ÍNDICE MÓDULO 3. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. 01 Conceptos y epidemiología. 02 Fisiopatología de la insuficiencia renal aguda.

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2 ÍNDICE MÓDULO 3. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. 01 Conceptos y epidemiología. 02 Fisiopatología de la insuficiencia renal aguda.

3 1. Conceptos y epidemiología. Concepto. La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome clínico, asociado a diversas causas, caracterizado por deterioro brusco de la función renal. Para el correcto funcionamiento renal es preciso: Una perfusión sanguínea adecuada Parénquima renal íntegro Vías excretoras permeables Según el elemento alterado, la IRA será: IRA prerrenal: alteración de la perfusión renal IRA parenquimatosa o intrínseca: alteración de estructuras renales IRA obstructiva o posrenal: alteración del flujo urinario Tipos de insuficiencia renal aguda: prerrenal, parenquimatosa y obstructiva. 3

4 Clasificaciones funcionales de la insuficiencia renal aguda: de RIFLE a Kdigo Sistema RIFLE Este sistema es el acrónimo en inglés de R: riesgo I: daño (injury) F: fallo L: pérdida (loss) E: fin irreversible (end-stage) a Los cambios en la concentración de creatinina o en el fi ltrado glomerular (FG) han de ser agudos en un período hasta 7 días y mantenerse al menos 24 horas. b El incremento debe ocurrir en menos de 48 horas. c En la clasifi cación KDIGO se considera insufi ciencia renal aguda (IRA) cuando se produce un incremento conocido o probable sobre la creatinina sérica (Crs) basal 1,5 veces la basal en 7 días, o 0,3 mg/dl en 48 horas. d El FG-e se calculará con la fórmula de Schwartz: talla (cm) K/Crs, siendo K variable: 0,35 en recién nacidos de bajo peso; 0,45 en recién nacidos peso normal y lactantes, y 0,55 en preescolares y escolares. AKIN: Acute Kidney Injury Net-work; Δ: incremento; ERCA: enfermedad renal crónica adquirida; FG-e: fi ltrado glomerular estimado; KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes; RIFLE: riesgo (risk), daño (injury), 4

5 La especificidad diagnóstica de este sistema aumenta al desplazarse por las letras hacia la derecha mientras que la sensibilidad aumenta en sentido contrario. Para utilizar este sistema el deterioro debe brusco y sostenido. Clasificación AKIN Modificación del sistema RIFLE: Elimina las clases L y E del sistema anterior. Sus niveles son numéricos y no con letras. No emplea el deterioro del filtrado glomerular. El incremento agudo del la creatinina debe ocurrir en menos de 48 horas. Según este sistema, todo paciente que precise diálisis alcanza el nivel máximo, es decir, el nivel 3. Clasificación Kdigo La Kidney Disease Improving Global Outcomes define la IRA en función del nivel de aumento de creatinina en relación con el tiempo que tarda en producirse y/ o el volumen de diuresis. a En las recomendaciones KDIGO se recomienda no estimar el volumen en relación con el peso real del paciente, sino en relación con el peso ideal. Modifi cado de KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury, Crs: creatinina sérica; IRA: insufi ciencia renal aguda; KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes. Este sistema mantiene tres niveles de gravedad y se basa en las dos clasificaciones anteriores, añadiendo, además, la determinación de la causa y el tipo de IRA, si es posible. 5

6 Posibilidades evolutivas entre los diferentes «estados de salud renal» propuestos en las guías de práctica clínica de la KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes). AER: ausencia de enfermedad renal; ERA: enfermedad renal aguda; ERC: enfermedad renal crónica; IRA: insufi ciencia renal aguda. Por su definición, la relación entre IRA y ERA (fl echa discontinua) es compleja, pudiendo en un mismo enfermo: coexistir, ocurrir una situación como consecuencia de la otra o darse de manera independiente. La ERC es el único estado de salud renal que puede progresar de forma autónoma (flecha gruesa). 6

7 Tomado de KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury, Crs: creatinina sérica; FG: fi ltrado glomerular; KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes. Clasificación cinética de la creatinina Se basa en la demostración de que los cambios absolutos de la creatinina sérica son capaces de detectar la caída del filtrado glomerular antes que los cambios porcentuales. Su división se basa en tres niveles o estadios, en intervalos de 24 y 48 horas. 7

8 Epidemiología Dependerá de la metodología empleada en cada estudio. Las clasificaciones funcionales han empezado a utilizarse en los estudios epidemiológicos de la IRA. Un ejemplo de la importancia de la definición en la epidemiología de la IRA es un estudio de cohortes publicado en 2005, en el que se analizaron las consecuencias de aplicar diferentes criterios de IRA en enfermos. Se observó que la incidencia cambiaba según lo hacían las nueve definiciones consideradas. Demografía y etiología La insuficiencia renal aguda es más frecuente en varones (66%) mayores de 60 años. Pueden producirse: A nivel comunitario debido a obstrucciones de las vías urinarias, deshidrataciones y enfermedades parenquimatosas renales. En hospitalización debidas en general, a necrosis tubulares relacionadas con técnicas diagnósticas o terapéuticas. En cuanto a las formas clínicas en España las más frecuentes son: Necrosis tubular aguda 45% IRA prerrenal 21% IRC agudizada 13% IRA obstructiva 10% 8

9 Espectro de la insuficiencia renal aguda en unidades de cuidados intensivos La prevalencia de IRA en UCI varía entre el 11 y el 87%. La mayoría de las IRA en UCI suelen manifestarse en el momento del ingreso asociadas a una insuficiencia multiorgánica. Los factores hemodinámicos asociados o no a sepsis suponen el 51% de la IRA en UCI. Los factores hemodinámicos y tóxicos combinados suponen el 31%. Los factores nefrotóxicos puros suponen el 11%. Interrelación de la insuficiencia renal aguda y la enfermedad renal crónica Se sabe que las alteraciones crónicas de la función renal predisponen a padecer una IRA después de una cirugía cardiaca o del uso de contrastes yodados. Sin embargo son necesarios más estudios para establecer la relación exacta y la evolución de los pacientes. Epidemiología de la insuficiencia renal aguda en países en vías de desarrollo En los países menos favorecidos las pérdidas hidrosalinas causadas por el cólera y otras gastroenteritis, los abortos inducidos por medios químicos, hierbas e instrumentaciones no estériles y las intoxicaciones por tintes y productos industriales o los condicionantes geográficos, como la malaria, son las principales causas de IRA. 9

10 2. FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. INTRODUCCIÓN. La insuficiencia renal aguda (IRA) es una disminución aguda y reversible de la tasa de filtración glomerular que implica el aumento de las concentraciones plasmáticas de urea, creatinina y otros factores. La mayoría de los estudios la definen como una creatinina plasmática de 2-3 mg/dl, un aumento de la creatinina plasmática de más de 0.5mg/dL sobre una creatinina basal menor de 2mg/dL, o aumento doble de la creatinina basal. Un aumento pequeño de creatinina en suero está relacionado con mal pronóstico. Se ha reemplazado el concepto de IRA por el concepto daño renal agudo. Se considera en general reversible y es importante destacar que los niveles de creatinina no son sensibles para detectar daño renal irreversible, que puede contribuir a la enfermedad renal crónica (ERC). ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. Se agrupan en tres categorías: IRA prerrenal, IRA intrínseco e IRA posrenal. Etiología de la insuficiencia renal aguda prerrenal. La azoemia prerrenal representa la forma más común de IRA. Se produce en situaciones de hipoperfusión renal y se manifiesta con un nivel alto de productos de desecho nitrogenados en la sangre. La retención de sustancias nitrogenadas es secundaria a una disminución de la filtración glomerular debida a la hipoperfusión renal. Es reversible si la presión de perfusión se normaliza antes de que se dañe el parénquima renal. Si la hipoperfusión es prolongada o intensa, puede con llevar un daño isquémico irreversible llamado necrosis tubular aguda (NTA). Cualquier afección que produzca una reducción del flujo sanguíneo al riñón puede causar azoemia prerrenal. Se incluyen: quemaduras, afección que cursan con salida de líquido del torrente sanguíneo, deshidratación. Las afecciones en las que el corazón bombea con bajo gasto cardíaco incrementan el riesgo de IRA prerrenal. Estas afecciones incluyen la insuficiencia cardíaca y el shock séptico. 10

11 La hipovolemia conduce a una pérdida de presión arterial que es detectada por los barorreceptores arteriales y cardíacos, produciendo una serie de respuestas que incluyen: activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensinaaldosterona y la liberación de vasopresina. Un nivel leve de hipotensión puede provocar IRA prerrenal en población de riesgo, que incluye a ancianos, pacientes con vasculopatía diabética u otras formas de enfermedad renovascular o hepatorrenal que interrumpa el fl ujo sanguíneo al riñón. Además, el uso de ciertos fármacos que interfi eran con la respuesta adaptativa a la hipoperfusión, como los inhibidores farmacológicos de la síntesis de prostaglandinas renales (como los antiinfl amatorios no esteroideos [AINE]), pueden convertir una situación de hipoperfusión renal compensada en un IRA prerrenal. Mientras que los AINE no afectan la TFG en individuos sanos, estos medicamentos pueden producir IRA prerrenal en pacientes con hipovolemia o ERC, en los que el filtrado glomerular se mantiene, en parte, a través de la hiperfiltración mediada por prostaglandinas de las nefronas funcionales residuales Etiología de la insuficiencia renal aguda intrínseca. Hace referencia a las situaciones patológicas que afectan al parénquima renal. Las causas pueden dividirse en función del compartimento renal afectado. Se habla de: a) daño tubular isquémico o nefrotóxico, b) enfermedad túbulo intersticial, c) enfermedades de la microcirculación y de los glomérulos y d) enfermedad de grandes vasos. La isquemia y los nefrotóxicos inducen daño tubular agudo. Algunos pacientes afectados no muestran evidencias morfológicas de necrosis, se conoce como NTA. La exposición a tóxicos es un factor de riesgo para desarrollar NTA. Ciertos antibióticos, antifúngicos, antivirales y agentes quimioterápicos pueden inducir NTA. Entre los tóxicos endógenos se encuentran los niveles plasmáticos elevados de calcio; la mioglobina; la hemoglobina y el urato, el oxalato y las cadenas ligeras de mieloma. Otras causas son: nefritis tubulointersticial aguda, manipulación de la aorta o la arteria renal, procesos que afectan la microcirculación y los glomérulos y la afectación de grandes vasos. 11

12 Etiología de la insuficiencia renal aguda posrenal. Hace referencia a las enfermedades asociadas a la obstrucción de las vías urinarias. La obstrucción localizada a la altura de la uretra o la vejiga se llama obstrucción de las vías bajas y la que se produce en uréteres o pelvis renal se conoce como obstrucción de las vías altas. Para que se produzca en el tracto urinario alto ha de ser bilateral o unilateral en pacientes con un sólo riñón. La obstrucción se debe a hipertrofia prostática, neoplasia o infección. Otras causas pueden ser: obstrucción intraluminal por cálculos o coágulos sanguíneos y los espasmos por uretritis. La obstrucción completa está asociada a la anuria, y la parcial puede ser asintomática o manifestarse con signos de problemas en la función de vaciado de la vejiga. 12

13 FASES DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. El proceso de anta isquémica o tóxica está caracterizado por cuatro fases: Fase de inicio. Está precedida por un período de azoemia prerrenal y puede durar desde horas a días. Se caracteriza por un descenso de la TFG. La isquemia celular da lugar a: depleción de ATP, inhibición del transporte activo de Na+, formación de especies reactivas de oxígeno, alteraciones en el citoesqueleto, y pérdida de polaridad celular, de uniones estrechas entre células y de la unión de las células con la membrana basal. Los cambios hemodinámicos conducen al inicio del daño tubular y endotelial a la vez que se produce un efecto de back leak o escape del filtrado glomerular debido a la incapacidad de reabsorción por parte de las células epiteliales tubulares dañadas. El daño que se produce puede recuperarse si se restaura a tiempo el flujo sanguíneo, de lo contrario, el daño puede desencadenar apoptosis y necrosis. 13

14 Fase de extensión. Se caracteriza por daño renal isquémico continuado e inflamación. El daño endotelial se caracteriza por una congestión vascular. El endotelio vascular desempeña un papel central en el reclutamiento de células inflamatorias circulantes por la expresión de moléculas de adhesión. Las células inflamatorias elaboran productos vasoconstrictores que pueden empeorar el daño tubular y vascular. En diferentes modelos de IRA se producen cambios morfológicos y funcionales en las células del endotelio vascular y/o del epitelio tubular, con la infiltración de neutrófilos, macrófagos, linfocitos citolíticos naturales y linfocitos en las zonas dañadas del riñón. El daño induce la producción de mediadores inflamatorios por las células endoteliales y tubulares, se puede afirmar que la inflamación desempeña un importante papel tanto en el inicio como en la extensión del daño renal. 14

15 Fase de mantenimiento. Dura entre 1 o 2 semanas pese a que se corrija la hemodinámica sistémica, la TFG se estabiliza, hay oliguria y pueden producirse complicaciones urémicas. Los mecanismos que se han propuesto para explicar la baja tasa de filtrado, comprenden la disregulación de la liberación de mediadores vasoactivos por parte de las células endoteliales, la congestión de los vasos sanguíneos medulares, y el daño producido por las ROS y los mediadores inflamatorios generados por los leucocitos y las células del parénquima renal tras la reperfusión. Fase de recuperación. Se caracteriza por la reparación y la regeneración del epitelio tubular. Puede complicarse por una fase diurética debida a la falta de funcionalidad de las células del túbulo proximal para reabsorber aguda y solutos del filtrado glomerular. Para que la reparación y/o la generación del epitelio tubular se produzcan con éxito, debe darse en paralelo un proceso de aclaramiento de acumulaciones celulares intratubulares. FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA: NECROSIS TUBULAR AGUDA. Generalidades. Se creía que la IRA renal isquémica y la IRA nefrotóxica se debía a la muerte de un grado número de células epiteliales tubulares, fenómeno que se conoce como necrosis tubular aguda. El daño tubular puede ser muy variable y oscilar desde una pérdida del borde en cepillo o disminución reversible de la fosforilación oxidativa hasta la muerte celular. La necrosis es la forma menos frecuente de muerte tubular que se presenta en la IRA, ésta se produce por apoptosis, o por una forma con características de ambas, llamada necroptosis. Se caracteriza por un daño selectivo a las células tubulares renales, con una afectación glomerular mínima y una afectación intersticial variable. La selectividad del daño es tal que se daña una parte del túbulo renal. La NTA puede desencadenarse tanto por hipoperfusión/ isquemia renal, nefrotoxinas u obstrucción tubular, aunque en la mayoría de las ocasiones el daño se produce por 15

16 una combinación de estos mecanismos, o coexisten varias causas de daño. Las sustancias con capacidad nefrotóxica pueden ser endógenas y exógenas. Mecanismos responsables de la muerte celular. El balance entre la captación y la expulsión de sustancias nefrotóxicas por las células epiteliales hace que se acumulen en mayor o menor cantidad en el citosol o en orgánulos subcelulares concretos. Un exceso de acumulación lisosómica produce desestabilización de los lisosomas, con liberación de su contenido al citosol e inducción de muerte celular. El retículo endoplásmico es sensible a la isquemia y a diversos nefrotóxicos. En la lesión tubular desempeña un papel fundamental la inflamación intersticial que está originada por: a) la alteración de la función endotelial; b) la respuesta inflamatoria inducida por los restos celulares o c) la activación del factor nuclear kappa de linfocitos B. 16

17 Tipos de muerte celular. La muerte celular relacionada con la NTA puede producirse por apoptosis, necrosis, necroptosis u otros tipos. La apoptosis se caracteriza por disminución del volumen celular, condensación de cromatina, fragmentación nuclear, formación de cuerpos apoptóticos y mantenimiento de la función de algunos orgánulos. Puede ser inducida por dos vías, la extrínseca y la intrínseca. La vía extrínseca, requiere la activación de receptores de muerte y la intrínseca empieza por la activación de proteínas proapotóticas de la familia de Bcl-2. Estas proteínas aumentan la permeabilidad de la membrana externa de las mitocondrias, lo que permite la liberación del citocromo al citosol. El citocromo c activa un complejo proteico llamado apoptosoma, que activa la carcasa 9. La vía extrínseca puede conectarse con la vía intrínseca (Fig). Cuando las células sufren un grave daño metabólico, la activación de los receptores de muerte produce otro tipo de muerte celular programada que se llama necroptosis. La autofagia ha aparecido como un mecanismo que regula la muerte celular. Sirve para reciclar las macromoléculas y los orgánulos subcelulares dañados o envejecidos mediante la formación de autofagosomas, la fusión con lisosomas y la degradación proteolítica de los restos en ellos. En condiciones de estrés celular, la autofagia genera la energía y los nutrientes necesarios para la supervivencia celular. 17

18 Mecanismos responsables de la disminución de la tasa de filtración glomerular. Los efectos de la isquemia y las sustancias nefrotóxicas sobre la disminución de la TFG y de la NTA, característicos de la IRA, pueden explicarse por sus efectos sobre las estructuras glomerulares, los vasos renales y las células epiteliales tubulares. Disminución de flujo plasmático renal. Puede estar causada por: a) una disminución de la presión de perfusión o b) un aumento de la resistencia vascular renal, consecuencia de la vasoconstricción arteriolar y de la rarefacción de la red de capilares. El aumento de vasoconstricción arteriolar implica varios mecanismos, se incluyen: Un aumento de la actividad nerviosa simpática renal. Una activación del sistema renina/ angiotensina. Un aumento de la liberación por diversos tipos celulares renales de sustancias vasoconstrictoras. Una disminución de la disponibilidad de óxido nítrico. Una acción directa de las sustancias nefrotóxicas. Activación de la retroalimentación tubuloglomerular. Disminución del coeficiente de ultrafiltración. La disminución de la TFG está asociada a una disminución del coeficiente de ultrafiltración, que puede tener como causa una disminución de la permeabilidad intrínseca de la barrera de ultrafiltración, la disminución de la superficie de ultrafiltración o un aumento de la contracción de las células mesangiales glomerulares. Muchos tóxicos renales pueden contraer las células mesangiales de forma directa o a través del aumento de la producción de otras sustancias que pueden producirse durante la isquemia renal y median en la contracción mesangial. Obstrucción tubular. Otra causa de la disminución de la TFG es la obstrucción tubular, producida tanto por el edema intersticial como por la obstrucción tubular. La obstrucción proviene de sustancias filtradas, tanto endógenas como exógenas que precipitan en la luz 18

19 tubular. Una disminución de la TFG está dada por el hecho de que, al producirse un daño en la monocapa epitelial de los túbulos renales y en la membrana basal tubular, se pierde su impermeabilidad al fluido tubular. Parte del fluido tubular pasa al espacio intersticial y a la circulación 19

20 MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES DE REGENERACIÓN. Las células del túbulo proximal que no mueren o se desprenden de la membrana basal tubular sufren un proceso de desdiferenciación, proliferación y migración a las zonas desnudas de la membrana basal, donde diferencian de nuevo y se repolarizan para restaurar la estructura y la función de la nefrona. Para que células quiescentes de la nefrona dañada se activen para regenerar, se requieren cambios en la expresión genética, síntesis de proteínas y entrada en el ciclo celular, siendo importante la participación de factores de crecimiento y de supervivencia que estimulen estos procesos. El aumento de antígeno nuclear de proliferación celular y la incorporación de 5-bromo-2-desoxiuridina en el ADN nuclear de células indican que el daño y la regeneración renal son parte de una respuesta y dependen de la coordinación de la maquinaria del ciclo celular. 20

21 El proceso de reparación o regeneración del epitelio tubular requiere que se produzca un proceso de aclaramiento de acumulaciones celulares intratubulares. La respuesta que las células pueden presentar frente al daño es entrar en división y proliferar o entrar en procesos que conducen a la muerte celular. Las células del túbulo proximal precisan estar adheridas a la membrana basal y mantener las uniones estrechas entre células. Alteraciones en la función de las integrinas pueden dar lugar a la disminución de las interacciones entre la MEC y las células y provoca desprendimiento de las células a la luz del túbulo renal, formación de agregados celulares y pérdida de la función renal. Tras el daño celular tubular, se han descrito cambios en la expresión y deslocalización de las integrinas y de otras proteínas de la membrana plasmática. En isquemia-reperfusión se ha descrito la degradación de la membrana basal y la regulación de estos genes durante el proceso de regeneración. Es importante el mantenimiento de las uniones laterales entre las células que garantizaban la permeabilidad selectiva del túbulo renal. La pérdida de E-cadherina, es un hecho crucial en la transformación epitelial-mesenquimal, para que las células pueden liberarse de su entorno, proliferar, migrar y rellenar la mebrana basal desepitelizada. El epitelio tubular distal contribuye a la regeneración del epitelio del túbulo proximal, a través de la producción de factores que son clave para la reparación y que no son producidos por las células del túbulo proximal. 21