11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/00. para combatir las enfermedades sexuales transmisibles y/o los VIH.

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/00 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Forma galénica unitaria destinada a la vía vaginal utilizable como contraceptivo local y/o para combatir las enfermedades sexuales transmisibles y/o los VIH. kprioridad: FR k Titular/es: Laboratoire Innothera Société Anonyme, avenue Paul Vaillant-Couturier Arcueil, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Meignant, Catherine k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T DESCRIPCION La presente invención se refiere a una forma galénicaunitariadetipocápsula blanda, es decir que comprende, por una parte, una envolvente externa que comprende gelatina y, por otra parte, una fase interna líquida o semilíquida no acuosa que contiene un principio activo espermicida en solución. Más particularmente, la invención se refiere a una forma galénicadeestetipodestinadaalavía vaginal, utilizable como contraceptivo local y/o para combatir las enfermedades sexualmente transmisibles y/o los VIH. Existen en el momento actual numerosos productos espermicidas en forma de óvulos, de cremas, de esponjas impregnadas de crema o de soluciones y de comprimidos para la contracepción local. Los agentes espermicidas son todos, por naturaleza, unos tensioactivos (agentes de superficie). Por ejemplo, los documentos US-A y US-A describen una composición de gel solidificado que se disuelve en presencia de los fluidos vaginales, el documento EP-A describe un óvulo que se disuelve en la vagina, que comprende una espuma liofilizada hidrosoluble y un espermicida y el documento US-A describe un óvulo que comprende una mezcla de polietilenglicol, un espermicida, un agente espesante, un agente efervescente y ácido algínico. El documento EP-A describe un óvulo contraceptivo de efecto prolongado que comprende un espermicida, una goma polímera, un agente dispersante y, como excipiente principal, un polioxietilenglicol (PEG), pero se trata de una forma galénica homogénea y sólida, cuya composición no podría ser adaptada a una fase interna de cápsula blanda teniendo en cuenta el carácter fuertemente hidrófilo del PEG que desestructuraría espontáneamente la fase externa de gelatina. La forma galénica llamada cápsula blanda es, en cuanto a sí misma, bien conocida, con una fase externa inicialmente sólida - por tanto fácil de manipular y de aplicarque comprende gelatina, en particular constituida por gelatina y glicerina, que encierra una fase interna líquida o semilíquida que contiene un agente terapéutico. Por ejemplo, el documento FR-A describe una cápsula blanda cuya fase interna está mayoritariamente constituida por un tensioactivo, por tanto incompatible con una utilización por vía vaginal por razones de intolerancia por la mucosa; el documento EP-A describe una cápsula blanda que comprende un principio activo disuelto o en suspensión y una composición que impide la fragilización de la cápsula blanda. Por otra parte, el desarrollo estos últimos años de las enfermedades sexualmente transmisibles (MST), en particular las infecciones por los VIH, ha conducido a un uso cada vez más amplio de los preservativos. Se recomienda sin embargo asociar el uso del preservativo con el de un agente lubrificante apropiado, es decir que no degrade las propiedades de resistencia mecánica del preservativo y no aumente su porosidad debido a un ataque del látex. Por ejemplo, el documento EP-A describe un lubrificante a base de aceite de silicona para tratar el látex de los preservativos, el documento EP-A describe una composición lubrificante y su utilización con unos preservativos, y el documento FR-A describe un lubrificante que comprende un polidimetilsiloxano. Por otra parte, se recomienda también asociar para una mayor seguridad el uso del preservativo con el de un producto espermicida (cuando el preservativo es utilizado con fines de contracepción) y/o con el de un agente protector con respecto a las infecciones sexualmente transmisibles (cuando el preservativo es utilizado con fines de prevención de las MST). Uno de los objetivos de la invención es proponer una forma galénica que responda a estas diferentes necesidades gracias a una forma unitaria destinada a la vía vaginal, que ofrece las ventajas conocidas de la cápsula blanda, que presenta propiedades a la vez espermicidas, antisépticas y lubrificantes y que sea además compatible de forma segura con los preservativos, sin riesgo de deterioro del látex de caucho de estos últimos. En efecto, según unos estudios bibliográficos, un gran número de formulaciones administradas por vía vaginal (geles, óvulos, cápsulas blandas y análogos) tienen la propiedad de alterar las características físicas del látex de caucho de los preservativos. 2

3 ES T3 Un problema principal reside en efecto en el hecho de que el látex de caucho de los preservativos pierde sus propiedades, en particular de resistencia al reventado, cuando es puesto en contacto con un gran número de formulaciones administradas por vía vaginal. Por otro lado, la forma galénica debe ser bien tolerada, estable, y galénicamente aceptable. La misma debe responder a numerosas exigencias, a saber: proporcionar una bioadhesión para evitar al máximo el fenómeno de flujo, - asegurar una compatibilidad de los vehículos con el principio activo, - favorecer la homogeneización de la fase interna con las secreciones vaginales aportando un cierto carácter hidrófilo, asegurando al mismo tiempo que este carácter hidrófilo sea compatible con la fase externa que comprende gelatina a fin de no desnaturalizarla(de otro modo la cápsula se fundiría por sí misma antes de ser utilizada), - elegir unos ingredientes compatibles a la vez con la fase externa y el látex de caucho de los preservativos. La presente invención resuelve los problemas mencionados anteriormente proponiendo una forma galénica unitaria del tipo citado, caracterizada porque el principio activo está constituido por un espermicida y porque la fase interna comprende, además del principio activo: en proporción mayoritaria, un agente lipófilo compatible con el látex de caucho de un preservativo; en proporción minoritaria, por lo menos un agente hidrodispersable; por lo menos un agente de bioadhesión; y por lo menos un agente gelificante del agente lipófilo. Un cierto número de características subsidiarias ventajosas están previstas en las subreivindicaciones 2 a La invención tiene también por objeto un procedimiento de obtención de la forma galénica unitaria, que está caracterizado porque consiste: a) en añadir bajo agitación una solución de cloruro de benzalkonio a un aceite de silicona; b) en incorporar a la mezcla a) polioxietilenglicol 0 y 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol en forma líquida; c) en mezclar el producto b) según una duración suficiente para obtener una buena homogeneización; d) en añadir al producto c) hidroxipropilcelulosa; e) en mezclar el producto d); f) en incorporar sílice; y g) en agitar hasta obtención del producto final, que es introducido en la envolvente que comprende gelatina. Diversas ventajas y características de la presente invención resaltarán de los ejemplos de realización siguientes. En todos los ejemplos de la presente invención se menciona el contenido de la fase interna, quedando entendido que éste es introducido en la envolvente externa que comprende gelatina, en particular una envolvente externa de gelatina/glicerina conocida bajo la denominación de cápsula blanda. Los ejemplos se dan, salvo indicación contraria, para una cantidad de 0 gramos. Ejemplo 1 0 Cloruro de benzalkonio, solución al 0% 2,6 g Triestearato de aluminio 2 g Metilcelulosa g Glicéridos polioxietilenados (Labrafil CS 1944 R ) g q.s. 0 g (o sea aceite 7,3% y agente hidrodispersable %) 3

4 ES T3 Ejemplo 2 Nonoxinol 9 Alcohol cetílico Acido carboxivinílico (Carbopol 944 P R Hidroxipropilmetilcelulosa Polioxietilenglicol 0 (o sea aceite 73% y agente hidrodispersable 7%) 8 g g 2g g q.s. 0 g Ejemplo Ejemplo 4 Ejemplo Ejemplo 6 Eter laurílico (Laureth 9) g Acido carboxivinílico (Carbopol 944 P R 2g Monolaurato de polioxietilenglicol 0 4 g Glicéridos polioxietifenados (Labrafil CS 1944 R ) 8 g q.s. 0 g (o sea aceite 74% y agentes hidrodispersables 12%) Cloruro de benzalkonio, solución al 0% 2 g g Metilcelulosa 8 g Aceite de ricino polioxietilenado g 7-gliceril-cocoato, de polioxietilenglicol (Cétiol HE R ) 8 g q.s.0 g (o sea aceite 72% y agentes hidrodispersables 13%) Cloruro de bencetonio 1 g Monoestearato de aluminio 2 g Hidroxipropilmetilcelulosa 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol (Cetiol HE R ) 9 g Polioxietilenglicol 0 6 g q.s.0 g (o sea aceite 7% y agentes hidrodispersables 1%) Octoxinol 9 6 g Alcohol cetílico g Acido carboxivinílico (Carbopol EX R ) 3 g Glicéridos polioxietilenados (Labrafil CS 1944 R ) q.s. 0 g (o sea aceite 79% y agente hidrodispersible 7%) 4

5 ES T3 Ejemplo 7 Cloruro de metilbencetonio 1, g 6 g Carboximetilcelulosa Monolaurato de polioxietilenglicol 0 4 g Etildietilenglicol rectificado (Transcutol R ) 2 g q.s.0 g (o sea aceite 79,% y agentes hidrodispersables 6%) Ejemplo Ejemplo 9 Cloruro del benzalkonio, solución al 0% 2,2 g Triestearato de aluminio 1, g Metilcelulosa g Glicéridos polioxietilenados (Labrafil CS 1944 R ) 8 g Polioxietilenglicol 0 4 g q.s. 0 g (o sea aceite 78,98% y agentes hidrodispersables 12%) Cloruro de benzalkonio, solución al 0% 2,2 g 6 g Hidroxipropilcelulosa 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol (Cétiol HE R ) g Polioxietilenglicol 0 g q.s.0 g (o sea aceite 69,48% y agentes hidrodispersables 1%) La forma galénica unitaria según la invención tal como la ilustrada por los ejemplos anteriores presenta la ventaja de ser a la vez lubrificante y espermicida, teniendo al mismo tiempo también propiedades eficaces contra las enfermedades sexualmente transmisibles y los VIH, quedando ésta perfectamente compatible con el látex de caucho de los preservativos. Los ensayos de compatibilidad entre la forma galénica unitaria de la invención y el látex de caucho de los preservativos según la norma AFNOR NF S de mayo 1993 han demostrado que no se producía de ninguna forma una degradación significativa de las propiedades de los preservativos, en particular de su resistencia al reventado. Se han realizado unos ensayos en el Laboratorio Nacional de ensayos sobre unas muestras presentadas, a saber 0 cápsulas blandas que corresponden a la formulación del ejemplo 9 anterior. El procedimiento de ensayos era el siguiente: se ha realizado un ensayo de reventado (medición del volumen y de la presión de reventado) tal como el definido en la norma NF S de mayo 1993,.2, sobre preservativos masculinos de cada referencia, en las condiciones siguientes: - preservativos masculinos preparados para el empleo (lubrificados y acondicionados en embalaje individual); - preservativos masculinos en las mismas condiciones que anteriormente, que tienen además una cantidad de 00 ± mg de producto referenciado anteriormente aplicado a pincel durante minutos. Las tres referencias de preservativos masculinos utilizadas para los ensayos eran: - Prophyltex SN Spécial, superficie lisa, n de lote: , espesor: µm; - Prophyltex Stymuléve, superficie texturada, n de lote: espesor: µm;

6 ES T3 - Manix Contact, superficie lisa, n de lote: LD 3 F12 - espesor: 0 µm. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: 1 Referencia Volumen de estallado Presión de estallado preservativo (dm 3 ) (kpa) no recubierto recubierto no recubierto recubierto Prophyltex SN Spécial : valor medio,2,2 1,87 1,92 diferencia tipo 4,6 1,9 0,18 0,08 Prophyltex Stymulève : valor medio 37,9 32,2 1,6 1, diferencia tipo,2 8,2 0,09 0, Manix Contact : valor medio 37,9,4 1,6 1,46 diferencia tipo,2,1 0,08 0, Estos ensayos permiten concluir una ausencia de modificación significativa del volumen y de la presión de reventado antes y después de aplicación de una cantidad de producto según la invención. Para satisfacer los conceptos de bioadhesión de la forma galénica de la invención y evitar al máximo el fenómeno de flujo, la fase interna contiene en los ejemplos de la presente invención unos polímeros bioadhesivos biocompatibles que tienen la propiedad de incorporar al máximo la humedad para aumentar la viscosidad de la forma galénica unitaria de la invención y para prolongar así el mantenimiento de esta forma in situ. La compatibilidad de los vehículos con el agente de superficie catiónico que constituye el principio activo se obtiene por la utilización de excipientes no iónicos. Para satisfacer los conceptos de bioadhesión, se introducen unos polímeros no iónicos compatibles con la fase interna, y estos polímeros no iónicos son preferentemente unos derivados celulósicos. El fenómeno de flujo por gelificacióndelafaseinternanoacuosaseevitaalmáximo por la utilización de un agente gelificante del agente lipófilo. En la invención, por lo menos uno de los ingredientes de la fase interna favorece la homogeneización del derivado lipófilo que es el constituyente esencial de la fase grasa con las secreciones vaginales aportando un cierto carácter hidrófilo a la forma galénica unitaria. Este carácter debe sin embargo permanecer compatible con la fase externa, puesto que, en efecto, bajo la influencia de una hidrofilia interna demasiado importante, la trama externa de gelatina sería destruida. El constituyente lipófilo de la invención es compatible con el agente de superficie, con la envolvente que comprende gelatina y sobre todo con el látex de caucho de los preservativos. En la presente invención, el agente lipófilo utilizado es un aceite de silicona, en particular polidimetilsiloxano que responde a la fórmula: H 3 C Si en la cual n está comprendida entre 0 y. O Si n O Si, Se trata de un líquido límpido, incoloro, inodoro, de diversas viscosidades, prácticamente insoluble en el agua y en el metanol, miscible con el acetato de etilo, cloroformo, con el éter, con la metiletilcetona, 6

7 ES T3 con el tetracioruro de carbono y con el tolueno. El aceite de silicona utilizado, que es diemetilpolisiloxano del tipo Diméticone 00 R está de acuerdo con la farmacopea francesa décima edición y la farmacopea europea segunda edición. La viscosidad está comprendida entre y 0. 6 m 2 /s (90 y 0 centistokes). La presente invención se refiere por tanto a una forma galénica unitaria destinada a la vía vaginal en forma de una cápsula blanda, particularmente apropiada para ser utilizada con el látex de caucho de los preservativos, que proporciona una acción contraceptiva con unas propiedades eficaces contra las enfermedades sexualmente transmisibles y los VIH

8 ES T3 1 REIVINDICACIONES 1. Forma galénica unitaria destinada a la vía vaginal utilizable como contraceptivo local y/o para combatir las enfermedades sexualmente transmisibles y/o los VIH, que comprende, por una parte, una envolvente externa que comprende gelatina y, por otra parte, una fase interna líquida o semilíquida no acuosa que contiene un principio activo en solución, caracterizada porque el principio activo está constituido por un espermicida y porque la fase interna comprende, además del principio activo: en proporción mayoritaria, un agente lipófilo compatible con el látex de caucho de un preservativo; en proporción minoritaria, por lo menos un agente hidrodispersable; por lo menos un agente de bioadhesión; y por lo menos un agente gelificante del agente lipófilo. 2. Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el espermicida se elige entre el cloruro de benzalkonio, el cloruro de benzetonio, el cloruro de cetil piridinio, el cloruro de metilbencetonio, el bromuro de tetradeciltrimetil amonio, el bromuro de bezalkonio, los eteres nonilfenílicos, los eteres laurílicos, los octoxinoles. 3. Forma galénica unitaria según la reivindicación 2, caracterizada porque el espermicida es más particularmente de naturaleza catiónica. 4. Forma galénica unitaria según la reivindicación 3, caracterizada porque el espermicida es el cloruro de benzalkonio.. Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente lipófilo compatible con el látex de caucho de un preservativo es un aceite de silicona Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente hidrodispersable es un compuesto no ionico no tensioactivo. 7. Forma galénica unitaria según la reivindicación 6, caracterizada porque el agente hidrodispersable no ionico no tensioactivo se elige entre el grupo que comprende los esteres de ácidos grasos y de polioles, el éter de alcohol laurico y de polietilenglicol, el aceite de ricino polioxietilenado, los glicéridos polioxietilenados, los polioxietilenglicoles, los sucrogliceridos de aceites de palma y el etildietilenglicol rectificado. 8. Forma galénica unitaria según la reivindicación 7, caracterizada porque el agente hidrodispersable no ionico no tensioactivo es una mezcla de 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol y de polioxietilenglicol. 9. Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de bioadhesión es un polímero biocompatible.. Forma galénica unitaria según la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero se elige entre los ácidos carboxivinilicos, la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la gelosa, el silicato de aluminio, los carragenatos, la goma de algarroba. 11. Formagalénica unitaria según la reivindicación, caracterizada porque el agente de bioadhesión es más particularmente la hidroxipropilcelulosa. 12. Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente gelificante del agente lipófilo se elige entre el grupo que comprende la sílice, el monoestearato de aluminio, el triestearato de aluminio, el alcohol cetílico. 13. Forma galénica unitaria según la reivindicación 12, caracterizada porque el agente gelificante del agente lipófilo es más particularmente la sílice. 14. Forma galénica unitaria según la reivindicación 1, caracterizada porque su fase interna compatible con el látex de caucho de un preservativo responde a la fórmula general: Cloruro de benzalkonio, solución al 0% 0,26 a 2,6 g a Hidroxipropilcelulosa 6 a 8 g 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol 9 a 11 g Polioxietilenglicol 0 4 a 6 g q.s. 0 g 8

9 ES T3 1. Procedimiento de obtención de la forma galénica unitaria según la reivindicación 14, caracterizado porque consiste: 1 a) en añadir bajo agitación una solución de cloruro de benzalkonio a aceite de silicona, b) en incorporar a la mezcla a) polioxietilenglicol 0 y 7-gliceril-cocoato de polioxietilenglicol en forma líquida, c) en mezclar el producto b) según una duración suficiente para obtener una buena homogeneización, d) en añadir al producto c) hidroxipropilcelulosa, e) en mezclar el producto d), f) en incorporar sílice y, g) en agitar hasta obtención del producto final, que es introducido en la envolvente que comprende gelatina NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 9