Monitorización de niveles plasmáticos en psicofarmacología. Ernesto José verdura Vizcaíno. Javier Sanz Fuentenebro.

Transcripción

1 Monitorización de niveles plasmáticos en psicofarmacología. Ernesto José verdura Vizcaíno. Javier Sanz Fuentenebro. 1

2 Introducción Antes de solicitar unos niveles, debemos realizar una serie de reflexiones desde el punto de vista clínico. 2

3 Introducción Existe un método capaz de medir el fármaco en cuestión?. Ha alcanzado un nivel estable? Generalmente 4-55 vidas medias. Es el momento de tomar la muestra?. Generalmente se nos recomienda entre horas tras la última dosis. 3

4 Introducción Tiene el nivel obtenido algún significado inherente?. Conocer si existe un rango como objetivo,, en ese caso permitirá guiar la dosificación. Si no existe solo podrá determinar adherencia o toxicidad. Existe una razón para solicitarlo?. Confirmar cumplimiento/sospecha de toxicidad/si se sospecha interacción de otra droga/dificultad para la valoración clínica de una respuesta existiendo niveles/índice estrecho y riesgo de toxicidad. 4

5 Introducción Las guías de consenso para monitorización terapéutica de fármacos en psiquiatría aún no se han publicado. A excepción de la TASK Force on The Use of Laboratory Test in Psychiatry (1985) que fue restringido para la monitorización de ADT y un update de Orsulak (1989). 5

6 Introducción Las organizaciones clínicas y científicas proponen guías para el tratamiento de tr. psiquiátricos. La psicofarmacoterapia es un instrumento para el tratamiento de los trastornos mentales a corto y a largo plazo. Realmente las guías no dicen como se debe hacer la monitorización de fármacos. 6

7 Introducción Linder and Keck monitorización de ADT. Laux y Rieder (1992) publicaron un artículo del estado actual de la monitorización de fármacos. El grupo de monitorización terapéutica de fármacos de el AGNP ( Arbeitsgemeinschaft für Neuropsycopharmacologye und PharmaKopsychiatrie) ) un grupo de expertos interdisciplinario con químicos, bioquímicos, farmacólogos y psiquiatras. Reúnen información de la literatura tratando de elaborar guías para ayudar a psiquiatras y personal de laboratorio que trabaja en psicofarmacología en la optimización de TDM en psicofármacos. 7

8 Introducción Optimizar el uso de la TDM de las drogas psicotrópicas incluyendo, antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del ánimo y sustitutivos opioides. Incluso se dan recomendaciones para combinar el uso TDM y procedimientos de genotipaje/fenotipaje en farmacopsiquiatría. 8

9 La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de las drogas psicoactivas. Muy lipofílicas,, peso molecular relativo entre 200 y 500 y basicidad.. El hipérico y algunos antipsicóticos difieren en estos aspectos. Por ello tienen una serie de características farmacocinéticas: buena absorción y escaso tiempo necesario para alcanzar la Cmax (0,5 a 4 horas). Metabolismo de primer paso hepático. Rápida distribución de plasma a SNC y de 10 a 40 veces más concentrado en cerebro que en sangre. Elevada unión a PP (más del 90%). Elevado volumen de distribución. 9

10 La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de las drogas psicoactivas. Lenta eliminación desde el plasma principalmente por metabolismo hepático. Baja excreción renal con escasa repercusión de insuficiencia renal. Venlafaxina, nefazodona, trazodona, tranylcipromina, moclobemida, quetiapina y ziprasidona los cuales tienen una corta vida media (2-10h) y fluoxetina con una larga vida media (3-15d). Sulpiride y amisulpiride son pobremente metabolizados y principalmente excretados renalmente. Las formulaciones depot de algunos APS como el decanoato de haloperidol. Alcanzan la máxima concentración plasmática a la semana y tienen una vida media de semanas. 10

11 La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de las drogas psicoactivas. La actividad enzimática está condicionada por la edad o por enfermedades hepáticas y renales.. Las diferencias en cuanto a género son poco claras. La actividad enzimática modificada por la presencia de otras drogas psicotrópicas y por el consumo de tabaco (inductor). Los metabolitos pueden ser activos por ello la TDM debe incluir su titulación, por ejemplo en el caso de clomipramina (norclomipramina), fluoxetina (norfluoxetina( norfluoxetina) ) o risperidona (9-OH OH-risperidona). Otras como sertralina (norsertralina)) o clozapina (norclozapina) tiene menor relevancia clínica sin embargo puede ser útil para dar información sobre el estado metabólico del paciente o de sus complicaciones. 11

12 La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de las drogas psicoactivas. La medición de los metabolitos no está indicada en casos como amisulpiride o metadona. Si la actividad enzimática está disminuida se denominarán metabolizadores lentos. (Toxicidad). Pacientes con una actividad normal se denominan metabolizadores normales. Pacientes con elevada actividad metabolizadores ultrarrápidos. (No respondedores). Si la frecuencia de la desviación en los alelos se da en al menos el 1% de la población se dice que se trata de un polimorfismo. 12

13 La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de las drogas psicoactivas. El citocromo p450 (200 enzimas en una docena de familias) primariamente involucrados en las reacciones de fase I de las drogas psicoactivas. El polimorfismo CYP 2D6 tiene un 5-8% de metabolizadores lentos y un 1-7% de metabolizadores ultrarrápidos en Caucásicos. CYP3A4 muestra diferencias interindividuales. CYP3A5 solo aparece en 1/3 de los caucásicos. Las diferencias del polimorfismo del CYP1A2 han sido examinadas en estudios con clozapina. Existe otro sistema como el de la UDP-Glucuroniltransferasa escasa relevancia en psicofarmacología. 13

14 Niveles de recomendación e indicaciones para la TDM de drogas psicoactivas. Los criterios para realizar la TDM están bien definidos para el Litio, antidepresivos, determinados antipsicóticos, anticomiciales y metadona. Existe suficiente evidencia de que la TDM puede ser útil en pacientes tratados con estas drogas. Existen cinco niveles de recomendación para TDM,, que van en un rango de recomendación fuerte a no recomendado. 14

15 TDM recomendaciones para drogas específicas. Trata el paciente, no el nivel. Si un paciente responde bien a un fármaco pero su nivel en plasma está por debajo de lo acordado como nivel diana,, la dosis no debe ser aumentada. Si un paciente tiene efectos adversos intolerables pero sus niveles en plasma no superan lo acordado como nivel para ese fármaco la disminución de la dosis debe ser lo apropiado. Si el resultado es diferente a los previos se debe repetir la medición.. Muchos resultados anormales se deben a que la muestra no se ha recogido en el momento adecuado. 15

16 TDM de Antidepresivos. Los antidepresivos son heterogéneos con respecto a su estructura química y su mecanismo de acción. (ADT, IMAO, ISRS, INSRS ) Muchos de ellos incrementan el tono de la trasmisión serotoninérgica y /o noradrenérgica por bloqueo de la recaptación o del enzima que degrada las aminas trasmisoras. El TDM está establecido para ADT. Nortriptilina microgr/l Amitriptilina microgr/l 16

17 TDM de Antidepresivos. Desde que la toxicidad de los nuevos antidepresivos es por lo general poco relevante,, está bastante aceptado que la TDM tiene poca importancia clínica para este tipo de fármacos. Escasa relación entre concentración plasmática y beneficio terapéutico para los AD tetracíclicos ( maprotelina, mianserina y mirtazapina), trazodona y reboxetina e IMAO como moclobemida o tranilcipromina y también para ISRS. Estudio, Suecia, medición ISRS coste-eficaz, eficaz, ajuste dosis terapeútica. Deben sacarse los niveles como primer objetivo en casos de sospecha de no cumplimiento,, no respuesta, efectos adversos o intoxicación. 17

18 TDM de Antipsicóticos. Los APs pertenecen a múltiples clases.. Todos ellos boquean el receptor dopaminérgico D2,, en diferente grado. La utilidad de la TDM está determinada para APS clásicos tales como haloperidol, perfenazina y luphenazina,, así como para APS atípicos tales como clozapina, olanzapina y risperidona. La sobredosis puede provocar efectos extrapiramidales irreversibles y a veces convulsiones (clozapina)) bastante relacionado con las concentraciones en plasma. 18

19 TDM de Antipsicóticos. Para APS tales como clozapina,, las concentraciones en plasma tienen bastante correlación con los datos de ocupación de receptores D2 obtenidos por PET. La respuesta óptima se ha visto con una ocupación del receptor del 60-80% y la ocupación del 80% se ha definido como el umbral a partir del cual aparecen los efectos extrapiramidales. Los estudios de PET proporcionan información adicional para la determinación de las concentraciones óptimas en plasma de los APS. Sin embargo no está disponible en todos los centros y se debe tener en cuenta la naturaleza del radioligando. La TDM es especialmente útil cuando se pasa de tratamiento oral a formulación depot. 19

20 Amisulpride Los niveles se relacionan de forma variable con la dosis por lo que no se recomienda de forma rutinaria. Niveles mayores en mujeres y ancianos con poca relevancia clínica tanto a nivel de eficacia como de efectos adversos. Umbral de respuesta clínica aproximado en 100 microgr/l /l. Efectos adversos (EPS( EPS) ) han sido observados en niveles de 336 midrgr/l, 377 microgr/l y 395 microgr/l. Un nivel plasmático por debajo de 320 microgr/l parece predecir ausencia de efectos adversos. Se sugiere un rango entre 200 microgr/l y 320 microgr/l para una respuesta óptima sin efectos adversos. 20

21 Amisulpride Pocos laboratorios lo ofrecen ya que suele solicitarse poco. La relación dosis respuesta es elevada por lo que no suele ser necesario. Además los efectos adversos se manejan bien simplemente ajustando dosis. La monitorización se reserva a casos en los que la respuesta clínica es escasa, se cuestiona la adherencia,, o en casos en los que la presencia de otras drogas o enfermedades pueden aumentar el riesgo de efectos adversos. 21

22 Aripiprazole Rara vez se lleva a cabo en la práctica. En dosis aproximadas de 10 mg/día suele haber una respuesta clínica mantenida y una ocupación de receptores D2 adecuada. ( 5mg/d AD). Los niveles para una respuesta óptima suelen situase en microgr/l y microgr/l con efectos adversos a partir de 210 micrgr/l. El género parece influir en la variabilidad, así como edad,, genotipo de enzimas metabolizadoras y otros medicamentos,, pero esto no justifica su monitorización. Un rango entre 150 y 210 microgr/l ha sido sugerido como diana para pacientes con aripiprazol que o bien no responden o tienen efectos adversos EPS severos. 22

23 Clozapina La clozapina es un antipsicótico atípico con una baja potencia para inducir efectos adversos. Usado principalmente para el manejo de la esquizofrenia resistente a los neurolépticos habituales (Baldessarini and Frakenburg 1998). Aunque la clozapina es eficaz en el 50-60% de estos pacientes ( Kane et al 1988, Meltzer et al 1990) un uso más extenso ha sido limitado por el riesgo de agranulocitosis,, lo cual hace necesario habitualmente la monitorización ( Alvir et al 1993). En el caso de la clozapina las concentraciones plasmáticas del fármaco se correlacionan bien con la ocupación de receptores D4 pero no tan bien con la ocupación de receptores D2 o D3. 23

24 Clozapina Los niveles está bastante relacionados con la dosis diaria, pero la variación que presenta hace imposible su predicción precisa. Los niveles suelen ser bajos en jóvenes, varones y fumadores y altos en asiáticos.. Así como alteraciones en CYP 450 1A4. El nivel umbral para la respuesta aguda se ha sugerido en 200, 350,370,420,504 y 550 microgr/l. Existen datos que sugieren que un nivel de 200 microgr/l es suficiente para evitar la recaída. En no respondedores debe ajustarse en un rango de microgr/l /L. La mayoría de pacientes responden con niveles inferiores. 24

25 Clozapina En aquellos que no lo toleran puede reducirse. No se ha establecido un nivel superior límite. Los niveles parecen predecir cambios EEG y las convulsiones suelen ocurrir en pacientes con niveles en torno a 1000microgr/L.. por lo que los niveles deberían ser inferiores. Otros efectos adversos deben tenerse en cuenta y parecen estar relacionados r con los niveles. Se metaboliza en hígado por diferentes isoenzimas del citocromo p 450, en diferentes productos, el más importante es el débilmente activo metabolito metilado, norclozapina (Jann et al 1993). 25

26 Clozapina Su metabolismo puede verse saturado a dosis elevadas. Cuando el ratio clozapina-norclozapina norclozapina se iguala quiere decir que se está saturando el metabolismo. El efecto de la fluvoxamina sugiere que el metabolismo vía CYP 1A2 a norclozapina puede ser sobresaturado. Antes las dosis de clozapina solían ser muy elevadas.. Era fácil encontrar dosis de 900 mg/d. Hoy existen dudas de que estos pacientes se vean beneficiados por estas dosis si han alcanzado niveles por encima del límite mencionado. Es prudente usar profilaxis de convulsiones y mioclonías cuando los niveles plasmáticos de clozapina llegan a microgr/l y obligado cuando alcanzan 1000 microgr/l. 26

27 Olanzapina Los niveles plasmáticos suelen tener una relación lineal con la dosis diaria, pero existe bastante variabilidad. Se observan niveles más altos en mujeres, no fumadores,, y aquellos en tratamiento con drogas que inhiben enzimas. Con una dosis diaria el umbral para la respuesta en esquizofrenia se sugiere en 9,3 micrgr/l /L, 23,2 microgr/l /L(12h tras la última dosis) y 23 microgr/l /L(13,5 horas tras la dosis). Parece claro que niveles por encima de 40 micrgr/l (tras 12h) no producen más beneficio terapéutico que niveles inferiores. 27

28 Olanzapina La toxicidad severa es poco común, suele relacionarse con niveles por encima de 100 microgr/l y ocasionalmente se produce la muerte con niveles por encima de 160 microgr/l (generalmente cuando otras drogas o factores físicos se ven implicados). Un rango adecuado parece ser de microgr/l (12h tras la dosis) para esquizofrenia( ( similar para manía). Suele darse una ganancia significativa de peso con niveles superiores a 20 microgr/l. 28

29 Olanzapina Estreñimiento, boca seca y taquicardia también se pueden observar con esos niveles. En la práctica la dosis se suele manejar en función de la respuesta y tolerabilidad. Las determinaciones en plasma suelen reservarse para aquellos en los que se sospecha mala adherencia o para los que no responden a dosis máximas. En este último caso las dosis deben ajustarse tras 12h a niveles de 20-40microgr/L. 29

30 Quetiapina La dosis de quetiapina se relaciona débilmente con los niveles en plasma. Generalmente con dosis de 150mg/d a 800mgr/día los niveles oscilan de 27 a 387microgr/L, aunque los niveles mayores y menores no se correlacionan necesariamente con las dosis mayores y menores. Género femenino, ancianos y co-medicación con fármacos que inhiben el CYP 3A4 pueden incrementar los niveles. La literatura revisada presenta datos conflictivos y no suficientes para defender un uso rutinario de la monitorización de niveles solo por estos factores de variabilidad. 30

31 Quetiapina Se han establecido umbrales en 77 microgr/l y microgr/l. EPS observado en mujeres con niveles superiores a 210 microgr/l. A pesar de las variaciones en niveles plasmáticos a cada dosis, existe suficiente evidencia para defender un rango terapéutico,, a pesar de que la monitorización tenga poco valor. Debido a su corta vida media el nivel suele caer previamente a la segunda dosis. Suele existir bastante relación entre la dosis y la respuesta clínica y en la práctica el ajuste debe realizarse en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad. 31

32 Risperidona Escasamente medida en UK, pocos laboratorios han desarrollado métodos para su medición. En cualquier caso su monitorización se considera poco útil. Bastante establecida la relación dosis respuesta. Útil si se duda del cumplimiento,, o en aquellos en los que la medida de prolactina puede dar idea del cumplimiento. Se dice que el rango terapéutico oscila entre microgr/l de molécula activa (risperidona( más 9-OH9 OH-risperidona). Estos niveles suelen alcanzarse con dosis orales entre 3 y 6 mg/d. La ocupación de receptores D2 a nivel estriatal es en torno al 65% ( mínima necesaria para el efecto terapeútico) ) a niveles plasmáticos de 20microgr/L. 32

33 Risperidona La risperidona de acción prolongada (25mg/2 semanas) ) parece requerir unos niveles plasmáticos entre 4,4 y 22,7 microgr/l /L.. La ocupación D2 a estos niveles se estima entre 25 y 71%. Existe una considerable variabilidad interindividual. Existe una minoría de pacientes con niveles superiores. Estos datos pueden hacer dudar de la eficacia de dosis de 25mg/ 2 sem, aunque existen datos que sostienen que preparados de acción prolongada son eficaces a pesar de presentar niveles plasmáticos y ocupación dopaminérgica subterapéutica. Esto se debe a su menor oscilación entre el pico máximo y el mínimo. 33

34 TDM de estabilizadores del ánimo. Además del Litio, Ácido Valpróico y Carbamazepina, otros anticomiciales y APS atípicos se usan cada vez más. Los rangos terapéuticos del Litio y los niveles tóxicos están bien documentados, siendo la TDM algo estandarizado. 34

35 TDM de Litio. Para su uso se recomiendan concentraciones de 1.0 a 1.2 meq/l en fase aguda y 0.6 a 0.8 meq/l en mantenimiento. Algunos pacientes responden a dosis bajas con niveles inferiores a 0,5 meq/l. Bajas dosis y bajos niveles en plasma son adecuados en ancianos <0,6 meq/l. En fase aguda de manía se pueden alcanzar niveles de 1,3 y 1,5 meq/l. Riesgo de sobredosis: : temblor, disartria, delirium, coma, convulsiones e inestabilidad autonómica. Nivel de hidratación, edad 35

36 TDM de estabilizadores del ánimo. Los rangos terapéuticos están pobremente definidos. Sospecha de Intoxicaciones. Carbamazepina >7mg/L en TB.. Induce su propio metabolismo. Lamotrigina,, no establecido, se sugiere entre 2,5 y 15 mg/l /L. Valproato mg/l para epilepsia y TB. La concentración de valproato a establecer como objetivo para la mejor respuesta en la manía aguda es un valor superior a 94 mg/l. (Am( J Psychiatry ) En el valproato existen dudas en cuanto al valor común en epilepsia y TB. Existen evidencias que defienden que niveles superiores a 125 mg/l son bien tolerados y más eficaces que niveles inferiores en TB (manía). 36

37 TDM para fármacos anti-demencia Los fármacos que han demostrado ser efectivos son Tacrina, Donepecilo, Rivastigmina, Galantamina y memontina. Con la excepción de memontina,, la cual es un antagonista débil, el resto son inhibidores de la acetilcolinesterasa. TDM no se usa para el tratamiento de la demencia. Sin embargo existen evidencias de que el TDM puede ser útil. Por ejemplo con donepezilo se ha visto que la mejoría del paciente era significativamente mejor cuando la concentración plasmática estaba sobre 50ng/ml,, peor si estaba por debajo. 37

38 TDM para ansiolíticos e hipnóticos. BDZ la mayoría. Actúan incrementando el efecto inhibidor del GABA. Los efectos ansiolíticos e hipnóticos son rápidos y se correlacionan con las concentraciones en plasma. El metabolismo de estas drogas varía entre individuos. Debido al rápido mecanismo de acción, las drogas ansiolíticas e hipnóticas pueden ser dosificadas en función de los signos clínicos. El TDM puede restringirse existen escasas indicaciones, por ejemplo el alprazolam para los ataque de pánico. 38

39 TDM de drogas usadas en el tratamiento de abuso de sustancias y dependencia. Metadona, R-MeadonaR Meadona,, buprenorfina, 1-alfa1 alfa-acetilmetadolacetilmetadol (LAAM) y formulaciones de liberación lenta de morfina usados para el tratamiento tamiento de adicción a opioides. El TDM está indicado para pacientes tratados con metadona o r-metadona. r También puede ser usado con otros como el acamprosato,, introducido como sustancia anticraving en el tratamiento del alcoholismo. 39

40 Indicaciones específicas de TDM en psiquiatría. TDM también se utiliza en medicina forense,, aunque no para un fin terapéutico. TDM de psicofármacos en muestras de embarazadas o durante la lactancia puede ayudar a minimizar la exposición a drogas del feto o del recién nacido. Las medidas farmacocinéticas se recomiendan en los estudios en fase II y fase IV. La Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (1995),( establece una correlación entre concentración y respuesta, así como c efectos tóxicos, intentando establecer los límites de una posible ventana terapeútica. 40

41 Test Farmacogenéticos añadidos a TDM Se considera que es la TDM del futuro. Se necesitan más estudios para determinar su eficacia y su coste-efectividad efectividad para obtener dosis terapéuticas sin efectos adversos. Si el paciente está tratado con un substrato cuyo metabolismo muestra una gran variabilidad interindividual demostrada por TDM. Si una droga tiene un muy pequeño índice, con riesgo de toxicidad en caso de un metabolismo defectuoso, o bien riesgo de no respuesta si metabolismo ultrarrápido. Incapacidad para alcanzar niveles terapéuticos. 41

42 Test Farmacogenéticos añadidos a TDM El paciente presenta concentraciones plasmáticas inesperadas de la droga o del metabolito y parece que se debe a su genética. Actualmente el fenotipaje se lleva a cabo con test que determinan la eficacia de determinadas isoenzimas como debrisoquin y otros para CYP2D6. El genotipaje,, cuando es posible, tiene ventajas en comparación con el fenotipaje,, por ejemplo que los resultados son aplicables para un largo plazo, y que no se ven influidos por otros medicamentos. Ambos son el futuro, y se recomiendan en algunas circunstancias con TDM. 42

43 Aspectos prácticos de TDM. Un estudio realizado con ADT en un Hospital Universitario mostró que entre el 25 y el 40% de los TDM solicitados eran inadecuados. La interpretación de los resultados en más del 20% de los casos daba lugar a ajustes inadecuados. Es decir, indicación inadecuada del TDM, formulario completado inapropiadamente. En la inadecuada interpretación solía encontrarse la ausencia de ajuste. 43

44 Aspectos prácticos de TDM. Lo más práctico es solicitar la TDM en casos en los que exista una ventana terapéutica definida. Se recomienda tomar la muestra una semana después del ajuste de dosis e inmediatamente antes de la dosis de la mañana, unas horas después de la medicación. Si solo se puede tomar por la tarde el paciente no debe ser medicado antes. Si es depot,, inmediatamente antes de la siguiente inyección. Si se añade una co-medicación que puede interaccionar, se esperará igual, a menos que se vean efectos adversos. 44

45 Aspectos prácticos de TDM. Cuando el resultado sea muy bajo y se sospeche incumplimiento se recomienda repetir la medida. Si es el CYP2D6 el enzima responsable las concentraciones pueden deberse a un metabolismo ultrarrápido,, siendo la identificación genotípica solo posible en el 30%. La interpretación del TDM por un experto es fundamental 45

46 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN. 46