RELEVANCIA DE LAS LDL PEQUEÑAS Y DENSAS (LDLpd)

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1 B I O Q U Í M I C A RELEVANCIA DE LAS LDL PEQUEÑAS Y DENSAS (LDLpd) Martha Guerra de Muñoz* INTRODUCCIÓN Actualmente, las estadísticas no dejan duda de la importancia que cobran las enfermedades cardiovasculares (ECV). Datos epidemiológicos muestran que las cardiopatías representan la primera causa de muerte en el mundo, revelando necesidad de generar conocimiento científico en el área, con base a investigaciones pertinentes. El abordaje de los factores de riesgo cardiovascular constituye estrategia para prevenir y controlar las patologías cardiovasculares que implica, entre otras tareas, la identificación de asociaciones entre los factores de riesgo tradicionales más prevalentes y los marcadores biológicos que se asocian con la génesis del proceso ateroesclerótico. El Estudio Framingham (FHS: Framingham Heart Study) iniciado en 1961 en colaboración entre National Heart, Lung and Blood Institute y la Universidad de Boston genera y aporta conocimiento sobre la relación entre los factores de riesgo vascular y la ECV, y por sus más de 65 años aportando datos, hace de él una investigación ideal para estudiar tendencias de la enfermedad a lo largo del tiempo, el pronóstico y los resultados a largo plazo y la historia natural de esta condición (Mahmood y colaboradores, 2014). Por décadas se ha aceptado que el riesgo de ECV, puede ser estimado por la concentración plasmática de triglicéridos totales (TG), colesterol total (CT), y particularmente, colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc: Low Density Lipoprotein) (Brunzell y colaboradores, 2008). Sin embargo, numerosas investigaciones han evidenciado que existe considerable proporción de pacientes con ECV, que exhiben concentraciones de LDLc dentro de los rangos recomendados. * Bacterióloga MSc. Pontificia Universidad Javeriana. La razón de esta aparente paradoja es atribuible, a que su valoración no provee información sobre su heterogeneidad (tamaño, densidad, composición química, características de flotación y movilidad electroforética) y aterogenicidad (Berneis and Krauss 2002; Sacks and Campos, 2003; Jorba-Castany and Ordóñez-Llanos 2006; Superko y colaboradores, 2008). Austin y colaboradores, (1990) sugirieron clasificar las LDLc en dos fenotipos: A, con predominio de partículas de LDLc grandes y ligeras (flotantes); B, pequeñas y densas (LDLpd). Diversos estudios han demostrado que este fenotipo es altamente aterogénico debido a que las LDLpd exhiben distribución espacial diferente de las normales, hecho que impide su reconocimiento por receptores, permaneciendo más tiempo en circulación y aumentando la probabilidad de ingresar a la pared vascular y ser oxidadas. La correlación del fenotipo de LDLc con diferentes variables lipídicas, demostrada por diversos expertos en el tema, sugiere existencia de una vía metabólica que influiría en la distribución y en el tamaño de las partículas (Mauriege y colaboradores, 2005). En el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol. Panel de Expertos en Detección, Evaluación y Tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos (NCEP: National Cholesterol Education. Program Adult Treatment Panel III), la concentración circulante de LDLc continúa siendo el objetivo terapéutico principal para la reducción de riesgo de ECV dependiente de lípidos. No obstante, junto a los factores de riesgo clásicos, el ATPIII introduce el concepto de factores de riesgo emergentes (lipídicos y no lipídicos). Para que un nuevo marcador de riesgo de ECV sea aceptado como tal debe cumplir varias premisas: que se 4 Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de 2014

2 asocie con incremento del riesgo de ECV; que se pueda variar mediante terapias que, a su vez, modifiquen el riesgo cardiovascular del paciente; que sea fácilmente cuantificable en el laboratorio clínico; que se definan objetivos terapéuticos para el marcador en cuestión. La revisión de estudios internacionales indica que el predominio de LDLpd ha sido aceptado como factor de riesgo alto de ECV [enfermedad arterial coronaria o periférica, diabetes mellitus (DM), dislipemia aterogénica] y como uno de los factores de medida del síndrome metabólico (SM) (Rizzo and Berneis, 2007; Grundy y colaboradores, 2004). La aterogenicidad elevada de las partículas de LDLpd se atribuye a su susceptibilidad oxidativa mayor, afinidad por el receptor de LDLc (SR: Savenger Receptor) menor, y capacidad de unión a los proteoglicanos en la pared arterial mayor (Rizzo y Berneis 2006). No obstante, publicaciones recientes indican que el fenotipo de LDLc puede ser significativamente modificado por la cantidad y calidad de grasas dietarias ingeridas (Satoh y colaboradores, 2007). La eficiencia con la cual puedan ser generados los resultados de laboratorio de las subclases de lipoproteínas y otras variables, abre alternativas novedosas para el diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades cardiocerebrovasculares (ECCV) y cardiometabólicas, por ejemplo la DM, la obesidad y el SM en la población general. Se dispone de distintas metodologías para identificar la heterogeneidad de las LDLc; en consecuencia, es relevante estandarizar y normalizar los métodos y resultados para el uso de la valoración de las LDLpd en la práctica clínica habitual. Transporte reverso del colesterol Las células extrahepáticas adquieren colesterol a través de lipoproteínas y de la síntesis de novo, pero son incapaces de catabolizarlo por completo (excepto los tejidos esteroidogénicos) y convertirlo en energía, dióxido de carbono y agua, por carecer de sistemas enzimáticos necesarios para degradar anillos esteroideos. Sin embargo, cuando existe colesterol intracelular en exceso, ocurre oxidación parcial con formación de oxiesteroles que resultan nocivos para las células y que, por tanto, obligan su salida celular (Díaz y colaboradores, 2011). Evolutivamente se ha desarrollado para este fin el transporte reverso del colesterol: TRC (RCT: Reverse Cholesterol Transport) (concepto ideado por Glomset en 1968) o Centrípeto de colesterol, para describir el proceso mediante el cual el colesterol intracelular en exceso es captado de los tejidos periféricos y transportado por la circulación al hígado y al sistema biliar para su posterior reciclaje o eliminación, porque los oxiesteroles promueven síntesis y secreción de sales biliares, con el objeto de eliminar el excedente de colesterol. Esta ruta se encuentra íntimamente ligada al transporte exógeno y endógeno de lípidos, con quienes comparte apolipoproteínas (Apo), CT y TG en un escenario enormemente dinámico (Gómez-Coronado Cáceres, 2010). El TRC tiene como vehículos protagonistas las lipoproteínas de alta densidad (HDL: High Density Lipoproteins); sin embargo, otras partículas lipoprotéicas están implicadas en mayor o menor medida: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL: Very Low Density Lipoproteins) y/o lipoproteínas de densidad baja (LDL: Low Density Lipoproteins). Básicamente el TRC incluye cuatro etapas: 1. Eflujo del colesterol libre (CL) hacia el espacio extracelular donde es captado por aceptores primarios como la preβ1-hdl partícula lipoprotéica de forma discoidal, constituida fundamentalmente por fosfolípidos y ApoAI (HDL naciente), que a su paso por los tejidos irá aceptando colesterol especialmente de macrófagos subendoteliales a través de la acción de transportadores transmembrana de casete ligador de ATP (ABCA1: ATP-binding cassette) (Rhainds and Brissette, 2004; Marcel y colaboradores, 2008, 2011). 2. Esterificación del CL presente en los aceptores primarios por acción de la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT: Lecithin-cholesterol acetyltransferase), sintetizada en el hígado y llamada así porque transfiere un ácido graso de la posición C-2 de la lecitina a la C- 3-OH del colesterol, generando un éster de colesterilo y lisolecitina. La actividad de la LCAT requiere interacción con ApoAI, que se encuentra en la superficie de las HDL. Los ésteres de colesterol (EC) formados a través de la actividad de la enzima se internalizan en el núcleo hidrofóbico de la pre-β HDL convirtiendo su forma discoidal o naciente, en esférica o madura, representada por las HDL2 (más grandes, menos densas y ricas en CE). El proceso resulta en generación de HDL3 y en HDL2 que posteriormente se transformará en HDL2a al recibir apolipoproteínas, CL y fosfolípidos, liberados por acción de la lipoproteína lipasa (LPL: Lipoprotein lipase), durante el catabolismo de los QM y de las VLDL. 3. Transferencia de CE hacia lipoproteínas que contienen ApoB por acción de la glicoproteína transportadora de colesterol esterificado (CETP: Colesterol Ester Transfer Protein) secretada principalmente por el hígado, que intercambia CE por TG (relación mol: mol), generando HDL2b. El CE se ubica en el centro de la partícula. 4. Captación hepática de CE en forma directa de las HDL2b por acción de la lipasa hepática (HL: hepatic lipase) regenerándose HDL3, o en forma indirecta a través de lipoproteínas con ApoB que se han enriquecido en CE por acción de la CETP. Las HDL3, por ser pequeñas, son más aptas para traspasar la pared de los capilares sanguíneos y recaptar el colesterol excedente de los tejidos periféricos, y por acción de la LCAT ocurre resíntesis de CE que se localizará en el centro de la partícula formándose de novo HDL2 (Rizzo y Berneis, 2006; Rader y colaboradores, 2009; Vázquez y colaboradores, 2012). Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de

3 De este proceso dinámico resulta intercambio continuo de colesterol, desde las HDLc a las proteínas ricas en TG (PRTG), promoviéndose desplazamiento de Col al hígado para que pueda hidrolizarse y excretarse por la bilis (ácidos biliares) y heces, o incorporarse a otras lipoproteínas hepáticas. La excreción ocurre por dos vías principales: por acción de la CEPT que transfiere el CE hacia las VLDLc y LDLc que cede el colesterol mediante receptores B 100 /E; por captación selectiva de colesterol a través del receptor depurador clase B, tipo 1, (SR-B1: sacavenger receptor). La HDLc no es catabolizada y vuelve a la periferia para captar más colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentran principalmente en hígado, suprarrenales, ovarios y testículos (Rhainds y Brissette, 2004). Las células que transfieren colesterol a las HDL desde los tejidos periféricos por el TRC, son los macrófagos que se encuentran en espacios subendoteliales (lesión prearterosclerótica) y contribuyen a evitar que se transformen en células espumosas (Marcel y colaboradores, 2008). El papel de las HDL en ECA es ateroprotector (prevención del desarrollo de lesiones ateroscleróticas en la vasculatura). La relación entre el TRC y la ateroesclerosis fue sugerida por Ross and Glomset (1973) quienes postularon que las lesiones ateroescleróticas se desarrollan cuando, tras la lesión endotelial, se producía desequilibrio entre la acumulación y la eliminación del colesterol en la pared arterial (con predominio de la primera). La importancia de este mecanismo radica en que contribuye a disminuir el colesterol en tejidos donde puede contribuir a la formación de placas de ateroma (Von Eckardstein y colaboradores, 2001). Miller and Miller (1975) desarrollaron este concepto cuando sugirieron, que era necesario incrementar el HDLc para aumentar la depuración del colesterol desde la pared arterial con el fin de prevenir la ECV (basándose en la relación inversamente proporcional entre concentraciones de HDLc y ECV). En la actualidad se postula que el TRC es una de las principales explicaciones (aunque no la única) del efecto ateroprotector del HDLc. Si bien, algunos errores innatos del metabolismo (enfermedad de Tangier, deficiencia de LCAT, ) son infrecuentes, en regiones industrializadas la prevalencia de HDLc es baja (< 40 mg/dl en varones y < 50mg/ dl en mujeres) y por tanto, la disfunción del sistema, elevada, fundamentalmente entre quienes han sufrido ECV, y se considera estrechamente relacionada con la eclosión epidemiológica de la DM, obesidad y SM (Cho 2009; Chan y Watts, 2011). Además del efecto protector, las HDLc ejerce función antiapoptótica, antiinflamatoria, vasodilatadora y transportadora de numerosas enzimas con actividad antioxidante: glutatión peroxidasa 1 (GPx), paraoxonasa 1 (PON1) y la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2: Lipoprotein-associated phospholipase A2) también conocida como acetilhidrolasa, factor activador de plaquetas (PAF-AH: Platelet-activating factor acetylhydrolase) (Movva y Rader, 2008). Síntesis de LDLpd Las LDLpd fueron identificadas por Spiderman y colaboradores, y estudiadas posteriormente por Krauts y colaboradores (1997) y Austin y colaboradores (1990). Estudios in vitro han demostrado que la generación de partículas de LDLpd se asocia fundamentalmente con estados hipertrigliceridémicos y aumento en el intercambio secuencial desde las lipoproteínas ricas en TG, a las LDLc, HDLc y de EC por acción de la CETP. Este mecanismo promueve doble transferencia de lípidos: los TG de las VLDLc se intercambian por EC de las LDLc y HDLc. Posteriormente, los TG de LDLc pueden ser hidrolizados, preferentemente por las enzimas LH, LPL o la transferasa de grupos acilo (LCAT: Lecithin-cholesterol acyltransferase) desde lecitina a colesterol. Esta hidrólisis, en combinación con la pérdida de EC, reduce la concentración de lípidos del núcleo de las LDLc y genera LDLpd, con menor razón lípido/proteína que las LDLc de mayor tamaño y menor densidad (St-Pierre y colaboradores, 2005). Las LDLpd son anómalas con respecto a su carga, grado de glicosilación, composición lipídica y conformación del dominio de unión del receptor de la ApoB 100. La captura disminuida de las lipoproteínas que contienen esta apoproteína promueve acumulación de LDLc in vivo, lo cual puede ser de gran importancia en la patogénesis de la aterosclerosis. Se caracterizan por ser aterogénicas respecto a una concentración similar de LDLc grandes y ricas en EC. Las HDLc al perder colesterol y adquirir TG (hidrolizados por la LH), y las VLDLc enriquecidas en colesterol por incremento del intercambio lipídico son proaterogénicas, por ser poco afines a los receptores fisiológicos de LDLc y se oxidan con mayor facilidad, constituyéndose en ligandos esenciales para los receptores depuradores de macrófagos (SR), que al captarlas e internalizarlas, en un proceso no regulado, acumulan colesterol, transformándose en células espumosas. Estas alteraciones justifican la aterogenicidad de la hipertrigliceridemia y su influencia sobre la ateroesclerosis (Berneis y Krauss, 2002). Heterogeneidad de la LDLC La LDLc constituye el transportador principal de colesterol desde el hígado hasta los tejidos periféricos. Se origina mediante catabolismo de la VLDLc y contiene exclusivamente ApoB 100, existiendo en plasma como una población heterogénea de partículas que difieren en tamaño, densidad, composición, función metabólica y capacidad aterogénica. El tamaño de las partículas y cantidad de CL disminuyen la densidad; en contraste, el contenido proteico la incrementan (Krauss, 2002). A través del tiempo, diversos investigadores, mediante la aplicación combinada de técnicas de ultracentrifugación sucesiva, gradiente de densidad y electroforesis en geles de gradientes (EGPA), establecieron subtipos diferentes 6 Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de 2014

4 de la LDLc. En plasma de individuos sanos se aislaron siete subfracciones, clasificadas bajo un orden numérico ascendente, basadas en la densidad y tamaño de la partícula (directamente proporcional a la densidad e inversamente al tamaño de la molécula, haciéndose más pequeñas con el aumento de la densidad): Grandes ricas en EC, y pequeñas: densas y pobres en EC. Habitualmente se designan cuatro subclases principales: LDLc- I (1,022-1,032 g/ml); LDLc-II (1,032-1,038 g/ml); LDLc-III (1,038-1,050 g/ml); sin embargo, en hipertrigliceridemia severa se observa una subclase muy pequeña y densa LDLc- IV: LDLpd (1,050-1,063 g/ml.). Austin y colaboradores (1990), establecieron dos patrones fenotípicos de la LDLc que se transmiten genéticamente en forma dominante. El A, caracterizado por moléculas grandes (> de 257 Å; > 25,5 nm) y poco densas (LDLc-I y LDLc-II); B pequeñas (<253,5 Å; < 25,5 nm) y densas (LDLc -III). Otras clasificaciones incluyen un fenotipo intermedio AB en el que no se objetiva un predominio claro de ninguno de los dos tipos de partículas. El A (normolipémico) presente en sujetos con concentraciones de TG menores a 0,5 mmol/l (< 44 mg/dl); en contraste, el B lo denominaron fenotipo lipoprotéico aterogénico, cuyas características son: concentraciones moderadamente altas de TG (1,5-1,7 mmol/l), circulando como integrantes de VLDLc, predominio de las formas densas y pequeñas de LDLc (LDLpd) y concentraciones reducidas de HDLc. Un estudio realizado recientemente, informó que este patrón lipoproteínico es el resultado de la expresión de un rasgo genético localizado en el locus ALP: Atherogenic Lipoprotein Profile (fenotipo aterogénico de lipoproteínas) del brazo corto del cromosoma 19 y, al menos en otros 3 loci cercanos, que varía entre el 35% a 45% sobre la base de un modelo autosómico dominante o codominante, con efectos poligénicos y aditivos variables (Berneis y Krauss, 2002). Para comodidad, la mayoría de los investigadores utilizan la terminología: LDL grandes, medianas y pequeñas para designar a las tres subdivisiones principales. A medida que aumenta la densidad, acrecienta la aterogenicidad, por ello, las LDLpd son más aterogénicas. Éstas exhiben enriquecimiento relativo de ApoB 100 con respecto al colesterol y riesgo alto de ECV (Austin y colaboradores, 1988). Este patrón se caracteriza, entre otras, por capacidad de penetración en la pared arterial y de oxidación mayor de las LDLc, resistencia baja al estés oxidativo, contenido intracelular de antioxidantes (AOx) menor en las lipoproteínas HDLc, afinidad baja por el receptor proteico específico de membrana apob/e o receptor de la LDL (REC B/E) y mayor afinidad de unión a los proteoglicanos de la pared arterial mediante un dominio de la ApoB 100. Dicho perfil está presente hasta en 50% de los sujetos con enfermedad coronaria y se caracteriza por exceso de partículas LDLpd, incremento de IDLc, disminución de HDL 2, aumento marcado de la lipemia posprandial y resistencia periférica a la insulina: RI (IR: Insulin Resistance). (Ohmura y colaboradores, 2002). Además, ApoB 100 aumentadas, colesterol disminuido y movilidad electroforética menor. La prevalencia de LDLpd es del 30% a 35% en adultos, del 5% a 10% en menores de 20 años y en premenopáusicas, y del 15% a 25% en posmenopáusicas (Tribble y colaboradores, 2001). Factores determinantes del fenotipo B El predominio de LDLpd (patrón B) está determinado por factores genéticos y no genéticos, entre los que se destacan: obesidad abdominal, hormonales y nutricionales, que pueden influir en la expresión de este fenotipo (Austin y colaboradores, 1993; Berneis y Krauss, 2002). Genéticos La correlación del fenotipo de LDLc con diferentes variables lipídicas: HDLc, LDLc y TG, demostrada en diversos estudios, sugiere existencia de una vía metabólica que influiría en la distribución de las partículas LDLc dentro del rango de tamaños posibles; esta ruta, como otras del metabolismo lipídico, podría tener influencias genéticas con heredabilidad que varía entre el 35 y el 45%. Algunos análisis genéticos cuantitativos indican que aproximadamente la mitad (44%) de la variación del tamaño de las partículas HDLc y LDLc se explican por efectos aditivos de los genes y que la correlación fenotípica entre ambas, se debe, en parte, a acciones pleiotrópicas de un conjunto de genes, con influencia o no de las concentraciones de TG (Rainwater y colaboradores, 2001). El predominio de las LDLpd se encuentra en conjunción con alteraciones familiares del metabolismo lipídico, que están asociadas a riesgo aumentado de enfermedad cardíaca y coronaria prematura, hiperlipemia combinada, hiperβ-lipoproteinemia e hipoαlipoproteinemia (Berneis y Krauss, 2002; Rainwater y colaboradores, 2001). Investigaciones realizadas en sujetos con hiperlipemia familiar combinada (enfermedad oligogénica caracterizada por aumentos del CT y/o TG y de la Apo B 100 y por presencia de heterogeneidad elevada en las LDLc) sugieren existencia de herencia autosómica dominante o aditiva y un componente multifactorial pequeño, pero significativo. En familias con esta condición, el predominio de LDLpd parece ser heredado frecuentemente como carácter genético simple, estrictamente asociado a hipertrigliceridemia (Rainwater y colaboradores, 2001). Austin y colaboradores (1993), demostraron que la prevalencia del fenotipo B es aproximadamente del 30% en hombres adultos; del 5 al 10% en hombres y mujeres jóvenes (<20 años), y del 15 al 25% en posmenopáusicas. Existen evidencias, que indican que este patrón, o concentraciones altas de LDLpd son comunes en sujetos con resistencia a la insulina; RI (IR: Insulin resistance) o con DM tipo 2. Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de

5 Nutricional El contenido de grasa y el tipo de ácidos grasos de la dieta pueden modular el diámetro y densidad de las LDLc, e influir en la expresión del fenotipo B (Krauss, 2001). Estudios realizados, indicaron que la ingesta de dietas hipograsas promueven, en proporción significativa de individuos (41%), cambio del patrón A (LDL grande) al B (LDLpd). En contraste, ninguno de los participantes en el estudio con patrón B, retornó al A. También se ha observado que el consumo de aceites parcialmente hidrogenados con contenido alto de ácidos grasos trans, reducen la concentración de HDLc, y elevan la trigliceridemia, condiciones que se asocian con resistencia a la insulina (RI), LDLpd, y aumenta el riesgo de ECV (Giacopini 2008; Mauger y colaboradores, 2003). Su eficacia en la prevención cardiovascular ha quedado demostrada en distintos estudios, y se atribuye a su impacto estabilizante de la membrana celular y los consiguientes efectos antitrombóticos y antiinflamatorios, además de los lipídicos, lo cual aumenta el interés para el tratamiento de los pacientes con SM (Satoh y colaboradores, 2007). A diferencia de estos ácidos grasos, se ha encontrado que la ingesta de ácidos grasos omega 3 (AG ω3): eicosapentanoico (EPA) o docosahexanoico (DHA), disminuye la concentración de TG, y conduce a generación de LDLc grande y poco densa, posiblemente, por que estos AG, potencian en grado menor la actividad de la CETP. La reducción inducida por los AG ω-3 puede ser resultante a disminución de la síntesis endógena de TG (VLDLc), a un catabolismo acelerado a través de la LPL, o a una combinación de ambos efectos. Investigaciones recientes en individuos con esta condición, indican que el consumo de 1,8 g/día de EPA purificado durante tres meses, disminuye la concentración de LD- Lpd. Por consiguiente, el fenotipo de LDLc puede ser significativamente modificado por la cantidad y calidad de las grasas ingeridas (Davidson, 2006). En estudios cinéticos con VLDL radiomarcadas se ha demostrado que los AG ω-3 reducen la síntesis de esta lipoproteína, porque compiten por el mismo mecanismo de deslipidación dependiente de la actividad LPL, y promoverá el catabolismo de QM, reduciendo así la respuesta lipídica posprandial. Aproximadamente hace dos décadas se demostró que la presencia de AG ω-3 en una comida de prueba, aceleraba el aclaramiento de las lipoproteínas ricas en TG (LPRTG) de la circulación. En humanos se ha demostrado que estos ácidos incrementan la actividad de la LPL y promueven la expresión del ARN mensajero de la enzima en tejido adiposo. Por ello, el mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de los AG ω-3 radica en el ingreso menor a la circulación y aclaramiento mayor de VLDL (Satoh y colaboradores, 2007). Aterogenicidad de las LDLpd Históricamente se ha considerado el aumento de la concentración de LDLc como factor de riesgo cardiovascular. Por ello, el tamaño de la LDLc emerge como nuevo e importante factor de riesgo para esta condición (Austin y colaboradores, 1988). Si bien, el mecanismo no ha sido dilucidado en su totalidad, existen evidencias que indican que las LDLpd son más susceptibles a oxidarse e incrementan el riesgo a ECV más que las LDLc grandes y poco densas (Tribble y colaboradores, 2001). A escala molecular se propuso que la aterogenicidad alta de las subclases de LDLc, de menor tamaño y mayor densidad (LDLpd), se relaciona con la facilidad para penetrar la íntima, susceptibilidad a peroxidación lipídica y/o a interacción anormal con el receptor celular, así como con afinidad alta por proteoglicanos de la matriz celular, hecho que resultaría en tiempo mayor de circulación de la lipoproteína. Este fenómeno se debe, posiblemente, al contenido bajo de antioxidantes y composición alta de ácidos grasos poliinsaturados (AGP) de las subfracciones pequeñas y densas. Así, entre los múltiples mecanismos que pueden contribuir a la mayor aterogenicidad de las partículas de LDLpd respecto a las de mayor tamaño y menor densidad se destacan: Número de partículas de LDLpd. Estudios recientes consideran que una importante manifestación de la heterogeneidad de la LDLc, es la variabilidad en el número de moléculas de LDLc entre individuos con similar concentración de colesterol, porque pueden tener más alto o más bajo el número de partículas de LDLc en plasma, y como consecuencia diferir en el riesgo de ECV (Cromwell y Otvos, 2004). Considerando que cada partícula de LDLc contiene una molécula de ApoB 100, y que las LDLpd transportan menos CT, dos individuos con concentración similar de LDLc, pero uno con predominio de partículas de LDLpd (patrón B), requiere 70% más de LDLc para transportar la misma cantidad de CT, que otro con LDLc grande (patrón A). Por consiguiente, sujetos con patrón B, tienen mayor número de moléculas pequeñas en circulación, lo cual aumenta la probabilidad de infiltrar el endotelio vascular, y modificarse por oxidación. Es así, que pacientes con concentraciones de LDLc similares pero con LDLpd tienen riesgo mayor de ECV (Otvos y colaboradores, 2002). Dado que cada LDLc posee una molécula de ApoB 100 dispuesta en forma extendida y cubre aproximadamente el 50% de la superficie de la lipoproteína, su valoración es indicador del número de partículas con esta apoproteína circulantes, que puede no concordar con el contenido de colesterol. Se consideran valores deseables los inferiores a 90 mg/dl para pacientes de riesgo alto y de 80 mg/dl para quienes tienen riesgo muy alto. Por otra parte, la medida de Apo B 100 presenta correlación muy cercana con la proporción de la subfracción LDLpd. Además, su predominio es característico del paciente con riesgo cardiometabólico, sin embargo, su cuantificación en algunos laboratorios no es accesible (Cromwell y Barringer 2009). 8 Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de 2014

6 Afinidad menor por el receptor depurador celular de LDLc (SR: Scraveger receptors). Nigon y colaboradores, (1991), señalaron que la subclase de LDLc grande y poco densa (Patrón A) tiene afinidad mayor por el receptor depurador celular (SR: Scraveger receptors) de la LDLc, que la subclase LDLpd, y es degradada a velocidad mayor. Una explicación de este hecho es que la conformación de Apo B 100 ubicada en la superficie de la LDLc, es esencial para la unión de las LDLc a su receptor, y la degradación, depende del tamaño de la LDLc. Cuando ésta, es pequeña y densa, la ApoB 100 posee una conformación que disminuye su afinidad por SR, con respecto a las LDLc más grandes. Por ende, las LDLpd permanecen en el plasma un período de tiempo mayor, teniendo así oportunidad mayor de infiltrar el endotelio vascular y modificarse por oxidación (Krauss, 2002; Olofsson y Boren, 2005). La captura disminuida de las lipoproteínas que contienen apo B 100 por el receptor ApoB 100 induce acumulación de LDL in vivo, lo cual puede ser de gran relevancia en la patogénesis de la aterosclerosis en estos pacientes. Las LDLpd, identificadas primero por Spiderman y colaboradores, y estudiadas posteriormente por Krauts, Austin y colaboradores, son más aterogénicas que una cantidad igual de LDL grandes y ricas en EC, debido a que las primeras son más susceptibles a la oxidación y a la penetración y adhesión a las paredes arteriales (Austin y colaboradores, 1990). Susceptibilidad mayor de oxidación. Son numerosas las modificaciones potenciales de la LDLc que podrían ocurrir in vivo; sin embargo, son las oxidativas, las que parecen tener sustentación experimental más vigorosa en cuanto a su relevancia biológica. Este proceso ocurre fundamentalmente dentro de microambientes de la íntima arterial (Carr y colaboradores, 2002), promovido por peroxidación de AGPI iniciada por los radicales libres (RL), mecanismo que depende del contenido de AGPI, y de la concentración de antioxidantes (AOx) liposolubles de la LDLc. Esto conlleva a generación de LDL oxidadas (LDLox) que disparan el mecanismo de formación de la placa ateromatosa a través de su acción sobre las distintas células que intervienen en su desarrollo (Giacopini y colaboradores, 2002). La capacidad aterogénica de las LDLpd radica en que al ser partículas más pequeñas, con menor contenido lipídico, presentan distribución espacial diferente de las lipoproteínas normales, hecho que impide el reconocimiento por receptores B:E, permaneciendo más tiempo en circulación y aumentando la probabilidad de ingresar a la pared vascular y ser oxidadas; además, por su tamaño, se produce aproximación en las cargas positivas de los aminoácidos arginina y lisina en la cadena peptídica de la ApoB 100 aumentando la afinidad por los proteoglicanos de la pared vascular; finalmente, por su tamaño atraviesan cómodamente la íntima llegando al subendotelio, donde la oxidación se ve favorecida por su menor contenido de alfa-tocoferol (antioxidante lipofílico). La susceptibilidad mayor de oxidación que exhiben las LDLpd (LDLc-III) respecto a las grandes y menos densas (LDLc I - LDLc II) es consecuencia de la concentración mayor de ácido araquidónico (C20:4) sensible a la agresión de los RL, respecto a la fracción de LDLc grande (Giacopini y colaboradores, 2002; Ohmura y colaboradores, 2002). Además, poseen concentración menor de AOx, por que estos disminuyen paralelamente al tamaño de la LDLc, lo que las hace menos resistentes a la oxidación (Tribble y colaboradores, 2001). Durante este proceso, ocurren cambios importantes en la estructura de la lipoproteína. En los lípidos, los AGPI que esterifican el colesterol, triglicéridos y fosfolípidos originan hidroxiácidos, peroxiácidos y aldehídos. En las proteínas se promueven rupturas del esquema peptídico y la derivatización de algunos aminoácidos (el grupo amino de la cadena lateral de lisina puede condensarse con aldehídos, por ejemplo, el 4 hidroxinonenol o dialdehído malónico). Los aldehídos generados, actúan sobre los grupos amino de la lisina presente en la ApoB 100, neutralizando las cargas positivas de la cadena peptídica, de manera que ésta se torna más frágil y finalmente se fragmenta (Calmarza-Calmarza 2008) Posteriormente se genera incremento en la carga negativa de las partículas LDLc posiblemente debido a glicación (formación de bases de Schiff) entre grupos aminos cargados positivamente y aldehídos, o al contenido anormal de ácido siálico (Horiuchi y colaboradores, 2003). La neutralización de los residuos lisina cargados positivamente inhibe el reconocimiento por los receptores apob/e permaneciendo más tiempo en circulación y aumentando la probabilidad de ingresar a la pared vascular y ser oxidadas por ERO. Además, al ser más pequeñas y con menor contenido lipídico, exhiben distribución espacial diferente de las LDL nativas. La LDL modificada se caracteriza por exhibir varias alteraciones en sus propiedades fisicoquímicas: mayor grado de glicación (la cantidad de restos de fructosil-lisina es 1,3-1,7 veces mayor que para las LDL nativas); contenido en ácido siálico disminuido (desializadas) entre 25-60%; moléculas pequeñas y densas con carga neta superficial más electronegativa. Además, la ApoB 100 experimenta escisión oxidativa que conduce a su fragmentación (Parra Pallares y colaboradores, 2000). Otra posible causa de susceptibilidad de oxidación mayor de las LDLpd, respecto a las LDLc grandes y menos densas, es atribuida a la diferencia en la conformación de Apo B 100, lo cual promueve, posiblemente, diferencias en la exposición de AO y de AGPI en las subfracciones de LDLc agredidas por RL durante el proceso de peroxidación lipídica. La Apo B 100 al estar ubicada en la superficie de la LDLc, juega papel relevante en el reconocimiento de la partícula por su SR. Razón por la cual, anomalías en su composición o en su ubicación sobre la superficie de las subclases pequeñas y densas de la LDLc, podrían relacionarse con aterogenicidad mayor. Investigaciones efectuadas en individuos sanos, Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de

7 en el ámbito de la bioquímica, revelan que la estructura secundaria de la Apo B 100 es afectada por alteración en la relación lípido-proteína y por el tamaño de las diversas subclases de la LDLc, más que por variaciones en su composición lipídica (Pamplona y colaboradores, 2000). Afinidad mayor por los proteoglicanos. Se ha observado que la afinidad alta de la LDLc por los proteoglicanos (PGs) valorada in vitro, se relaciona con manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis. Las LDLpd, con concentración menor en lípidos polares en la superficie y cargadas más positivamente que las LDLc grandes, exhiben afinidad mayor por los PGs de la pared arterial. Una explicación de este hecho es que las LDLpd tienen menos núcleos no polares cubiertos por la monocapa de fosfolípidos y colesterol, y muestran afinidad superior entre los grupos sulfato de los glicosaminoglicanos (GAG), cargados negativamente, y las cargas positivas de los aminoácidos lisina y arginina de la ApoB 100. Así, las LDLpd tienden asociar fácilmente los PGs de la matriz extracelular de la íntima, generando complejos insolubles que son captados por macrófagos, contribuyendo a la formación de células espumosas. Además, la interacción entre LDLpd y PGs permitió sugerir que éstos, retienen la LDLc en la matriz extracelular, ambiente propicio que favorece su oxidación (Skalen y colaboradores, 2002). Además, las LDL más pequeñas pueden tener menor captación mediada por receptores y capacidad aumentada de unión a PGs si se compara con las más grandes, lo que sugiere transporte transendotelial mayor de las partículas más pequeñas. El ácido siálico cumple papel determinante en la asociación in vitro entre las partículas de LDLc y los PGs polianiónicos, quizá, por su exposición en la superficie de las lipoproteínas, por ello, el contenido del ácido de las partículas de LDLc de los individuos con patrón B se reduce (Barón y López, 2000). Papel de las LDLc y de las LDLpd en la formación de la placa aterosclerótica Habitualmente, el tránsito de las LDLc a través de la pared del vaso se realiza mediante endocitosis (incorporación de lipoproteínas al citoplasma endotelial mediante poros, vesículas y receptores de membrana [moléculas de adhesión]) y por transcitosis (extrusión de lipoproteínas a la cara abluminal de la célula endotelial mediante vesículas transportadoras). Los receptores de la pared reconocen como ligandos a las ApoB 100 y a las ApoE, por lo cual sólo lipoproteínas que posean estas apoproteínas son capaces de inducir ateroesclerosisaterogénesis (Austin y colaboradores, 1990). Las moléculas de adhesión presentes en la pared endotelial son: las selectinas, que promueven que las LDLc se adosen y roten sobre el endotelio; las integrinas: refuerzan la fijación; y las inmunoglobulinas moléculas de adhesión intracelulares (ICAM1: Intercellular Adhesion Molecules-1) y las de adhesión de las células vasculares (VCAM 1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1): promueven que las LDLc se detengan por completo e ingresen finalmente al espacio subendotelial. Una vez ubicadas, quedan difundidas en la matriz extracelular constituida por diferentes proteínas fibrosas (colágeno, elastina y proteoglicanos), quedando atrapadas, por que las ApoB 100 interactúan con estas proteínas. Esta unión PG/ lipoproteínas modifica su estructura y las hace más susceptibles a oxidación e incapaces a ser removidas del subendotelio. Este mecanismo también es promovido por concentraciones bajas de HDLc. En estados de hiperlipidemia (especialmente posprandial) se incrementa notablemente el ingreso de LDLc al subendotelio (Skalen y colaboradores, 2002). La reacción inflamatoria comienza cuando dentro del espacio subendotelial la LDLc no es reconocida como propia por el organismo e inicia atracción macrofágica. Los monocitos circulantes (los leucocitos de los dislipidémicos poseen afinidad mayor y adhesividad por las células endoteliales) son atraídos por moléculas de adhesión en la pared endotelial (selectinas P y E, integrinas e ICAM1, VCAM1) e introducidas en el espacio subendotelial. Posteriormente, son transformadas en macrófagos por la acción de la proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP1: Monocyte Chemotactic Protein1), y éstos, a través de receptores depuradores (RS: scavengers): CD36, SR-A, B1, fagocitan las LDL oxidadas (LDLox). A diferencia de lo que ocurre con los receptores B:E su síntesis no depende de la concentración de colesterol intracelular, de manera que el macrófago incorpora cantidades grandes de lípidos formando inclusiones citoplasmáticas que le confieren aspecto espumoso ( foam cells ) cuando se observan al microscopio electrónico (células espumosas). Cuando estas células mueren su contenido alto en lípidos pasa a formar el núcleo (ocore lipídico) del ateroma (Skalen y colaboradores, 2002). Por otro lado, los macrófagos activados son capaces de sintetizar ApoE y LPL. Ésta se une a los proteoglicanos del endotelio transformando lipoproteínas ricas en triglicéridos en formas aterogénicas que son incorporadas a la placa ateromatosa en crecimiento; la Apo E, por su parte, interviene en el eflujo del colesterol presente en la pared vascular en combinación con la HDLc, produciéndose balance de colesterol dentro de la pared arterial. Las células espumosas se multiplican en la placa y liberan metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP: Matrix Metalloproteinases) (Krauss, 2002; Olofsson y Boren, 2005). Probablemente la lisofosfatidilcolina, componente mayoritario de las LDLox, generado por oxidación de la fosfatidilcolina presente en las LDLc, sea quien promueva activación de las células del endotelio vascular desencadenando una secuencia de eventos en la que intervienen distintos tipos celulares que se relacionan entre sí por medio de citocinas, y que conducen finalmente, a la 10 Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de 2014

8 formación de la placa ateromatosa. Recientemente se ha descripto un receptor tipo lecitina (1LOX-1: Lectin-like Oxidized LDL receptor-1) de superficie en las células del endotelio vascular capaz de unir las LDLox el cual juega importante papel en el proceso de activación endotelial. Las células endoteliales activadas expresan una variedad de citocinas que tienen distintas acciones sobre los monocitos circulantes, así, el aumento en la expresión de moléculas de adhesión, POR EJEMPLO, ICAM- 1 y VCAM-1 favorece la fijación de monocitos a la pared arterial, al ser atraídos por la secreción de la proteína-1 quimiotáctica de los monocitos (MCP-1: Monocyte Chemotactic Protein); posteriormente, penetran al espacio subendotelial, donde el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF: Macrophage Colony-stimulating Factor) estimula su proliferación y diferenciación. El endotelio activado también tiene acción sobre los linfocitos T, permitiendo su fijación a la pared vascular mediante las moléculas de adhesión ICAM-1 y la selectina E, y su posterior penetración a la íntima por secreción de factores quimiotácticos. Estos linfocitos en el ambiente subendotelial generan citocinas, por ejemplo, M-CSF, factor de necrosis tumoral α (TNF-α: Tumor Necrosis Factor- α), y fundamentalmente, interferón gamma (IFN-γ) que desempeñan funciones importantes en el proceso de formación de la placa aterogénica. Producida la activación endotelial, las plaquetas se fijan a células endoteliales segregando distintas citocinas entre las que se destaca el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF: Platelet Derived Growth Factor) que ejerce papel relevante en la proliferación y migración de las células musculares lisas hacia la íntima. La activación del endotelio vascular genera, además, una serie de cambios funcionales en el vaso: perdida de la regulación del tono vascular mediado por relajantes como el oxido nítrico; incremento del efecto constrictor de la endotelina-1 por aumento de su síntesis; inicio de coagulación vía extrínseca por la expresión de un factor tisular, y se frena la fibrinolisis por aumento en la producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1: Tissue Plasminogen Activator) (Skalen y colaboradores, 2002). Los receptores (RS), cuanto más LDLox fagocitan, multiplican su estímulo y aumentan la expresión. Estas lipoproteínas, a su vez, estimula el factor nuclear potenciador de cadenas ligeras kappa de las células B (NFkB: Nuclear Factor kappa B), que estimula la liberación de MMP la cual, sumada a las existentes (elastasas, colagenasas, estromelisinas) liberadas por las células espumosas contribuiría al accidente de la placa. Las MMP destruyen el tejido circundante por la imperiosa necesidad que tienen los macrófagos de retornar a la circulación general. Finalmente, ocurre proliferación de células musculares lisas, finalizando la conformación de la capa fibrosa. A mayor cantidad de macrófagos y menor grosor de la capa fibrosa, existe predisposición superior a ruptura y al accidente de la placa. Ésta, habitualmente se fragmenta en donde está más delgada en la capa fibrosa, y donde exista más infiltración de células espumosas (placas con 10% a 20% de infiltración por células espumosas tienen probabilidades altas de angina inestable o IAM). La placa ateromatosa al aumentar de tamaño induce estenosis vascular; su estabilidad depende del incremento en la actividad de las enzimas hidrolíticas producidas por macrófagos que van degradando la matriz celular, y de la inhibición en la producción de colágeno por parte de las células musculares lisas inducida por IFN-gamma o de la inducción de su muerte celular por apoptosis (Skalen y colaboradores, 2002). Estas placas no sólo sufren erosión y ruptura por fenómenos mecánicos; también se encuentran involucrados en esas condiciones fenómenos bioquímicos/inflamatorios. Así, la formación de trombos en estos pacientes (con disrupción mecánica de placa) depende de un estado inflamatorio/trombogénico desencadenado por factores sistémicos, por ejemplo, hiperldlc (principalmente LDLpd), tabaquismo, DM y estados de hipercoagulabilidad (Berneis y Krauss, 2002). Tamaño de las LDL y enfermedad coronaria La presencia de LDLpd es un trastorno hereditario transmitido con carácter dominante, el más común de los desórdenes hereditarios presentes en pacientes coronarios. Crouse y colaboradores (1985) fueron los primeros en describir la existencia de asociación significativa entre LDLpd (valorada mediante ultracentrifugación secuencial) con enfermedad coronaria. Esta anormalidad ha sido clasificada por Austin (1988), como LDL tipo B, relacionada a hipertrigliceridemia y disminución de HDLc, género masculino, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina (RI); también a elevación de LDLc, descenso específico de HDL 2b (subfracción HDL más importante en el TRC), susceptibilidad mayor a oxidación, antioxidación deficiente, y ligada a incremento de lipemia posprandial. El hecho de tener LDLc de tamaño menor se relacionó con probabilidad mayor de DM y SM, como también, si existía hipertrigliceridemia y HDLc disminuida (Rizzo y Berneis, 2006). Desde la publicación de los primeros trabajos sobre la asociación del tamaño de la LDLc (fenotipo B) con la ECV, se ha relacionado con incremento de susceptibilidad de desarrollar la enfermedad. Cuando se investigó de manera prospectiva la relación de la heterogeneidad de la LDLc y la ECV, el tamaño de la LDLc fue significativamente más pequeño en los casos frente a los controles (p < 0,001). El predominio de la subclase LDLpd, se asoció con riesgo aproximado de 3,5 a 4 veces superior que los que tenían LDLc grandes. Además, se describió disminución del tamaño de la LDLc en individuos con ECV severa, si se consideraba los TG plasmáticos y el HDLc, siendo la relación tamaño LDLc-ECV independiente de los TG, el HDLc, el tabaquismo, la presión arterial y el índice de masa corporal (IMC). No obstante, esta concordancia no se observó en mujeres. Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de

9 Análisis univariado de estudios epidemiológicos y clínicos, sugirieren que el tamaño de las LDLc parece ser factor predictivo importante de enfermedad coronaria. La disfunción común entre estos pacientes es la existencia del perfíl lipídico aterogénico (hipertrigliceridemia, hipohdl y LDLpd), alteración metabólica frecuente que incrementa el riesgo coronario de manera considerable y que puede estar presente hasta en la mitad de pacientes coronarios hombres y en el 20% de mujeres y, en numerosos casos, con concentraciones normales de colesterol total (Cromwell and Otvos, 2004). Cuando se estudió pacientes con estenosis coronaria superior al 50% en al menos una arteria coronaria mayor, se observó que existía disminución del peso molecular de LDLc en comparación con los individuos control. Existe evidencia de que la predominancia de esta subclase de LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresión angiográfica de lesiones coronarias establecidas. Recientemente se demostró que la angina de pecho sin aterosclerosis, per se, puede reducir el tamaño de las partículas de LDLc. Pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) exhibieron disminución precoz en el tamaño de las partículas de LDLc, precedido de la modificación en otras lipoproteínas plasmáticas. En estudios de casos de IAM no mortal y controles, el fenotipo B se observó asociado con riesgo tres veces más elevado de exhibir ECV, no obstante, desaparecía tras considerar la influencia de los TG plasmáticos. Sin embargo, aún se debate si debe medirse en forma rutinaria el tamaño de las LDL y en qué pacientes (Sacks y colaboradores, 2003). El predominio de LDLpd ha sido aceptado como factor de riesgo en ECV por el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol. Panel de Expertos en Detección, Evaluación y Tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos (NCEP: National Cholesterol Education. Program Adult Treatment Panel III. 2001). Tres grandes estudios, entre otros, han demostrado que la presencia de LDLpd es predictor potente de riesgo de EC. En el Reporte médico de salud de los Estados Unidos (PHS: Physician s Health Study) el tamaño de las partículas de LDL se asoció con aumento del riesgo y en relación con la concentración de TG; lo mismo se observó en el Estudios sobre reducción multifactorial del riesgo de ECV (FCP: Stanford Five City Project). Además, en el estudio cardiovascular de Quebec (Quebec Cardiovascular Study), el patrón LDLpd fue independiente de otros factores de riesgo. Sin embargo, pocos estudios indicaron por análisis multivariado, que el tamaño de la LDLc sea predictor independiente del riesgo de ECV, después de ajustar la concentración de TG y de HDLc. Una de las dificultades al tratar de determinar si las LDLpd son predictor independiente del riesgo de enfermedad coronaria o estrictamente marcador de otras anomalías lipídicas, es que la LDLpd está asociada con hipertrigliceridemia de cualquier causa, y reducción de HDLc, con RI (perfil lipídico característico del SM y DM), y con la insuficiencia renal crónica (IRC), entre otros (Miller y colaboradores, 2011; Chapman y colaboradores, 2011). En estadísticas obtenidas en el estudio de Framingham (Framingham Heart Study), 80% de la población con enfermedad coronaria exhibían concentraciones similares a las que no la desarrollaban; lo que se explicó por la heterogenicidad de las LDL con sus distintas subclases, entre ellas LDLpd, cuya presencia incrementa el riesgo hasta tres veces, habiendo sido clasificadas como LDL patrón B y se puede asociar a hipohdlc, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina (RI), susceptibilidad mayor a oxidación, trasmisión de carácter dominante, entre otros. Estas características designan el Fenotipo Lipoprotéico Aterogénico (Cromwell y colaboradores, 2007). Por ello, es recomendable el análisis de las subclases de lipoproteínas, para mejorar las evaluaciones del riesgo de ECV (Rizzo y Berneis, 2006). Existiría evidencia suficiente de que los pacientes con LDL patrón B respondan más favorablemente al tratamiento hipolipemiante que los del A. De esta manera, el concepto de heterogeneidad de las lipoproteínas pasa a ser pieza trascendental en el rompecabezas de la enfermedad coronaria y podría explicar por qué entre un 20% y un 40% de los pacientes tratados con hipolipemiantes mejoran; por el contrario, el resto permanecen sin cambios o empeora. Se podría postular que no existe un tipo de tratamiento que sea el ideal para los pacientes; por ejemplo, la dieta hipograsa (10% del valor calórico total) desciende el LDLc significativamente más en aquellos con patrón B que en los de predominio del A. Además, las LDLpd responden mejor al descenso de peso, a la niacina y a los fibratos y la subespecie de partículas más grandes lo harán mejor con estatines y resinas (Stein, 2006). Importancia de la determinación de las LDLpd Las partículas de LDLpd actualmente se reconocen como marcador cardiometabólico, por lo tanto, su detección en plasma puede ser útil como factor predictivo y como tamizaje de enfermedades relacionadas con el estilo de vida que parecen asociarse con RI, como es el caso del SM. Esta situación, habitual en DM tipo 2, está también presente en alteraciones genéticas del metabolismo lipídico, por ejemplo, la hiperlipemia familiar combinada (McLaughlin y colaboradores, 2005). Desde el punto de vista clínico, la valoración del tamaño de las LDLc es interesante puesto que pueden ser altamente aterogénicas debido a su capacidad mayor de penetración en la pared arterial, a su afinidad baja por el receptor de LDLc (SR) (lo que aumenta su vida media en el plasma), a su resistencia al estrés oxidativo y AOx disminuidos. La alteración en las propiedades de la capa de lípidos de superficie asociadas con contenido reducido de CL y aumento de AGPI puede contribuir al incremento de la susceptibilidad oxidativa de las partí- 12 Laboratorio Actual No. 45 Noviembre de 2014