La Terapia Celular con Células de Médula Ósea en Patología Cardiovascular. Unidad de Terapia Celular Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba

Transcripción

1 La Terapia Celular con Células de Médula Ósea en Patología Cardiovascular Unidad de Terapia Celular Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba

2 Ensayos Clínicos en Terapia Celular publicados en los últimos diez años Fuente: PubMed Criterios de búsqueda: Cell Therapy in Title Limits: Clinical Trial Células Stem/progenitoras inmaduras CMMO MSCs CD133+ CD34+ Células ALDH B Cardiac stem cells, neural stem cells Células diferenciadas Mioblastos esqueléticos Células epidérmicas Condrocitos Linfocitos T Células dendríticas

3 Deb et al. Circulation 2003;107: Demostración de la presencia de cromosoma Y en cardiomiocitos de mujeres trasplantadas de médula ósea procedente de donante varón La médula ósea es el origen extracardiaco de cardiomiocitos

4 Desarrollo fetal Final 2º trimestre Adulto Homeostasis Daño tisular Organo génesis Células cxcr4+ Tejidos adultos Tejidos adultos Hígado fetal SDF1+++ Movilización Médula ósea SDF1+++ Células cxcr4+ Movilización Células cxcr4+ Gradiente SDF-1 Otros Gradientes

5 Células Progenitoras Mecanismos Diferenciación endotelial Producción de citoquinas Diferenciación a cardiomiocitos Acciones Neovascularización Regeneración Miocárdica Resultados Reparación Funcional

6 Efectos autocrinos Secreción de factores solubles Apoptosis Inflamación SDF1,TB4,LIF Efectos paracrinos IL-6, IL-11 Activación de stem cells cardiacas VEGF, FGF,TB4, HGF, IGF-1 Proliferación de cardiomiocitos VEGF,PDGFbeta, Ang-1,FGF Angiogénesis VEGF,FGF, HGF,IGF-1 Arteriogénesis Regeneración miocárdica Neovascularización

7 Terapia celular en regeneración miocárdica Vías de administración Tipo celular MO MO Mioblasto s MO Mioblasto s Vías de administración Arteria coronaria Infusión Intracoronaria Infusión Intramiocárdica transendocárdica Infusión Intramiocárdica transepicárdica Balón

8 Terapia celular en IAM Vía de administración intracoronaria Ventajas Ausencia de efectos adversos Las células se vehiculizan en un medio rico en O 2 y nutrientes La situación de stop-flow favorece la anidación

9 Terapia celular en IAM Metaanálisis Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review. European Heart Journal 2008;29: Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD Impact of timing on efficacy and safety of intracoronary autologous bone marrow stem cells transplantation in acute myocardial infarction: a pooled subgroup analysis of randomized controlled trials. Clin Cardiol 2009;32: Stem cells improve left ventricular function in acute myocardial infarction. Clin Cardiol 2009;32: Effects of stem cell therapy on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: a meta-analysis. Clin Cardiol 2010;33: Randomized controlled trials on the therapeutic effects of adult progenitor cells for myocardial infarction: meta-analysis. Expert Opin Biol Ther 2010;10:667-80

10 Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review 573 referencias iniciales 78 examinadas en detalle 495 referencias excluidas (modelos animales, editoriales, etc) 35 revisiones 811 pacientes incluidos en 13 ECR Insuficientes eventos clínicos Ausencia de efectos adversos significativos Mejoría significativa de la FEVI (2.99%, p<0.0007), del volumen telesistólico(4.74ml, p< y del tamaño del infarto (3.51%, p<0.004) 43 ensayos clínicos randomizados (ECR) 13 ECR incluidos 30 ECR excluidos (no IAM, control inadecuado, falta de seguimiento, etc) Subgrupos Tiempo de infusión <7 días >7 dias Diferencia media ponderada (95% CI) 1.99 (0.25, 3.73) 6.78 (2.24, 11.32) p Martin-rendon et al. European Heart Journal 2008;29: Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD Dosis celular < 10 7 células < 10 8 células < 10 9 células < células 1.0 (-1.77, 3.77) 1.51 (-1.96, 4.98) 3.60 (1.04, 6.16) 6.00 (2.28, 9.72)

11 Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review Cambio en la FEVI en pacientes tratados con CMN de MO en comparación con controles. La infusión celular incrementa la FEVI en 2.99% (p<0.0007) Martin-rendon et al. European Heart Journal 2008;29: Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD

12 EVOLUCION DE LA FUNCION VENTRICULAR Y EL FLUJO CORONARIO TRAS INFUSIÓN INTRACORONARIA DE CMMo FE = 44% FE = 62% CFR=1. 1 Inicial CFR= Meses

13 Infarto Agudo de Miocardio Ensayos clínicos en curso Total=28 Fase III=3 CMMo MSCs Otros Otras Células EPCs CD34+CXCR4+ vs CMMo CMMo vs CMMO+ G-CSF CD133+ vs CMMo vs placebo CD133+ vs CMMo CD133+ CD Otros MSCs CMMo Nº Ensayos Intramiocárdica Intracoronaria Intracoronaria Intramiocárdica Nº Ensayos 22 4 Ensayos clínicos en curso con CMMo Sólo seis ensayos incluyen más de 100 pacientes El end point sigue siendo la FEVI en la mayoría de ellos Dos ensayos comparan el timing de infusión (3 vs 7 dias y primera semana vs 3-4 semanas) Un ensayo compara acondicionamiento previo en hipóxia Un ensayo compara dosis (50 vs 100 ml de MO) Fuente: Criterios de búsqueda: Cell Therapy & AMI excluding completed and unknown status

14 En resumen Terapia celular con CMMO Infarto Agudo de Miocardio Ya nadie duda de la seguridad de las CMMO por vía intracoronaria y de su eficacia en términos de aumento moderado de la FEVI respecto a los controles No hay ensayos en curso que testen de forma adecuada la dosis celular La mayoría de los ensayos en curso con CMMo no aportarán ninguna información nueva No es previsible que los nuevos tipos celulares en estudio mejoren los resultados obtenidos hasta el momento con CMMo no fraccionadas La empresa privada apuesta por las MSCs

15 Terapia celular en cardiopatía isquémica crónica Ausencia de factores quimiotácticos locales Fibrosis local Dudosa utilidad de los principales efectos paracrinos (angiogénesis y citoprotección) Resultados clínicos escasos, no concluyentes, e inferiores en general a los obtenidos en IAM

16 Terapia celular en cardiopatía isquémica crónica Ensayos Clínicos publicados =11 Indicación n Régimen Resultados Tse et al Angina 8 Perin et al IC 14 vs 7 CMMo Via transendocárdica 3 x 10 7 CMMo Via transendocárdica Mejoría de los síntomas perfusion FEVI Area isquémica Fuchs et al Angina 10 3 x 10 7 CMMo Via transendocárdica Mejoría de los síntomas perfusion Fuchs et al Angina 27 8 x 10 7 CMMo Via transendocárdica perfusion Beeres et al Angina 25 Briguori et al Angina 10 Tse et al Angina 10 Losordo et al Angina 18 vs 6 * PROTECT-CAD Angina 19 vs 9 * Ramshorts et al Angina 25 vs 25 * Suarez de Lezo et al IC 20 8 x 10 7 CMMo Via transendocárdica 2 x 10 8 CMMo Via transendocárdica Hasta 1.6 x 10 8 CMMo Via transendocárdica CD34+ SP Via transendocárdica Hasta 4.2 x 10 7 CMMo Via transendocárdica 9.8 x 10 7 CMMo Via transendocárdica 1 x 10 9 CMMo Via intracoronaria FEVI Area isquémica Area isquémica No incremento en FEVI ni perfusión No incremento en FEVI ni perfusión FEVI Area isquémica FEVI Area isquémica Mejoría de los síntomas FEVI Area isquémica Mejoría grado funcional * Ensayos clínicos randomizados

17 Cardiopatía isquémica crónica Infusión Intracoronaria de CMMo autólogas 33 Fracción de eyección 220 Volumen diastólico Grado funcional NYHA n= p= p= Cuerdas hipoquinéticas Volumen sistólico p= p= Basal Seis meses Suárez de lezo J, Herrera C, Romero M. et al. REC 2010; 63:

18 Cardiopatía isquémica crónica Ensayos clínicos en curso Fuente: Criterios de búsqueda: Cell Therapy & Ischemic cardiomyopathy CMMo MSCs CD34+ CD133+ Mioblastos CSCs EPCs Otros Otros EPCs CSCs Mioblastos CD133+ CD34+ MSCs CMMo Otros: Vescell MESENDO NX-CP105 ALDH b CMMo Total 49 ensayos

19 Terapia celular en enfermedad arterial periférica Diversas enfermedades Arteriosclerosis Tromboangeítis obliterante Arteriopatía diabética Enfermedades del tejido conectivo Diversidad de tipos celulares Células mononucleadas MO Sangre periférica movilizada Células CD133+ seleccionadas Células mesenquimales Distintas vías de administración Intramuscular Intraarterial Inducen directamente angiogénesis, vasculogenesis y arteriogenesis Segregan localmente factores angiogenicos (VEGF,angiopoyetinas) Inducen respuesta coordinada fabricando vasos normofuncionantes

20 Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease Meta-analysis and systematic review of the literature Total AO TAO ETC p Número Edad <0.001 Sexo varón (%) Diabetes (%) <0.001 Estadio I (%) II (%) III(%) IV (%) Fadini et al. Atherosclerosis 2010; 209: 10-17

21 Reducción dolor distancia (m) Índice TB TcPO2 Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease Meta-analysis and systematic review of the literature 0, ,2 p< p<0.05 0, ,1 10 0, AO TAO IM IA MO SPM 0 AO TAO IM IA MO SPM p<0.05 p< p< AO TAO IM IA MO SPM 0 AO TAO IM IA MO SPM Fadini et al. Atherosclerosis 2010; 209: 10-17

22 Isquemia periférica de MMII Ensayos clínicos en curso Fuente: Criterios de búsqueda: Cell Therapy & peripheral arterial disease Células Promotor n Fecha prevista CMMo Multigene Angio Multigene Systems CD133+ APC vs Vescell Thera Vitae CD34+ Otros TRC (tissue repair cells) vs CMMo Publico Otros CD34+ CD133+ CMMo Total 13 Todos fase I/II PLX-PAD PLX-PAD Smart PRcP2 Plurisyste ms LTD Plurisyste ms LTD Harvest Tech

23 Ensayo clínico fase II sobre la angiogénesis terapéutica con células mononucleadas de médula ósea autóloga en pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de miembros inferiores no revascularizables. EudraCT: Prospectivo, multicéntrico, fase II, abierto, aleatorizado y controlado con 3 grupos paralelos para 3 niveles de dosis por vía intraarterial: 1x10 8 células 5x10 8 células 1x10 9 células Total pacientes: 60 (15 pacientes/grupo) 60 pacientes incluidos 60 reevaluados a los seis meses

24 Selección AngioTac Confirmar lesiones distales no revascularizables Valorar ruta para llegar a poplítea control Inclusión de los pacientes tratamiento Primera arteriografía Infusión celular Arteriografía a los 6 meses Arteriografía al año

25 Variables del estudio Situación clínica Temperatura Coloración Distancia de marcha Cicatrización de lesiones Indice tobillo/brazo Presión transcutánea de O 2 Variables angiográficas Escala de vascularización (0 a 3) Cuantificación angiográfica (MetaMorph)

26 Resultados preliminares Variables clínicas Mejoría precoz en la exploración clínica (temperatura, coloración) Distancia de marcha hasta claudicación incrementada Cicatrización de lesiones necróticas

27 inicial 6 meses

28 inicial 6 meses

29 Isquemia periférica de MMII Ensayos clínicos en curso Fuente: Criterios de búsqueda: Cell Therapy & peripheral arterial disease En resumen Se desconoce el impacto real de la terapia celular sobre la isquemia periférica de MMII Se deconoce el tipo celular adecuado, la dosis y la vía de administración Faltan aún años hasta que estos temas se resuelvan (no existe ningún ensayo fase III en curso) La industria apuesta por tipos celulares novedosos no bien definidos

30 Conclusiones La terapia celular basada en células progenitoras procedentes de médula ósea se ha mostrado factible y segura en patologías isquémicas cardiaca y vascular periférica En IAM extenso está demostrado el aumento de la FEVI, que es significativamente superior en los pacientes tratados vs los pacientes en el grupo control En cardiopatía isquémica crónica y en síndromes isquémicos periféricos los resultados son muy alentadores

31 Y la última reflexión nos queda mucho trabajo por hacer muchas gracias