi), mstrand una respuesta sbre ls FEV1 pic y valle sustancial, mejrand en más de 100 ml, valr cnsiderad cm el umbral de la significación clínica. En este sentid, ls efects sn equiparables a ls de trs brncdilatadres de larga duración, tant adrenérgics (frmterl, indacaterl) cm anticlinérgics (titrpi). El perfil de seguridad de la cmbinación está en línea cn el de trs fármacs de esta familia y n se han bservad events adverss específics; en cualquier cas, la incidencia n es elevada y raramente es mtiv de suspensión del tratamient. El ldaterl requiere una única administración diaria, cm el vilanterl, y cm éste también ha demstrad prducir efects cnjunts cn ls anticlinérgics brncdilatadres (titrpi, glicpirrni, aclidini) superires a ls prducids pr cada agente pr separad. ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) Según la guía GOLD (Glbal Initiative fr Chrnic Obstructive Lung Disease; GOLD, 2011), la EPOC es una entidad prevenible y tratable, caracterizada pr una limitación persistente al fluj aére, generalmente prgresiva y asciada a una respuesta inflamatria exagerada de las vías aéreas y del parénquima pulmnar frente a partículas gases ncivs. La limitación crónica al fluj aére se ascia, sbre td, cn el hum del tabac cm causa fundamental. Esta definición n utiliza ls términs de enfisema * y de brnquitis crónica, y excluye el asma (que implica una limitación reversible al fluj aére). Ls síntmas principales la EPOC sn la disnea, la ts crónica y la expectración crónica. La prevalencia de la EPOC en España es similar a la encntrada en trs países eurpes y en ls Estads Unids. Cncretamente, en España es del 10% de la pblación entre 40 y 80 añs; es decir, la EPOC afectaría a más de 2 millnes de persnas, que representan al 15 % de ls varnes y al 6% de las mujeres. En España, la EPOC representa la cuarta causa de mrtalidad, cn una tasa glbal de 33/ habitantes, que aumenta a 176/ habitantes en pblación de más de 75 añs, e inclus alguns estudis señalan que pasará a ser la tercera causa de mrtalidad para el Se trata, pr tant, de un prblema clínic relevante, cn imprtantes repercusines sciecnómicas, l que l cnvierte en un imprtante prblema de salud pública, que merece td el interés de prfesinales y autridades sanitarias. La mayría de ls cass de EPOC están asciads al cnsum de cigarrills, si bien sól el 15-20% de ls fumadres desarrllan esta patlgía debid a diferencias en susceptibilidad de naturaleza aún descncida, aunque se piensa que tienen una base genética quizás ambiental. Desde el punt de vista funcinal, la resistencia al fluj aére en la EPOC cntribuyen: a) La disminución de la luz brnquial pr el engrsamient de la pared y la hipersecreción de mucinas. b) La cntracción de la musculatura lisa de las vías aéreas. c) La pérdida de elasticidad del parénquima pulmnar. Ls parámetrs funcinales respiratris más habitualmente utilizads en la descripción clínica de la EPOC sn: - Capacidad Vital (CV): vlumen máxim de aire que el sujet es capaz de inspirar y espirar en cndicines n frzadas, y crrespnde a la suma VC + VRI +VRE: Vlumen crriente (VC): cantidad de aire emplead en cada respiración (inspiración y espiración) nrmal (n frzada), l que da idea del vlumen de aire circulad en cada cicl respiratri. Habitualmente, el valr expresad representa el aire espirad, que n crrespnde exactamente al inspirad, pr ser un valr generalmente más estable que el inspirad. En términ medi es de 0,5 litrs. * El enfisema es un cncept anatmpatlógic indicativ de destrucción de pared alvelar y agrandamient anrmal de ls espacis aéres distales a ls brnquils terminales, sin fibrsis pulmnar evidente. La definición de brnquitis crónica es puramente clínica: presencia de ts y expectración durante más de 3 meses al añ, al mens 2 añs cnsecutivs, en pacientes en ls que se han excluid tras causas de ts prductiva. Sin embarg, para incluirse dentr del marc de la EPOC, la brnquitis crónica debe cursar cn bstrucción crónica al fluj aére.

2 Vlumen de Reserva Inspiratria (VRI): máxim vlumen de aire que puede ser inspirad. Se sitúa habitualmente en trn a 3 litrs (cn las cnsiguientes diferencias entre grups de edad, desarrll, etc.). Vlumen de Reserva Espiratria (VRE): vlumen máxim de aire que es espirad en cndicines nrmal (sin frzar la respiración). En términ medi, se sitúa sbre 1,7 l. - Capacidad Vital Frzada (CVF): es el equivalente a la capacidad vital (CV), per en cndicines frzadas y cn la máxima rapidez que el sujet pueda. - Vlumen Espiratri Frzad en 1 segund (VEF 1): vlumen de aire exhalad durante el primer segund de una espiración frzada (máxima). Se cnsidera cm un parámetr fundamental para el diagnóstic y cntrl de la evlución clínica de la EPOC. El diagnóstic clínic de EPOC implica la existencia de un cciente FEV 1/CVF psbrncdilatadr fij de mens de 0,70. Una variante de este parámetr es el VEF 1%, la fracción crrespndiente del VEF 1 entre la Capacidad Vital (CV), expresándl en términs prcentuales (VEF 1% = [VEF 1/CV] x 100). La gravedad de la limitación al fluj aére en la EPOC se categriza en cuatr estadis niveles: - GOLD1 (leve): FEV 1 80% del valr de referencia. - GOLD2 (mderada): FEV 1: 50-79% del valr de referencia - GOLD3 (grave): FEV 1: 30-49% del valr de referencia - GOLD4 (muy grave): FEV 1 <30% del valr de referencia Las exacerbacines en EPOC se definen cm un episdi agud caracterizad pr un emperamient de ls síntmas respiratris más allá de la variabilidad diaria, que bliga a un cambi del tratamient habitual. El riesg de exacerbacines aumenta de frma prprcinal al deterir de la limitación al fluj aére. En cntrapsición al asma brnquial, que es una inflamación esinfílica crónica cn bstrucción reversible de vías aéreas, la EPOC presenta un perfil de inflamación neutrfílica crónica cn bstrucción n reversible. Ls estudis histpatlógics muestran una implicación predminante de las vías respiratrias (brnquils) y del parénquima pulmnar, mientras que el asma implica inflamación de tdas las vías respiratrias, aunque nrmalmente sin implicación del parénquima pulmnar. Existe una bstrucción de ls brnquils, cn fibrsis e infiltración cn macrófags y linfcits T. Se prduce la destrucción del parénquima pulmnar y un aument de macrófags y linfcits T, cn un mayr aument de células CD8+ (cittóxicas) en cmparación cn las células CD4+ (cadyuvantes). Cualquier pción terapéutica en la EPOC debe pasar pr el abandn radical e inmediat del hábit tabáquic en el paciente, habida cuenta su decisiv papel en el rigen y prgresión de la enfermedad. Junt cn el abandn definitiv del tabaquism, la xigenterapia cntinua dmiciliaria cuand la situación l requiera, sn ls ds elements básics para frenar la prgresión de la enfermedad. El alivi sintmátic y la mejría de la calidad de vida se btienen mediante el emple de agentes brncdilatadres, la rehabilitación respiratria y el sprte ventilatri dmiciliari (Crtij, 2014). La prevención de las exacerbacines reagudizacines también es el bjetiv de la utilización de brncdilatadres y de crticsterides en inhalación. Cuand las terapias farmaclógicas y rehabilitadras n sn suficientes, se recurre a la cirugía de reducción pulmnar, inclus, al trasplante. Cuand hay disnea intlerancia al ejercici físic, se recmienda el us de agentes brncdilatadres de acción crta, en inhalación. La elección de agnistas beta 2-adrenérgics (salbutaml, terbutalina, etc.) de anticlinérgics (ipratrpi) depende de la respuesta y de la incidencia de efects adverss en cada paciente (Cuéllar, 2014). En cas de exacerbacines disnea persistente cn la terapia anterir, las pcines dependen del grad de limitación del fluj respiratri: - FEV 1 50%: Las alternativas sn Agnista beta 2-adrenérgic de larga duración (indacaterl, frmterl, salmeterl, vilanterl, etc.), manteniend el us de ls de acción crta, a demanda. En cas de falta de respuesta adecuada, puede añadirse un crticsteride en inhalación, un anticlinérgic de acción prlngada en inhalación en cas de baja respuesta intlerancia al crticsteride. Anticlinérgic de acción prlngada (titrpi, etc.), descntinuand el us de anticlinérgics de acción crta. En cas de respuesta inadecuada, puede cmbinarse cn un agnista beta 2-adrenérgic de larga duración y un crticsteride, tds ells en inhalación. Presión de xígen en sangre arterial, PaO2 7,3 kpa (55 mmhg) tasa de saturación de xígen, SaO2 =88%, cn sin hipercapnia, en ds casines al mens en un perid de tres semanas; bien PaO2 =7,3-8,0 kpa (55-60 mmhg) SaO2 88%, si hay evidencia de hipertensión pulmnar, edemas periférics que sugieran una insuficiencia cardiaca, plicitemia (hematcrit >55%).

3 - FEV 1 50%: Se acnseja el tratamient sstenid cn crticsterides inhalads. Agnista beta 2-adrenérgic de larga duración (indacaterl, frmterl, salmeterl, vilanterl, etc.) más un crticsteride en inhalación, un anticlinérgic de acción prlngada en inhalación en cas de baja respuesta intlerancia al crticsteride. Anticlinérgic de acción prlngada (titrpi, etc.), descntinuand el us de anticlinérgics de acción crta. En cas de respuesta inadecuada, puede cmbinarse cn un agnista beta 2-adrenérgic de larga duración y un crticsteride, tds ells en inhalación. Sl cuand la terapia inhalada sea insuficiente para mantener la calidad de vida de ls pacientes, se debe recurrir a la terapia sistémica (ral parenteral): - Crticsterides: n se recmienda su us cntinuad en EPOC, salv en aquells cass en que n puede suspenderse el tratamient, tras una exacerbación. - Tefilina: Puede usarse en cmbinación cn agnistas beta 2-adrenérgics y anticlinérgics, teniend siempre presente el ampli espectr de interaccines farmaclógicas de este agente. Además, sn mens efectivas y per tleradas que ls brncdilatadres en inhalación. - Muclítics: Se cnsidera aceptable su us en pacientes cn ts crónica prductiva, siempre que prduzcan una mejra sintmática apreciable. N se recmienda su us para la prevención de las exacerbacines. - Inhibidres selectivs de la fsfdiesterasa 4 (PDE4): Rflumilast es un fármac que es capaz de reducir la incidencia de exacerbacines graves muy graves en pacientes cn EPOC e histrial de exacerbacines frecuentes. - La vacuna de la gripe puede reducir la gravedad y la mrtalidad de la EPOC. Pr su parte, la neumcócica (plisacarídica) es acnsejable en pacientes cn EPOC mayres de 65 añs; además, también es útil (reduce el riesg de neumnía) en pacientes más jóvenes cn un FEV 1 <40% del valr de referencia. El prnóstic de ls pacientes cn EPOC depende del grad de bstrucción al fluj aére y del abandn del cnsum de tabac. La tasa de mrtalidad a ls 10 añs de establecid el diagnóstic es superir al 50%. La evlución histria natural de la EPOC sigue un curs lent, per inexrable, en el que pueden sbrevenir episdis de exacerbación, cn desarrll de insuficiencia respiratria e hipercapnia ptencialmente graves, inclus mrtales, que cnstituyen, pr tant, una urgencia médica en ptencia. ACCIÓN Y MECANISMO El ldaterl es un agnista de acción prlngada de ls receptres β 2 adrenérgics que ha sid autrizad para el tratamient brncdilatadr de mantenimient en pacientes cn enfermedad pulmnar bstructiva crónica (EPOC). El ldaterl presenta una elevada afinidad hacia ls receptres β 2 adrenérgics, similar a la de vilanterl y salmeterl, per superir a la del frmterl e indacaterl; igualmente, la selectividad relativa para receptres β 2 adrenérgics (240 veces mayr que para ls β 1 y veces que para β 3) es cmparable a la de vilanterl y salmeterl, y mayr que la del frmterl e indacaterl. Se cncen tres tips de receptres adrenérgics β: β 1 (predminantes en el crazón), β 2 (múscul lis) y β 3 (relacinads cn el metablism lipídic intracelular). La activación de tds ls subtips de receptres β desencadena un mecanism de acción similar, mediante el cual la adenilciclasa ligada al receptr se activa y cataliza la cnversión del trifsfat de adensina (ATP) en adensín mnfsfat cíclic (AMPc), prvcand, en el cas de ls receptres β 2 de las células musculares brnquiales, la relajación de éstas y, en cnsecuencia, una brncdilatación. Estudis de autrradigrafía en pulmón human han demstrad la presencia exclusiva de receptres β 2 en el múscul lis de las vías aéreas, sbre td en las vías periféricas, aunque existen también adrenceptres β 2 en el epiteli, la pared alvelar, las glándulas submucsas, el múscul lis vascular pulmnar, células cn capacidad de liberar mediadres (mastcits, basófils, esinófils), y en ls ganglis y las terminacines nervisas psganglinares clinérgicas. Al margen del efect brncdilatadr ligad a la relajación del múscul lis brnquial, ls fármacs agnistas β2 adrenérgics sn capaces de desarrllar tras accines eventualmente útiles para el tratamient de las patlgías respiratrias: aument del aclaramient mucciliar, inhibición de la transmisión clinérgica, ptenciación de la integridad vascular e inhibición de la liberación de mediadres biquímics (leuctriens, prstaglandinas, histamina) pr ls mastcits pulmnares. ASPECTOS MOLECULARES El ldaterl presenta una estructura que recuerda abiertamente a las del indacaterl y del frmterl. Tds ls fármacs agnistas β 2 adrenérgics derivan de una estructura similar a la de

4 la adrenalina, y pr tant se basan en el esquelet de la fenilxietilamina. Pr cnsiguiente, resulta indispensable la presencia de un grup hidrxil (-OH) en psición α cn respect al anill armátic y que el grup amin de la cadena lateral sea de tip secundari (-NHR 1) y n terciari (NR 1R 2), ya que precisa del átm de H para estabilizar la estructura mlecular frmand un enlace pr puente de hidrógen cn el grup hidrxil. La ptencia estimulante y la selectividad hacia ls receptres β 2 viene determinada básicamente pr ds aspects estructurales. - Presencia de grups hidrxil (-OH) en meta (3 5) para (4) del anill armátic. Ests hidrxils catecólics frman enlaces pr puente de hidrógen cn sends rests serina de la cadena peptídica del receptr, estabilizand el cmplej. En alguns derivads, un de ls grups hidrxil (-OH) es sustituid pr su isóster natural, el grup amin (-NH 2). - Sustitución vluminsa del grup amin secundari de la cadena lateral. Cuant más vluminsa sea esta sustitución, tant más selectiv será el fármac hacia ls diferentes receptres β. Si el rest es pc vlumins, cm el grup isprpil [-CH(CH 3) 2], ls fármacs n muestran, en general, selectividad relativa hacia ningun de ls subtips de receptr β (isprenalina, clrprenalina, isetarina, rciprenalina). Cn rests más ramificads, cm el terbutil [- C(CH 3) 3], el grad de selectividad β 2 cmienza a ser significativ (terbutalina, salbutaml, etc). En mayr medida sucede cuand ls rests cntienen anills armátics, tant sin cadenas largas (frmterl, indacaterl, etc.), cm cn ellas (salmeterl, vilanterl). Ests rests vluminss suelen aprtar una mayr lipfilia a la mlécula y facilita el acces de ésta al receptr β 2 adrenérgic. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad del ldaterl en el tratamient de mantenimient de la EPOC han sid cntrastadas en cinc parejas de ensays clínics replicads de fase III, de 6 a 52 semanas de duración, aleatrizads, de grups paralels, dblemente ciegs y cntrlads cn placeb y/ cmparadres activs (frmterl, titrpi). Se utilizarn dsis de 5 10 µg/24 h administrads mediante inhalación utilizand para ell un dispsitiv Respinat (5 µg equivalen a ds pulsacines). Ls pacientes incluids en tds ests ensays clínics tenían una edad mínima de 40 añs y habían sid diagnsticad de EPOC, cn un histrial de tabaquism de al mens 10 añs y una insuficiencia pulmnar de mderada a muy grave (estadis II a IV de la guía GOLD). En tds en la mayría de ls estudis se permitió el us cncmitante de medicaments pulmnares, a excepción de agnistas β 2 adrenérgics de acción prlngada. Las variables primarias de eficacia utilizadas cnsistiern en la variación sbre ls valres basales del VEF 1, ls valres máxims ( pic ; área baj la curva de 0 a 3 hras: AUC 0-3) y estables ( valle ) de las respuestas de la función pulmnar, y la variación sbre el valr basal predeterminad del VEF 1 valle (pre-dsis). En ls estudis más largs (48-52 semanas) se midiern también la disnea mediante el ITD (Índice de Transición de la Disnea) y la calidad de vida relacinada cn la percepción de la salud (Cuestinari Respiratri Saint Gerges, SGRQ) Oldaterl vs. placeb Ds estudis replicads (Fergusn, 2014) de 48 semanas de duración, en el que ls pacientes (624 y 642) recibiern 5 10 µg/24 h de ldaterl placeb en inhalación. Ls resultads mstrarn un aument medi en ls primers cinc minuts tras la administración de la dsis diaria de 130 ml en el VEF 1 y la mejra de la función pulmnar se mantuv durante 24 h (aument medi del 162 ml en VEF 1 AUC 0-3 y de 71 ml en la VEF 1 valle durante 24 hras, en cmparación cn placeb; p< 0,0001). Oldaterl vs. frmterl Ds estudis replicads (Feldman, 2014) de 6 semanas de duración, en el que ls pacientes recibiern 5 10 µg/24 h de ldaterl, 12 µg/12 h de frmterl placeb en inhalación. Ls resultads mstrarn un aument medi tras la administración de 5 10 µg/24 h de ldaterl de 175

5 ml (205 cn frmterl) en VEF 1 AUC 0-3 y de 137 ml (108 cn frmterl) en VEF 1 AUC 0-24, y de 102 ml en el VEF 1 valle, tds ells en cmparación cn placeb. Otr ds estudis replicads (Kch, 2014), en este cas de 48 semanas de duración, en el que ls pacientes (904 y 934) recibiern 5 10 µg/24 h de ldaterl, 12 µg/12 h de frmterl placeb en inhalación. Ls resultads mstrarn un aument medi en ls primers cinc minuts tras la administración de 5 10 µg/24 h de ldaterl de 151 y165 ml en el VEF 1 y la mejra de la función pulmnar se mantuv durante 24 h (aument medi del 129 y 154 ml en VEF 1 AUC 0-3 y de 53 y 85 ml en la VEF 1 valle durante 24 hras, en cmparación cn placeb; p< 0,0001). Uns resultads similares se btuviern cn frmterl. El análisis primari de ls resultads n mstró la existencia de diferencias significativas en el índice de transición de la disnea (ITD) en relación al placeb, aunque al realizar un análisis pst hc de ls resultads (tmand en cuenta las suspensines del tratamient) sí pud apreciarse una diferencia estadísticamente significativa cn el placeb. También se apreciarn variacines significativas favrables en la calidad de vida (SGRQ) cn ldaterl vs. placeb (+0,5 punts), per n se apreciarn cn frmterl vs. placeb (+0,4). Titrpi±ldaterl Ds estudis replicads (ZuWallack, 2014) de 12 semanas de duración, en el que ls pacientes (1.132 y 1.135) recibiern 18 µg/24 h de titrpi cn 5 µg/24 h de ldaterl placeb en inhalación. Ls resultads mstrarn una variación media de VEF 1 AUC 0-3 de ml cn titrpi+placeb vs cn titrpi-ldaterl (diferencias de ml; p>0,0001) y de VEF 1 valle de ml cn titrpi+placeb vs cn titrpi-ldaterl (diferencias de ml; p>0,03). Asimism, se bservó una variación media de VEF 1 pic de ml cn titrpi+placeb vs cn titrpi-ldaterl (diferencias de ml; p>0,0001). Pr su parte, la diferencia en la puntuación SGRQ al final fue de -1,9 (43,1 vs- 41,2) favrable a la cmbinación. Titrpi vs. ldaterl vs. titrpi+ldaterl Finalmente, en trs ds estudis replicads (Buhl, 2015) de 52 semanas de duración, en el que ls pacientes (2.624 y 2.538) recibiern cmbinacines fijas de titrpi y ldaterl (2,5/5 5/5 µg/24 h) ls cmpnentes pr separad (titrpi 2,5 5 µg/24 h ldarerl 5 µg/24 h). Ls resultads mstrarn una mayr mejría estadísticamente significativa de VEF 1 AUC 0-3 y de VEF 1 valle de las cmbinacines sbre ls mncmpnentes. Igualmente, se apreció una mayr mejría significativa en la puntuación SGRQ. Seguridad El perfil de seguridad del medicament es benign, en línea cn l bservad en trs agentes β 2 adrenérgics; de hech, en muchs de ls ensays clínics cntrlads cn placeb, la incidencia de events adverss fue muy parecida para el ldaterl y el placeb. Ls descrits, cn pca frecuencia, sn nasfaringitis, mares, erupcines exantemáticas y, raramente, dlres articulares e hipertensión. ASPECTOS INNOVADORES El ldaterl es un agnista de acción prlngada de ls receptres β 2 adrenérgics que ha sid autrizad para el tratamient brncdilatadr de mantenimient en pacientes cn enfermedad pulmnar bstructiva crónica (EPOC). Ha sid bjet de varis ensays clínics cntrlads cn placeb y cn cmparadres activs (frmterl y titrpi), mstrand una respuesta sbre ls FEV 1 pic y valle sustancial, mejrand en más de 100 ml, valr cnsiderad cm el umbral de la significación clínica (Jnes, 2014). En este sentid, ls efects sn equiparables a ls de trs brncdilatadres de larga duración, tant adrenérgics (frmterl, indacaterl) cm anticlinérgics (titrpi). El perfil de seguridad de la cmbinación está en línea cn el de trs fármacs de esta familia y n se han bservad events adverss específics; en cualquier cas, la incidencia n es elevada y raramente es mtiv de suspensión del tratamient. El ldaterl requiere una única administración diaria, cm el vilanterl, y cm éste también ha demstrad prducir efects cnjunts cn ls anticlinérgics brncdilatadres (titrpi, glicpirrni, aclidini) superires a ls prducids pr cada agente pr separad. Este tip de cmbinacines en un únic dispsitiv inhaladr y cn administración única diaria está cnvirtiéndse pc a pc en un estándar terapéutic en EPOC (Mntuschi, 2015), junt cn las cmbinacines cn crticsterides. Aunque es evidente que el ldaterl es eficaz en la indicación autrizada y previ-

6 siblemente acabará frmand parte de alguna de estas cmbinacines, n parece aprtar nada innvadr. VALORACIÓN OLODATEROL STRIVERDI RESPIMAT (Behringer Ingelheim) Grup Terapéutic (ATC): R03AC. APARATO RESPIRATORIO. Medicaments cntra alteracines bstructivas pulmnares: agnistas beta-2 selectivs en inhalación. Indicacines autrizadas: Tratamient brncdilatadr de mantenimient en pacientes cn enfermedad pulmnar bstructiva crónica (EPOC). VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. N implica aparentemente ninguna mejra farmaclógica ni clínica en el tratamient de las indicacines autrizadas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA BIBLIOGRAFÍA Fármac Medicament Labratri Añ Terbutalina Tedipulm Estedi 1960 Salbutaml Ventlin GlaxSmithKline 1975 Salmeterl Serevent GlaxSmithKline 1992 Bambuterl Bambec AstraZaneca 1993 Frmterl Fradil Nvartis 1998 Indacaterl Onbrez Nvartis 2010 Vilanterl Relvar Ellipta GlaxSmithKline 2014 Oldaterl Striverdi Respimat Behringer Ingelheim Agencia Españla de Medicaments y Prducts Sanitaris (AEMPS). Striverdi Respimat. Sumari de características. - Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derm E, Fergusn G, et al. Titrpium and ldaterl fixed-dse cmbinatin versus mncmpnents in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J Jan 8. pii: ERJ Cnsej General de Clegis Oficiales de Farmacéutics. Bt PLUS WEB. - Crtij Gimen J, Milara Paya J, Mrcill Sánchez E. Terapéutica del asma, EPOC e insuficiencia respiratria. En: Terapéutica farmaclógica de ls trastrns de ls aparats respiratri, stemuscular y geniturinari. Madrid: Cnsej General de Clegis Oficiales de Farmacéutics; pp Cuéllar S. Vilanterl/Fluticasna (Relvar Ellipta ) en asma y EPOC. Panrama Actual Med 2014; 38(377): Feldman GJ, Bernstein JA, Hamiltn A, Nivens MC, Krducki L, LaFrce C. The 24-h FEV1 time prfile f ldaterl nce daily via Respimat and frmterl twice daily via Aerlizer in patients with GOLD 2-4 COPD: results frm tw 6-week crssver studies. Springerplus. 2014; 3: 419. di: / Fergusn GT, Feldman GJ, Hfbauer P, Hamiltn A, Allen L, Krducki L, Sachs P. Efficacy and safety f ldaterl nce daily delivered via Respimat in patients with GOLD 2-4 COPD: results frm tw replicate 48-week studies. Int J Chrn Obstruct Pulmn Dis. 2014; 9: di: /COPD.S Glbal Initiative fr Chrnic Obstructive Lung Disease (GOLD). Guía para el diagnóstic, tratamient y prevención de la EPOC. Una guía para prfesinales sanitaris (revisada en 2011). - Jnes PW, Beech KM, Chapman KR, Decramer M, Mahler DA, Wedzicha JA. Minimal clinically imprtant differences in pharmaclgical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189(3): Kch A, Pizzichini E, Hamiltn A, Hart L, Krducki L, De Salv MC, Paggiar P. Lung functin efficacy and symptmatic benefit f ldaterl nce daily delivered via Respimat versus placeb and frmterl twice daily in patients with GOLD 2-4 COPD: results frm tw replicate 48-week studies. Int J Chrn Obstruct Pulmn Dis. 2014; 9: di: /COPD.S Mntuschi P, Ciabattni G. Brnchdilating Drugs fr Chrnic Obstructive Pulmnary Disease: Current Status and Future Trends. J Med Chem Jan 14. [Epub ahead f print] - ZuWallack R, Allen L, Hernandez G, Ting N, Abrahams R. Efficacy and safety f cmbining ldaterl Respimat( ) and titrpium HandiHaler( ) in patients with COPD: results f tw randmized, duble-blind, active-cntrlled studies. Int J Chrn Obstruct Pulmn Dis. 2014; 9: di: /COPD.S Sl está dispnible en España en cmbinación cn fluticasna.