RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO. ISOFLURANO (isoflurano) Líquido para inhalación

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1 Nombre del producto: Forma farmacéutica: RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Fortaleza: 100% ISOFLURANO (isoflurano) Líquido para inhalación Presentación: Estuche de poliestireno por un frasco de vidrio ámbar con 100 ó 240 ml Titular del Registro Sanitario, país: ALFARMA S.A., PANAMÁ, REPÚBLICA DE PANAMÁ. Fabricante, país: CRISTÁLIA PRODUCTOS QUÍMICOS FARMACÉUTICOS LTDA, ITAPIRA, BRASIL. Número de Registro Sanitario: M N01 Fecha de Inscripción: 16 de Junio 2008 Composición: isoflurano 100% Plazo de validez: 24 meses Condiciones de almacenamiento: Almacenar a temperatura entre 15 y 25 C. Protegido de la luz Indicaciones terapéuticas: Isoflurano está indicado en la inducción y el mantenimiento de la anestesia general. Este agente anestésico puede ser usado en la sedación de pacientes ventilados en unidad de terapia intensiva por 48 horas como máximo. RESULTADO DE EFICACIA Numerosos estudios clínicos fueron realizados con el Isoflurano siendo utilizado como anestésico en pacientes adultos y pediátricos. Los resultados demostraron que el isoflurano produce una inducción rápida y segura. Anestesia en pacientes adultos: En estudios clínicos realizados con pacientes adultos fue demostrado que el isoflurano produce una inducción rápida y que es eficaz para el mantenimiento anestésico en neurocirugía. Además de ser agente anestésico, el isoflurano tiene efecto hipotensor más satisfactorio que los hipotensores comúnmente utilizados: halotano, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina y trimetafano. IIsoflurano demostró prolongar la duración del bloqueo neuromuscular producido por el cisatracurio cuando es comparado con el propofol. 1,2 En casos de cirugía cesárea se mostró eficaz aún hasta en el procedimiento EXIT (Ex Utero Tntrapartum Treatment), en el cual la técnica anestésica debe ofrecer anestesia materna, relajamiento uterino adecuado, anestesia e inmovilidad del feto durante su manipulación. La anestesia del feto ocurre por el paso del anestésico a través de la placenta, y el isoflurano se mostró eficaz atravesando la placenta rápidamente, apareciendo en la circulación fetal tras dos minutos de anestesia. Durante el procedimiento, el relajamiento uterino obtenido con isoflurano se mostró satisfactorio, sin que hubiese necesidad de fármacos tocolíticos adicionales. 4

2 Anestesia en pacientes pediátricos: Estudio en 60 niños de ambos sexos, estados físicos ASA I o II, escalados para diferentes tipos de cirugías, fueron sometidos a la utilización de halotano e isoflurano. La duración media de las cirugías fue de 84.1 ± 54.6 minutos en el grupo isoflurano y 91.1 ± 55.9 en el grupo halotano. Los pacientes del grupo isoflurano alcanzaron más rápidamente los estadíos I y IV de regresión de la anestesia. El isoflurano fue un agente seguro y de fácil utilización. 3 Anestesia en pacientes renales: En estudio abierto randomizado con 51 pacientes adultos con dolencia renal basal con indicación quirúrgica, estados ASA I y II, ellos fueron sometidos a la determinación de creatinina, nitrógeno y urea en el pre y post-operatorio bajo anestesia general con isoflurano. Los resultados obtenidos mostraron que no hay variación entre los valores en el pre o post-operatorio, concluyendo, así, que la utilización de isoflurano en la cirugía general de pacientes renales no ofrece riesgo. 5 REFERENCIAS 1- LAM, AM; GELB, A.W. Cardiovascular effects of isoflurane-induced hypotension for cerebral aneurysm surgery. Anesth Analg. 1983; 62: BRAGA, A.F.A; BRAGA, F.S.S.; POTÉRIO, G.M.B; CREMENOSI, E; MAURO, G. Influência do sevoflurano e do isoflurano na recuperacăo do bloqueio neuromuscular produzido pelo cisatracúrio. Rev. Bras Anestesiol 2002; 52.5: NASCIMENTO, R.A; SILVA, JM; SARAIVA, R.A. Isoflurano em Anestesia Pediátrica Rev. Bras. Anest. 1989: 39:6: HELFER, D.C.: CLIVATTI, J.: YAMASHITA, A.M: MORON, A.F. Anestesia para Tratamento Intraparto Extraútero (EXIT) em fetos con diagnóstico pré-natal de malformacŏes cervical e oral: relato de casos. Rev. Bras. Anestesiol. 2012; 62:3: LITZ, R. HUBLER, m; LORENZ, W.: MEIER, V.: ALBRECHT, M.D. Renal responses to desflurane and isoflurane in patients with renal insufficiency. Anesthesiology 2002; 97:1133. Contraindicaciones: Isoflurano está contraindicado para pacientes con conocida sensibilidad al isoflurano o a otros anestésicos halogenados. Isoflurano está contraindicado para pacientes con conocida o sospechada susceptibilidad genética a la hipertermia maligna. Precauciones: Generales: como otros anestésicos generales potentes, el isoflurano solamente debe ser administrado en centros apropiados y equipados para la realización de la anestesia general, por profesionales que estén familiarizados con la farmacología del agente y debidamente calificados por su capacitación y experiencia en el control y monitorización de pacientes anestesiados. Los niveles de anestesia pueden ser alterados rápida y fácilmente con isoflurano, por tanto, deben emplearse solamente vaporizadores calibrados o técnicas con las cuales sea posible monitorear las concentraciones inspiradas o expiradas del isoflurano. El grado de hipotensión y depresión respiratoriapuede indicar la intensidad de la acción anestésica. Estudios demostraron que el isoflurano puede producir daño hepático: de aumento moderado y transitorio de las enzimas hepáticas, aunque raramente, necrosis hepática fatal. Independientemente de los anestésicos empleados, el mantenimiento del equilibrio hemodinámico es importante es importante para evitar isquemia miocárdica en pacientes con dolencia arterial coronaria. Así como otros agentes halogenados, el isoflurano debe ser usado con cautela en pacientes con presión intracraneal aumentada. En tales casos, la hiperventilación puede ser necesaria. La acción relajante no despolarizante es potenciada con isoflurano.

3 Pruebas de Laboratorio: se observaron aumentos transitorios en la retención de bromosulfaleína, glucosa sanguínea y creatinina sérica, con disminución en el nitrógeno ureico sanguíneo, colesterol sérico y fosfatasa alcalina. Uso en cesárea: isoflurano en concentraciones de hasta 0.75 % demostró ser seguro y eficaz en el mantenimiento de la anestesia en pacientes sometidas a partos cesáreos. Ningún efecto adverso fue detectado en la madre o en el neonato como resultado de la administración de isoflurano. Uso en pediatría: isoflurano puede ser utilizado en neonatos y niños menores de 2 años con aceptable margen de seguridad y eficacia, siendo compatible con todas las drogas comúnmente usadas en la práctica anestésica. A pesar de los estudios de seguridad, hay necesidad de cuidado redoblado cuando se hace anestesia en niños en este intervalo de edades. Advertencias especiales y precauciones de uso: El Isoflurano aumenta considerablemente el flujo sanguíneo cerebral cuandos e profundiza su nivel anestésico. Puede haber una elevación transitoria de la presión del líquido cefalorraquídeo, la cual es totalmente reversible con hiperventilación. Mínimos efectos cerebrales post-operatorios fueron observados con isoflurano cuando fue comparado con anestesias de acción semejante. Una vez que los niveles de anestesia pueden ser alterados fácil y rápidamente, solo deben ser utilizados vaporizadores calibrados para isoflurano. Hipotensión y depresión respiratoria aumentan con la profundización de la acción anestésica. Se observó una mayor pérdida sanguínea en pacientes sometidas a curetaje uterino con isoflurano, rn comparación con la verificada con el halotano. Casos aislados de aumento de carboxihemoglobina fueron relatados con el uso de agentes inhalatorios halogenados, con CF 2H (ej.: desflurano, enflurano e isoflurano). No fueron producidas concentraciones significantes de monoxido de carbono en la presencia de agentes absorbedores hidratados. Precauciones deben ser tomadas en conformidad con las instrucciones de los fabricantes de CO 2. Efectos indeseables: Las reacciones adversas encontradas en la administración de isoflurano son, en general, extensiones dosis-dependientes de los efectos farmacofisiológicos e incluyen depresión respiratoria, hipotensión y arritmias. Escalofríos, náuseas, vómito e ileo adinámico fueron observados en el período post-operatorio. Como ocurre con otros anestésicos generales, elevaciones transitorias en el recuento de glóbulos blancos fueron observadas hasta en la ausencia de estrés quirúrgico. Isoflurano potencia el efecto de los relajantes musculares, principalmente los no despolarizantes. La CAM, en adultos, es reducida por la administración concomitante de N 2O. Posología y método de administración: Modo de preparación: deben utilizarse vaporizadores especialmente calibrados para isoflurano, a fin de que la concentración del anestésico liberada pueda ser precisamente controlada. La concentración liberada de tales vaporizadores puede ser calculada utilizando la fórmula siguiente: % Isoflurano Dónde : Pa = presión de la atmosfera Pv= presión de vapor del isoflurano = 100 Pv Fv Fv = flujo de gas a través del vaporizador (ml/min) Ft (Pa Pv) Ft = flujo de gas total (ml/min)

4 Anestesia general: los valores de la CAM (Concentración Alveolar Mínima) de isoflurano disminuyen con la edad, decayendo el promedio de 1.28 % en O 2 en adultos con cerca de 20 años de edad, para 1.15 % en adultos con cerca de 40 años, y para 1.05 % en el grupo de pacientes en el rango de edad de 60 años. La CAM de isoflurano en O 2 es de 1.6 % para neonatos; 1.8 % para niños entre 1 a 6 meses de vida; y 1.80 % para aquellos entre 6 y 12 meses de vida. Premedicación: la premedicación debe ser relacionada de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, teniendo en consideración los efectos depresores respiratorios del isoflurano. El empleo de agentes anticolinérgicos con isoflurano depende de la situación clínica y decisión médica. Inducción: barbitúricos de corta acción u otros agentes inductores intravenosos son generalmente administrados, seguidos por la inhalación de mixtura de isoflurano. Alternativamente, puede ser empleado isoflurano con oxígeno o una mixtura de O 2/N 2O. Se recomienda que la inducción con isoflurano sea iniciada con una concentración de 0.5 %. Concentraciones adecuadas de % de isoflurano usualmente producen anestesia quirúrgica en 7 10 minutos. Mantenimiento: niveles quirúrgicos de anestesia pueden ser mantenidos con concentraciones de 1.0 a 2.5 % de isoflurano cuando es administrado en mixturas de O 2/N 2O. Puede ser necesaria una concentración adicional de 0.5 a 1.0 % cuando el isoflurano es administrado apenas en O 2. Caso haya necesidad de relajamiento adicional, dosis suplementarias de miorrelajantes pueden ser usadas. Salvo en casos de complicaciones, los niveles de persión arterial durante el mantenimiento son una función inversa de la concentración de isoflurano. Disminuciones excesivas en la presión sanguínea pueden ser resultantes de la intensidad de la acción anestésica y en tales circunstancias, pueden ser corregidas por la reducción de la concentración inspirada de isoflurano. Sedación: sedación puede ser realizada con 0.1 a 1.0% de isoflurano en una mezcla de aire/o 2. La dosis debe ser estipulada de acuerdo con las necesidades de cada paciente. Pacientes ancianos: tal como ocurre con otros agentes, concentraciones más bajas de isoflurano son normalmente requeridas para mantener una anestesia quirúrgica en ancianos. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción: Isoflurano potencia los efectos de los relajantes musculares comúnmente utilizados, más marcadamente de los relajantes musculares no despolarizantes. La neostigmina revierte los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes, pero no presentan ningún efecto sobre las propiedades relajantes del isoflurano. Todos los relajantes musculares son compatibles con el uso de isoflurano. El Cam (Concentración alveolar Mínima) en adultos, es reducido por la administración concomitante de N 2O. Se recomienda cautela en la asociación de isoflurano con beta-simpaticomiméticos (isoprenalina) y alfa y beta-simpaticomiméticos (adrenalina o noradrenalina) debido al riesgo de arritmia ventricular por aumento de la frecuencia cardíaca. Se debe tener precaución en el uso del isoflurano con beta-bloqueadores debido al riesgo de intensificación de los efectos inotrópicos negativos. Se debe tener precaución en el uso de isoflurano con isoniazida debido al riesgo de potencialización del efecto hepatotóxico. El tratamiento con isoniazida debe ser suspendido una semana antes de la cirugía y sólo debe reiniciarse después de 15 días.

5 Debe tenerse cuidado en el uso de isoflurano con simpaticomiméticos indirectos como anfetaminas y sus derivados, psicoestimulantes, inhibidores del apetito, efedrina y sus derivados debido al riesgo de episodio de hipersensibilidad intraoperatoria. Analgésicos a base de morfina potencian la acción depresora del isoflurano sobre la respiración. Pacientes en uso de antagonistas de calcio pueden presentar hipotensión bajo acción del isoflurano. Uso en Embarazo y lactancia: Embarazo: estudios con exposiciones repetidas al isoflurano fueron realizados en animales. Parece haber un posible efecto fototóxico relacionado con el isoflurano en lauchas respecto a la administración de dosis 6 veces superiores a la indicada a los humanos. Estudios en ratas no demostraron efectos sobre la fertilidad, embarazo, trabajo de parto o viabilidad de la prole. No fue evidenciado efecto teratógeno. Experimentos semejantes en conejos también no evidenciaron tal efecto. La relevancia de tales estudios en seres humanos no es conocida, pues no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La seguridad del isoflurano en el embarazo no está establecida. Pérdidas sanguíneas semejantes a las verificadas con el uso de otros agentes inhalatorios fueron relatadas por pacientes post-parto utilizando isoflurano. Categoría de riesgo: C No hay estudios adecuados en mujeres. En experiencias con animales ocurrieron algunos efectos secundarios en el feto, por lo tanto no es recomendado durante el embarazo a menos que el potencial benéfico justifique el riesgo potencial para la madre y para el feto. Lactancia: no se conoce si el isoflurano es excretado en la leche humana. Debido al hecho de que muchas drogas son excretadas en la leche humana, se debe tener cautela con respecto a la administración del isoflurano en mujeres que estén amamantando. Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: Los pacientes deben ser advertidos de que el desempeño en actividades que requieren atención constante, tales como conducir vehículos motorizados u operar maquinaria pesada, puede ser perjudicado por algún tiempo tras la anestesia general. El paciente sólo debe ser enviado para casa con acompañante y no debe consumir cualquier tipo de bebida alcohólica, en ese período. Sobredosis: En caso de sobredosis o aparecimiento de síntomas característicos de sobredosis, se debe interrumpir la administración del anestésico, establecer la patencia de las vías aéreas e iniciar la ventilación controlada o asistida con oxígeno puro. Propiedades farmacodinámicas: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descripción Isoflurano es un agente anestésico líquido, no inflamable, para uso en anestesia general inhalatoria, por medio de vaporización. Consiste de un líquido estable, claro e incoloro, sin aditivos no conservantes químicos. Tiene olor levemente pungente, similar al del éter. Isoflurano es químicamente identificado como difluorometil 1-cloro-2, 2,2-trifluoroetil éter, tiene un peso molecular de y presenta las siguientes propiedades físico-químicas. Punto de ebullición a 760 mmhg.48.5 ºC Indice de refracción N D Gravedad específica a 25º/25º C 1.496

6 Temperatura (ºC) Presión de vapor (en mm Hg**) **Ecuación para cálculo de la presión de vapor log 10 P vap = A + B T Donde: A= B= T= ºC (Kelvin) Coeficiente de partición a 37 ºC: Agua: gas Sangre: gas Aceite: gas 90.8 Pureza determinada por cromatografía gaseosa > 99.9% La CAM (Concentración Alveolar Mínima) del isoflurano en el hombre es la siguiente: Edad 100 % O 2 70 % N 2O 0 1 mes 1.60 % 1 6 meses 1.87 % 6 12 meses 1.80 % 26 ± 4 años 1.28 % 0.56 % 44 ± 7 años 1.15 % 0.50 % 64 ± 5 años 1.05 % 0.37 % El isoflurano no se descompone en cal sodada y no tiene efecto corrosivo sobre el aluminio, estaño, latón, hierro o cobre. La inducción y la recuperación de la anestesia con isoflurano son rápidas. Aunque su leve olor pungente pueda limitar su capacidad de inducción, aparentemente no hay un estímulo excesivo de salivación o secreciones traqueobronquiales. Los reflejos laríngeos y faríngeos son prontamente deprimidos. El nivel de anestesia puede ser alterado rápidamente con el isoflurano. La frecuencia cardíaca permanece estable. La respiración espontánea se torna deprimida con la profundización de la acción anestésica, debiendo ser cuidadosamente monitoreada y con apoyo, cuando sea necesario. Durante la inducción de la anestesia, se observa la disminución de la presión arterial, la cual retorna a valores prácticamente normales con la estimulación quirúrgica. La presión arterial tiende a disminuir durante el mantenimiento en relación directa con la profundidad del nivel de la anestesia, pero la frecuencia cardíaca permanece estable. Con respiración controlada y PaCO 2 normal el débito cardíaco tiende a ser mantenido, a pesar de la profundidad del nivel de anestesia, primariamente a través de un aumento de la frecuencia cardíaca, que compensa una

7 reducción en el volumen sistólico. Con respiración espontánea, la hipercapnia resultante puede aumentar la frecuencia cardíaca y el débito cardíaco en niveles superiores a aquellos observados con el paciente despierto. El flujo sanguíneo cerebral permanece inalterado durante una ligera anestesia con isoflurano, pero tiende a aumentar con la profundidad de la acción anestésica. Aumentos de la presión del líquido cefalorraquídeo, pueden ser evitados o revertidos por la hiperventilación del paciente antes y durante la anestesia: Alteraciones electroencefalográficas y convulsiones son extremadamente raras con el isoflurano, que generalmente produce un trazado EEG similar al observado con otros anestésicos volátiles. El isoflurano parece sensibilizar el miocardio a los efectos de la adrenalina en proporciones bien menores que el enflurano. Datos limitados indican que la infusión subcutánea de 0.25 mg de epinefrina (50 ml de una solución a 1: ) no induce arritmias ventriculares en pacientes anestesiados con isoflurano. El relajamiento muscular puede ser adecuado para algunos procedimientos intrabdominales en niveles normales de anestesia; entretanto, caso haya necesidad de un mayor relajamiento, pueden ser utilizadas dosis menores de miorelajantes intravenosos. El isoflurano puede ser utilizado en la inducción y mantenimiento de la anestesia general. No existen datos disponibles para establecer la seguridad del uso de isoflurano durante el embarazo. Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación): El isoflurano sufre una mínima biotransformación en los seres humanos. En el período postoperatorio, solamente el 0.17% de isoflurano captado puede ser recuperado como metabolito urinario. Valores de pico de fluoruro inorgánico usualmente varían menos que 5 µmol/l y ocurren cerca de 4 horas después de la anestesia, retomando a los niveles normales dentro de las 24 horas. Ninguna evidencia de disfunción renal fue reportada después de la administración de isoflurano. Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de septiembre de 2016.