Módulo 4. Anemia y embarazo. Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

Transcripción

1 Módulo 4 Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

2 Módulo 4 Índice M. Casellas, I. Ribera. Hospital Universitario Vall d Hebrón, Barcelona 4.1. Definición de anemia 4.2. Cambios fisiológicos en la volemia durante el embarazo 4.3. Presentación clínica 4.4. Diagnóstico 4.5. Cinética del hierro. Metabolismo del folato y de la vitamina B Clasificación morfológica de las anemias 4.7. Anemia por déficit de hierro o por mala utilización del hierro Fisiopatología de la ferropenia El papel de la hepcidina Clínica de la anemia ferropénica Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la ferropenia Tratamiento con hierro Recomendaciones dietéticas Suplementación profiláctica con hierro Tratamiento de la ferropenia sin anemia Tratamiento de la anemia ferropénica Efectos obstétricos y maternos de la suplementación de hierro Causas del fracaso del tratamiento con hierro 4.8. Anemia megaloblástica Déficit de ácido fólico Déficit de vitamina B Repercusiones gestacionales de la anemia Anemia y morbimortalidad perinatal Repercusiones gestacionales Repercusiones sobre el recién nacido Bibliografía Presentación La anemia es frecuente durante el embarazo. En el presente capítulo se revisan aspectos básicos de la anemia como su presentación clínica y su diagnóstico. Se abordan con mayor profundidad los aspectos relativos a la anemia ferropénica y megaloblástica, y se presentan las repercusiones que la anemia puede tener sobre la gestación y sobre la vida adulta del bebé. 2

3 4.1. Definición de anemia La anemia se define como una concentración de hemoglobina (Hb) dos desviaciones estándar por debajo de la media de individuos sanos medido a nivel del mar. El nivel normal de hemoglobina en la mujer adulta no gestante es de 14 ± 2 g/dl. En el embarazo existen distintas definiciones de anemia. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2011 (WHO 2011), la define como un descenso en la cifra de hemoglobina por debajo de 110 g/l (11 g/dl), clasificándola como: anemia leve: Hb entre 110 y 119 g/l, moderada: Hb entre 80 y 109 g/l, y severa: Hb < 80 g/l. No se definen límites distintos según el trimestre del embarazo. Se reconoce, no obstante, que en el segundo trimestre la concentración de Hb disminuye aproximadamente en 5 g/l. La organización Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de los EE.UU. define la anemia en la gestante como una Hb < 110 g/l o un hematocrito < 33% en el primer y tercer trimestres, y < 10,5 g/dl (hematocrito < 32%) en el segundo trimestre. Dado que la hemoglobina y el hematocrito son menores en los pacientes afroamericanos, la organización Institute of Medicine (IOM) de este mismo país recomienda disminuir en esta población el umbral en unos 0,8 g/dl (CDC, 1989). Una reciente guía publicada por la Sociedad Británica de Hematología para el manejo de la anemia ferropenica en el embarazo modifica algo esta clasificación. Así, define la anemia como una concentración de Hb < 110 g/l en el primer trimestre e inferior a 105 g/l en el segundo y tercer trimestres. En el postparto la anemia se redefine como una concentración de Hb < 100 g/l (Pavord, 2012). La etiología de la anemia durante el embarazo es variada. Por orden de frecuencia, las más habituales en la práctica clínica son las siguientes: ferropénicas, talasemias, secundarias a pérdidas hemáticas, y por déficit de ácido fólico. Menos frecuentes son la anemia aplásica, la aplasia eritrocítica pura, la anemia hemolítica autoinmune y la anemia secundaria a hiperesplenismo. En países en vías de desarrollo, las causas de anemia más frecuentes son el déficit de hierro y de ácido fólico, la malaria, la anemia de células falciformes, la parasitosis intestinal, la infección por VIH y otras enfermedades infecciosas (Geelhold, 2012) (Tabla 1). Tabla 1. Etiología más frecuente de las anemias según procedencia de la paciente Paises desarrollados Anemia ferropénica Paises en vias de desarrollo Anemias carenciales Talasemia Malaria Anemia macrocítica por déficit Anemia células falciformes de ácido fólico 3

4 4.2. cambios fisiológicos en la volemia durante el embarazo Durante el embarazo se produce un aumento de hasta un 36% en el volumen sanguíneo, llegando a los ml. Por una parte, el volumen plasmático aumenta hasta un 47% de forma precoz (ya evidente a las 6-12 semanas de gestación) y es máximo alrededor de las 34 semanas de gestación obedeciendo a un patrón hormonal propio con aumento de la actividad de renina plasmática y disminución discreta de los niveles de péptido atrial natriurético. Por otra parte, el volumen de la masa de glóbulos rojos aumenta sólo en un 30% en mujeres que toman suplementos de hierro (15-20% en las que no), y alcanza su máximo cuando la gestación llega a término. Esto ocasiona un efecto de hemodilución, propio del embarazo, que es máximo entre las 28 y las 34 semanas de gestación y que se conoce como anemia dilucional. A partir de dicho momento y conforme nos acercamos al termino del embarazo, el volumen plasmático tiende a disminuir pero la masa de glóbulos rojos continua aumentando, lo que conlleva un discreto aumento en la concentración de Hb. EL VCM aumenta ligeramente durante el embarazo en gestantes sanas con depósitos de hierro adecuados. El incremento medio es de unos 4 femtolitros (fl). Esta anemia dilucional parece tener importantes consecuencias fisiológicas y para el mantenimiento de un embarazo normal. Su no aparición parece asociarse a un incremento de riesgo de muerte fetal Presentación clínica En la práctica obstétrica diaria la anemia se descubre, por lo habitual, como consecuencia de un hemograma completo solicitado como rutina de laboratorio en la primera visita prenatal o entre las semanas. Dependiendo de su severidad, la anemia puede ocasionar síntomas que aparecerán como consecuencia de la hipoxia tisular (fatiga cansancio y disnea de esfuerzo) y del intento del sistema cardiovascular para compensar la anemia (palpitaciones, taquicardia). En ocasiones pueden presentarse además los síntomas derivados de la etiología de la anemia. En la paciente obstétrica deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones: 1. Existe una tendencia por parte del profesional a infravalorar la anemia durante la gestación, y a considerarla secundaria a ella. Este hecho conduce, con frecuencia, a que no se investigue la etiología de la misma, con las consecuencias que ello puede comportar. En efecto, mientras que una anemia leve ocasionada por un déficit de hierro (asociado al aumento de demanda que supone la gestación) tiene una escasa repercusión sobre la madre y el feto, la misma anemia originada por un carcinoma de colon tiene, evidentemente, importantes y muy distintas implicaciones. 2. La valoración de una anemia durante la gestación debe siempre considerar el origen genético de algunos tipos de anemias como las hemoglobinopatias. Una vez que ha tenido lugar un diagnóstico y tratamiento correctos, debe discutirse con los padres estas implicaciones y cuando se halle indicado, la discusión debe incluir la posibilidad del diagnóstico prenatal. 4

5 4.4. Diagnóstico La evaluación de una anemia requiere de una serie de exámenes complementarios, desde muy simples y generales (hemograma completo, recuento de reticulocitos), hasta determinaciones más específicas que permiten efectuar el diagnóstico del tipo de anemia. La Tabla 2 muestra los valores normales de algunos de los parámetros de laboratorio más frecuentemente usados. Tabla 2. Valores normales de diferentes estudios de laboratorio Estudio Hemoglobina sérica Haptoglobina sérica Electroforesis de la hemoglobina < 1,0 mg/dl mg/dl Valor normal > 98% HbA < 3,5% HbA2 < 2% HbF Folato sérico 6-12 µg/l Folato eritrocitario Vitamina B12 sérica µg/l ng/l a) Hemograma completo. recuento de reticulocitos El hemograma permite obtener información acerca de la severidad y morfología de la anemia, y constituye una primera aproximación a la etiología de la misma. La concentración de Hb se determina al convertirse el pigmento en cianometahemoglobina y cuantificar por espectofotometría su cantidad. El resto de valores (volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media y concentración de hemoglobina corpuscular media) se obtienen por citometría de flujo con un contador electrónico. En base al tamaño de los eritrocitos, la anemia puede clasificarse en microcítica (< 80 fl), normocítica ( fl) y macrocítica (>100 fl). El recuento de reticulocitos ofrece información acerca de si la anemia es hiper o hipoproliferativa (Tabla 3). Tabla 3. Clasificación de las anemias según el recuento de reticulocitos Anemia hipoproliferativa Disminución del recuento de reticulocitos, etiología central 1. Aplasia medular 2. Alteraciones en la síntesis de la hemoglobina Talasemia Ferropenia Anemia de las enfermedades crónicas Anemia sideroblástica 3. Alteraciones en la síntesis del DNA Déficit de ácido fólico Déficit de vitamina B12 b) Niveles de hemoglobina y haptoglobina Anemia hiperproliferativa Aumento del recuento de reticulocitos, etiología periférica 1. Anemias hemorrágicas 2. Anemias hemolíticas Los niveles séricos de hemoglobina y habtoglobina son de utilidad para el diagnóstico de hemólisis intravascular. La disminución o desaparición de los niveles de haptoglobina junto a la elevación del nivel sérico de hemoglobina y de la hemoglobinúria permiten sospechar el diagnóstico de hemólisis intravascular. c) Test de coombs El test de Coombs usa antiglobulina humana marcada para detectar la presencia de anticuerpos libres en el plasma (test indirecto) o unidas a la superficie de los glóbulos rojos, responsables de la hemólisis (test directo). Un test directo positivo indica una causa inmune de anemia hemolítica. En estos casos es importante investigar la coexistencia de enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome sntifosfolípido), linfomas, sarcoidosis o carcinomas. d) Test de fragilidad osmótica El test de fragilidad osmótica evalúa la resistencia de los hematies a la rotura al ser colocados en soluciones progresivamente hipotónicas. El test es positivo en pacientes afectas de esferocitosis hereditaria. 5

6 e) Electroforesis de la hemoglobina Resulta de utilidad en el diagnóstico de las hemoglobinopatías. f) Bilirrubina total en sangre Los niveles de bilirrubina total se elevan ligeramente en las anemias hemolíticas (rara vez superan concentraciones de 4 mg/dl). El incremento se produce sobre todo a expensas de la bilirrubina indirecta. No obstante, una hemólisis importante puede producirse sin elevación de la bilirrubina. Cifras de bilirrubina normal no descartan hemólisis. g) Estudios de metabolismo del hierro La determinación de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL), sideremia, ferritina y los índices relacionados con la actividad de la transferrina (índice de saturación de la transferrina, capacidad de unión de hierro de la transferrina) son útiles para establecer el diagnóstico de déficit de hierro (Tabla 4). En los estados carenciales de hierro, el hierro plasmático disminuye (los niveles séricos de ferritina se correlacionan directamente con los depósitos tisulares de hierro; en los estados de ferropenia, la ferritina sérica es inferior a 10 µg/l), la capacidad de transporte aumenta, el porcentaje de saturación disminuye y la protoporfirina eritrocitaria libre aumenta. Se considera que la concentración sérica de ferritina constituye el parámetro más sensible y específico de diagnóstico no invasivo de ferropenia (Haram K, 2001). En las infecciones crónicas, por el contrario, tanto la sideremia como su capacidad de transporte por el plasma están disminuidas, mientras que el índice de saturación es normal. Tanto el hierro plasmático como los niveles de ferritina están aumentados después de la ingesta de hierro. En consecuencia, antes de iniciar un estudio de anemia, debe suspenderse el tratamiento sustitutivo como mínimo durante h antes. Tabla 4. Estudio del metabolismo del hierro Determinación Características Disminuido en Aumentado en Sideremia µg/dl Anemia ferropénica Infecciones Neoplasias Anemias hemolíticas Hemoglobinuria paroxística nocturna Transferrina µg/dl, se sintetiza según necesidades de hierro del organismo Ferropenia crónica 1. TIBC (Transferrin iron binding capacity) Comportamiento inverso a la ferritina Enfermedades crónicas Hipoproteinemias Ferropenia crónica 2. IST (Índice de saturación de la transferrina) PEL (Protoporfirina libre eritrocitaria) Ferritina sérica Sideremia/Transferrina*100 Explica cómo se realiza la eritopoyesis en relación al hierro 25-50% Es protoporfirina sin unir hierro, expresa la disponibilidad de hierro por los sideroblastos µg/dl µg/l, marcador de los depósitos titulares de hierro. Anemia ferropénica (< 16%) Ferropenia Anemia de la enfermedad crónica Ferropenia Siderosis Hepatopatia aguda Neoplasias Insuficiencia renal crónica Anemia de la enfermedad crónica 6

7 h) Determinacion de niveles séricos de folato, folato intraeritrocitario y B12 La determinación de los niveles séricos de folato, el folato intraeritrocitario y los niveles séricos de Vitamina B12 son los estudios de mayor utilidad en la evaluación de una anemia macrocítica. El folato intraeritrocitario es el que mejor refleja el estado de los almacenes tisulares de folato, por lo que puede ser innecesario determinar sus niveles séricos. i) Determinacion de anticuerpos contra las celulas parietales gastricas. Test de schilling La presencia de anticuerpos contra las células parietales gástricas es muy característica de la anemia perniciosa, aunque se observa sólo en el 60% de los casos; su ausencia, por tanto, no excluye el diagnóstico. El test de Schilling es una prueba diagnóstica indicada ante un déficit de cobalamina que permite conocer si obedece a un déficit de factor intrínseco (anemia perniciosa) o a otra causa (síndrome malabsortivo). Al tratarse de una prueba que requiere la inyección de sustancias radiactivas su empleo no se halla aconsejado durante el embarazo. j) Examen de medula osea (aspirado o biopsia) El examen de la médula ósea (bien por aspirado o biopsia) puede resultar de mucha utilidad. Además de dar información acerca de la ratio de producción mieloeritroide (normalmente 3:1), ofrece información acerca de los depósitos de hierro, permite un contaje diferencial entre los precursores mieloides y eritroides, descarta la infiltración neoplásica de la médula ósea y permite obtener cultivos que, junto con los hallazgos histológicos, permiten excluir o confirmar la existencia de una infección Cinética del hierro. Metabolismo del folato y de la Vitamina B12 Cinética del hierro El clásico estudio de Scott y Pritchard (Scott DE, 1974) muestra que los depósitos de hierro en la mujer sana se hallan habitualmente en sus límites inferiores. Estos autores evaluaron los depósitos de hierro en médula ósea en mujeres de raza blanca, estudiantes de medicina, que no habian sido nunca donantes de sangre y que nunca habían sido gestantes. Aproximadamente 2/3 de ellas tenían mínimos depósitos de hierro. Los mismos autores demostraron tambien que casi el 50% de primigrávidas sanas tenían mínimos depósitos de hierro en su médula ósea durante el primer trimestre de embarazo (Pritchard JA, 1969). La causa principal de este déficit de hierro es, con toda probabilidad, la pérdida menstrual, que en una mujer sana es aproximadamente de unos ml de sangre total (Monsen, 1967). Dado que cada mililitro de sangre contiene 0,5 mg de hierro, esto supone una pérdida de 12 a 15 mg de hierro elemental con cada ciclo menstrual, a lo que hay que añadir la exfoliación celular en las vías gastrointestinales y en los tegumentos, que suponen una pérdida diaria de 1 mg de hierro. Para compensar estas pérdidas, cada mujer requeriría absorber diariamente 2 mg de hierro elemental a través de su dieta. Dado que sólo el 10% del hierro de la dieta se absorbe y, que, como media, una dieta normal contiene sólo 6 mg de hierro por kcal, el balance de hierro en la mujer es, como mínimo, precario. En estas condiciones, el embarazo supone un requerimiento de hierro adicional (Tabla 5) que no puede compensarse con el que se ingresa por la dieta. Tabla 5. Aumento de los requerimientos de hierro durante el embarazo Requerimientos Media (mg) Rango (mg) Pérdida externa hierro Expansión masa eritrocitaria Hierro fetal Hierro en placenta y cordón Perdida sanguínea en el parto Requerimientos totales En consecuencia, la administración sistemática de hierro durante el embarazo se recomienda (a partir del segundo trimestre) por dos motivos principales: 7

8 1. La ingestión con la dieta sólo aporta la mitad de las necesidades durante el embarazo. 2. Muchas pacientes presentan previamente a la gestación una ferropenia de base. Para algunos autores, la finalidad primaria de la administración profiláctica de hierro durante el embarazo seria evitar que disminuyan las reservas del mineral (Cruikshank DP, 1989). Apoya esta hipótesis el hecho de que no se ha observado una elevación de las concentraciones de hemoglobina en la gestante tras la administración de hierro profiláctico (Romslo, 1983; Scholl, 1992; Milman, 1994) función de la edad o sexo. La fuente diaria de cobalamina se halla en los alimentos cárnicos, los huevos y la leche y, a diferencia de los folatos no se halla en los vegetales. Una dieta normal proporciona entre 3 y 30 µg de Vitamina B12, de los que sólo se absorben entre 1-5 µg. Esta circunstancia es debida a que la absorción de la cobalamina requiere de su unión previa con una glucoproteina denominada factor intrínseco (FI), que es secretada por las células parietales gástricas, y de que la mucosa de la porción distal del íleon, donde se absorbe la cobalamina, posea unos receptores a los que necesariamente debe unirse el complejo cobalamina-fi para ser absorbido. La limitación en la absorción de la Vitamina B12 viene impuesta tanto por la cantidad de FI como por el número de receptores existentes en la mucosa intestinal. Metabolismo del folato El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble, termolábil, que puede hallarse en cualquier tipo de alimento (verduras, frutas, carne), aunque predomina en los vegetales, donde se halla en forma de poliglutamatos (folatos). Los requerimientos diarios de folato en un individuo normal son de µg. Estas necesidades aumentan significativamente en el embarazo, en el que las necesidades alcanzan los µg/día. Una dieta normal contiene µg de folato pero, a diferencia de lo que ocurre con la Vitamina B12 (cobalamina), es un compuesto lábil que se destruye fácilmente por la conservación o la elevada temperatura. Por ello, el aprovechamiento de folato es máximo cuando los vegetales y las verduras se ingieren en estado fresco. El principal reservorio es el hígado aunque, debido a su mayor consumo, la capacidad de reserva del organismo ante una dieta totalmente desprovista de folato no suele ser superior a 3-4 meses. En un individuo normal, la folatemia varia entre 5-16 ng/ml, aunque son los hematies los que almacenan dicho compuesto en la sangre y constituyen su reservorio circulante. Interacción de la Cobalamina y el folato en la síntesis de ADN La cobalamina y el folato intervienen en la síntesis del ADN, aunque en diferentes estadios (fig. 1). Así, mientras que el folato en su forma activa (tetrahidrofolato, THF) actúa directamente en la síntesis de timidilato (componente fundamental del ADN), la cobalamina transforma el 5-metil-THF en THF, un proceso que se acompaña de la transformación de metionina en homocisteina. La interación de ambos factores en la síntesis del timidilato explica el hecho de que el déficit de folato sólo se corrija con la administración de ácido fólico, mientras que un déficit de cobalamina también puede responder a la administración de ácido folínico o folato activado. No obstante, debido al efecto neurotóxico que produce la ausencia total de cobalamina, la administración de ácido folínico puede intensificar la lesión neurológica por lo que se halla siempre contraindicada. 5 METIL-THF THF SÍNTESIS DE ADN COBALAMINA Metabolismo de la Vitamina B12 (Cobalamina) Los requerimientos diarios de esta vitamina oscilan entre 2 y 5 µg/día, no observándose grandes variaciones en Figura 1. Interacción cobalamina-folato en la síntesis del ADN. 8

9 4.6. Clasificacion morfológica de las anemias Anemia microcítica Este grupo de anemias se caracteriza por una síntesis anormal de hemoglobina con normal producción de glóbulos rojos. La Figura 2 representa una progresión lógica de los pasos diagnósticos para la evaluación de una anemia microcítica. El primer paso es descartar una ferropenia. De hallarse presente, es esencial descartar que no exista una causa de pérdida crónica de sangre (frecuentemente por el tracto gastrointestinal o genitourinario). Cuando una anemia microcítica no es debida a un déficit de hierro, debe establecerse si es debida a hemoglobinopatía, infección crónica o anemia sideroblástica. La diferenciación se realiza en base a los niveles de hierro plasmático, la capacidad de transporte de hierro, la protoporfirina eritrocitaria libre, la electroforesis de la hemoglobina, el estudio del DNA y el exámen de la médula ósea. Figura 2. Estudio de una anemia microcítica. 9

10 Anemia normocítica La evaluación de la anemia normocítica es la que presenta mayores dificultades. La Figura 3 muestra un algoritmo diagnóstico de las anemias normo y macrocíticas con eritropoyesis normoblástica. El recuento de reticulocitos diferencia las anemias con aumento de las que presentan una produccion normal o disminuida de los mismos. Si la eritropoyesis se halla aumentada debe distinguirse entre hemorragia o aumento de la destrucción de eritrocitos. La extensión de sangre periférica puede evidenciar un tipo de eritrocitos que es virtualmente diagnóstico. Las células fragmentadas pueden verse en los casos de hemólisis microangiopática (por ejemplo el síndrome de HELLP o la púrpura trombótica trombocitopénica) y en asociación con válvulas protésicas. Otros tipos de los llamados poiquilocitos incluyen las sickle cells, celulas diana, estomatocitos, ovalocitos, esferocitos, eliptocitos y acantocitos. El test de Coombs puede diferenciar las causas inmunes de hemólisis de las no inmunes. La hemólisis inmune se relaciona con aloanticuerpos, anticuerpos inducidos por drogas y autoanticuerpos. Las causas de hemólisis no inmune incluyen varias hemoglobinopatias, transtornos hereditarios de la membrana del globulo rojo (esferocitosis y eliptocitosis) deficiencias hereditarias de enzimas eritrocitarias y porfirias. La hemólisis no inmune adquirida es debida a hemoglobinuria paroxística nocturna o a intoxicación por plomo. El examen de la médula ósea es esencial para el estudio de los pacientes con anemias hipoproliferativas con niveles de hierro normales. Si la eritropoyesis es megaloblástica, la causa probablemente sea debida a un déficit de folato o de Vitamina B12. Si la eritropoyesis es normoblástica, deben buscarse otras etiologías: aplasia medular, infiltración de la médula ósea, transtornos endocrinos como el hipotiroidismo o el hipopituitarismo. Figura 3. Estudio de una anemia normocítica. 10

11 Anemia macrocítica La anemia macrocítica puede deberse bien a un aumento en la producción de glóbulos rojos con liberación de formas inmaduras o bien a un desorden en la síntesis del DNA. La Figura 4 muestra el algoritmo diagnóstico para la evaluación de una macrocitosis. Puede observarse que existen áreas de superposición en la evaluación de una anemia normocítica y macrocítica. El examen precoz de la médula ósea es de gran ayuda para dirigir la investigación hacia el camino correcto. Cuando la maduración es megaloblástica, los niveles séricos de Vitamina B12 y los niveles de folato eritrocitario pueden permitir el diagnóstico de anemia por déficit de Vitamina B12 o de ácido fólico. Cuando se diagnostica un déficit de folato deben considerarse diversas entidades que pueden afectar a la desconjugación de los poliglutamatos o que pueden cursar con malabsorción. Si se observa la existencia de anticuerpos contra el factor intrínseco puede realizarse el diagnóstico de anemia perniciosa. En caso de hallarse ausentes debe realizarse un test de Schilling, a fin de diferenciar entre anemia perniciosa y síndrome de malabsorción intestinal Anemia por déficit de hierro o por mala utilización del hierro La anemia ferropénica es el déficit nutricional más frecuente en el mundo, afectando, en promedio, a un 15% de la población. Es más prevalente en las clases socioeconómicas menos favorecidas y en las adolescentes, quienes tienen una mayor probabilidad de sufrir anemia ferropénica tanto por sus mayores necesidades de hierro como por sus frecuentes déficits en hábitos nutricionales saludables. La ferropenia es la causa más frecuente de anemia durante la gestación. La OMS estima que, en todo el mundo, unos 56 millones de mujeres embarazadas, sufren de anemia y que en la gran mayoría de ellas (entre un 75 a un 80%) el origen es por déficit de hierro. Sin embargo, lejos de ser un problema resuelto en países desarrollados, tal entidad tiene también una notable presencia. Se estima que en estos países, un 5% de las mujeres que toman suplementos diarios de hierro durante el embarazo tienen anemia por déficit de hierro incrementándose dicha cifra hasta el 25% de aquellas que no los reciben. La prevalencia de anemia ferropénica durante el primer trimestre del embarazo oscila entre un 3,5-7,5%, llegando a ser de hasta un 15,6-55% en el segundo trimestre (Allen, 1994). Desde el punto de vista materno, la ferropenia se asocia a una disminución de la capacidad física y a la aparición de alteraciones psíquicas como inestabilidad emocional, depresión, estrés, así como a una reducción de la capacidad intelectual global. Corregir el déficit de hierro es un objetivo en la gestante Fisiopatología de la ferropenia El embarazo comporta un incremento notable en los requerimientos de hierro, tanto para atender las pérdidas obligadas diarias como para abastecer el aumento del volumen de glóbulos rojos, las necesidades del feto en crecimiento y el hierro contenido en sangre de cordón umbilical y placenta. A ello hay que añadir además, las pérdidas hemáticas en el parto que en un parto normal se estiman en unos 200 mg. En total, las necesidades de hierro durante la gestación son de unos mg. Por otro lado, el ahorro por amenorrea que el embarazo comporta (160 mg), así como la recuperación posparto de hierro (secundario a la disminución en la masa total de glóbulos rojos, unos 450 mg) supone un ahorro de unos 610 mg de hierro con lo que el balance neto total es de un requerimiento de mg de Fe. Las necesidades medias diarias de hierro se cifran en 4,4 mg/día. Dichas necesidades aumentan progresivamente en el curso del embarazo desde 0,8 mg/día en las primeras 10 semanas hasta 7,5 mg/día en las 10 últimas semanas. 11

12 A pesar de que el incremento de las necesidades de hierro se acompaña de un aumento de la capacidad de absorción del mismo por el organismo, en casos de ferropenia y, de no existir suplementación, la situación no se corrige. La influencia que los cambios sugeridos por los profesionales en la dieta promoviendo la ingesta de alimentos con mayor contenido en hierro tiene, por lo general, pocas implicaciones. En el déficit de hierro se observan tres fases plenamente establecidas (Tabla 6): Tabla 6. Secuencia de acontecimientos observada en la ferropenia Ferropenia latente Absorción de hierro en intestino delgado Ferritina sérica Resto normal Eritropoyesis ferropénica Ferritina Sideremia IST PEL Anemia ferropenica Hemoglobina VCM IST: Índice de saturación de la transferrina; PEL: protoporfirina eritrocitaria; VCM: volumen corpuscular medio. 1. En la primera se produce una disminución en las reservas del mineral. Las cifras normales en una mujer no gestante y que menstrúa son de aproximadamente 300 mg. La cifra de ferritina sérica es útil para evaluar el estado de los depósitos de hierro. Menos de 12 µg/l supone una disminución o agotamiento de la reserva (Brittenham, 1981). 2. La segunda fase del déficit surge cuando existe depleción de las reservas pero aún no se ha producido anemia. Ello ocasiona un estado de eritropoyesis ferropénica que puede ponerse de manifiesto midiendo el hierro plasmático en células eritropoyéticas (que se refleja por disminución en la saturación de la transferrina) y del hierro activo o disponible para la síntesis de hemoglobina (manifestado a su vez por una elevación de la protoporfirina eritrocitaria libre). En la gestación, esta segunda fase suele debutar durante el primer trimestre, en el que no que no hay anemia, pero faltan las reservas de hierro. 3. La tercera fase y última fase es la más grave y se manifiesta como anemia microcítica franca (Expert Scientific Working Group J Clinic Nutr 1985), reflejada en disminución de las concentraciones de hemoglobina, de ferritina sérica y de los índices eritrocíticos El papel de la hepcidina La hepcidina es una hormona peptídica sintetizada en el hígado y que se excreta por via renal cuya función principal es la regulación de la biodisponibilidad sistémica de hierro en el cuerpo humano y durante el embarazo. Controla también los niveles de hierro que pasan la barrera placentaria hasta la circulación fetal. Los niveles de hepcidina se encuentran más bajos en gestantes que en mujeres sanas no gestantes y estos niveles disminuyen a medida que progresa el embarazo, respondiendo probablemente a la mayor demanda de hierro fetal. En estudios llevados a cabo en ratas se ha visto que aquéllas alimentadas con dietas bajas en hierro presentaban menores niveles sanguíneos de hepcidina. Una vez se suplementaba su dieta con hierro, se observó un mayor aumento de la hepcidina plasmática en aquéllas que tomaron suplementos a partir de la segunda mitad del embarazo respecto a las que empezaron en la primera mitad (Allen, 2001). Se necesita seguir con la investigación para conocer la relación entre los niveles de hepcidina y distintos procesos como las complicaciones en el embarazo o la biodisponibilidad de hierro para, por ejemplo, optimizar el manejo la suplementación dietética de hierro o determinar su impacto en el desarrollo de acontecimientos adversos en el embarazo (Koening, 2014) Clínica de la anemia ferropénica Los síntomas clínicos en la anemia ferropénica incluyen fatiga, letargia, caída del cabello, disnea, palpitaciones y cefalea. Los signos clínicos incluyen palidez, glositis, y queilitis. La coinoliquia ha sido asociada a la anemia por deficiencia de hierro, aunque su observación es un hallazgo infrecuente Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la ferropenia El hemograma, realizado habitualmente en cada trimestre del embarazo, es el método más sencillo para el diagnóstico de anemia. Los datos de laboratorio característicos de la anemia ferropénica muestran anemia microcítica e hipocroma con evidencia de depleción de los almacenes de hierro. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que un VCM medio normal no excluye en absoluto que el origen de la anemia sea una ferropenia; en efecto, 12

13 el embarazo comporta un cierto aumento del VCM por lo que en fases iniciales de la anemia ferropénica la microcitosis puede estar enmascarada por este hecho. En la anemia ferropenica establecida, la sideremia es baja, la capacidad de transporte del hierro elevada, la ferritina sérica está disminuida y la protoporfirina eritrocitaria libre elevada. Si se realizara (no necesario) exámen de la médula ósea podría comprobarse una marcada depleción o incluso ausencia de los depósitos de hierro. Otros indicadores de anemia ferropénica son la disminución del contenido de Hb en el hematíe mediante el cálculo del porcentaje de hematíes hipocromos (> 2,5%) o la ADE (amplitud de distribución eritrocitaria), mayor en la anemia ferropénica. La disminución de la sideremia y el aumento de la transferrina no son criterios suficientes para el diagnóstico, ya que las alteraciones de ambos parámetros se pueden registrar en el tercer trimestre de la gestación en ausencia de anemia. Para diagnosticar una ferropenia, el criterio más seguro es la constatación del descenso de ferritina sérica. La concentración de ferritina sérica constituye el parámetro más sensible y específico, si bien los procesos inflamatorios o infecciosos pueden incrementarla (Haram, 2001). Una concentración de ferritina de 80 µg/l a las 20 semanas asegura que las reservas de hierro son adecuadas. Una concentración < 12 µg/l, indica que hay deficiencia de hierro. El diagnóstico diferencial entre una anemia ferropénica y una anemia por inflamación crónica pude ser dificultoso dado que los niveles de hierro plasmático, saturación de transferrina, ferritina y protoporfirina zinc pueden ser insuficientes para distinguir entre ambos trastornos, particularmente en aquellos casos en los que ambas entidades coexisten. No obstante, en los casos típicos de anemia por enfermedad crónica (que suele ser normocitica) el hierro sérico está disminuido mientras que la saturación de transferrina es normal (o mas comúnmente baja). La ferritina es normal o elevada (habitualmente > 100 ng/ ml). En estos casos de anemia por inflamación crónica, una estimación de la ferritina real puede obtenerse dividiendo por 3 los valores de la ferritina. Un resultado < 30 indica la coexistencia de una ferropenia. Los casos en los que coexiste la anemia ferropénica con anemia por inflamación crónica presentan un hierro plasmático y un índice de saturación de la transferrina bajos, con ferritina por lo habitual <100 ng/ml. El stfr (proteína de membrana asociada al receptor de la transferrina), estará elevado pero en menor proporción que en las anemias exclusivamente ferropénicas (Choi, 2000). Por el contrario, el la ferritina o logaritmo de la ferritina está disminuido en la anemia por déficit de hierro y normal o aumentada en la anemia de la inflamación crónica. Un ratio stfr/log ferritina < 1 sugiere el diagnóstico de anemia de la enfermedad crónica mientras que una ratio > 2 sugiere la presencia de anemia por déficit de hierro. Aquellos pacientes en las que coinciden ambas entidades suelen tener también un ratio > 2. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de una anemia microcítica e hipocroma en el embarazo debe excluir como primera causa la anemia ferropénica; otras alternativas con las que esta entidad debe diferenciarse son la talasemia, la anemia sideroblástica y la anemia de la inflamación crónica. Habitualmente, los pacientes con talasemia, están diagnosticados antes del embarazo. Sin embargo, debe considerarse en el diagnóstico de una anemia microcítica e hipocroma. En los casos de talasemia suele existir historia familiar de anemia, los depósitos de hierro suelen estar normales o aumentados y el número de hematíes en el hemograma se mantiene o aumenta dado que la producción de glóbulos rojos se mantiene en la talasemia. Por el contrario, el número de hematíes está disminuido en la ferropenia. La anemia sideroblástica es una causa muy rara de anemia en pacientes en edad gestacional. El diagnóstico se establece por la demostración de sideroblastos en anillo con la tinción de azul de Prusia en células de la medula ósea Tratamiento con hierro Recomendaciones dietéticas A pesar de que no sean suficientes para compensar una situación de ferropenia (y mucho menos una anemia ferropénica) durante el embarazo, se recomienda dar a la gestante consejos específicos sobre dieta rica en hierro así como de aquellas circunstancias que actúan facilitando o dificultando su absorción. Desde un punto de vista nutricional el hierro de los alimentos existe en dos formas el hierro heme y el hierro no heme; la mayor parte del hierro dietético (un 95%) es hierro no hemo, cuya biodisponibilidad es menor que la del hierro hemo. Por otro lado, la vitamina C promueve y mejora la absorción de hierro desde los alimentos no hemo. La germinación y fermentación de cereales y legumbres mejora la disponibilidad de hierro no heme al reducir el contenido en fitatos (que disminuyen la absorción del hierro). Por contra, la absorción del hierro está dificultada por el calcio (leche y derivados lácteos) por los polifenoles presentes en el té, el café y algunos vinos, y por los fitatos de los productos realizados con cereales (p.ej. el pan). 13

14 Alimentos con alto contenido en hierro y gran biodisponibilidad son por ejemplo la carne de vaca o buey, de cerdo o de potro y el pescado, así como otros alimentos que contienen productos sanguíneos. Pese a ello, y en las mejores condiciones, tan solo se absorbe un 30% del hierro dietético. A pesar de las recomendaciones, las pacientes no parecen cambiar de modo significativo sus hábitos alimentarios durante el embarazo y por ello tampoco varía sustancialmente el aporte de hierro (Millman 2008). Además con una dieta de un contenido total de hierrode unos mg/dia (que es la media de ingesta dietética de hierro entre las gestantes de muchos países europeos) solo se incorporan aproximadamenteunos 3-4 mg, lo que esta muy por debajo de los requerimientos diarios de hierro durante el embarazo. Si el hierro que la paciente tiene en sus depósitos no alcanza una determinada concentración, se desarrollará un estado de ferropenia o incluso anemia en el curso del embarazo. En general, se recomienda: aumentar la cantidad de alimentos ricos en hierro (hierro hemo: carnes rojas, vísceras, carnes blancas y pescado; hierro no hemo: alimentos de origen vegetal, huevos y leche), agregar aquéllos que facilitan su absorción como la vitamina C o los cítricos y reducir aquéllos que la dificultan (fitatos como el pan integral o los cereales, polifenoles, como los presentes en el té, el café o el vino, el calcio de la leche o productos lácteos, o los oxalatos como espinacas y otros vegetales de raíces). Suplementación profiláctica con hierro Los argumentos a favor de la suplementación profiláctica con hierro durante la gestación son controvertidos. En un estudio realizado en 2003, la suplementación con hierro a dosis profilácticas en gestantes sin anemia ni ferropenia no disminuyó la tasa de anemias que se presentaron a lo largo de la gestación ni disminuyó la prematuridad asociada a la anemia severa, aunque el peso fetal fue mayor en fetos a término y pretérmino comparativamente en aquellas gestantes suplementadas con hierro (Cogswell, 2003). La Tabla 7 muestra los efectos positivos y negativos para la madre y el feto/recién nacido de la suplementación oral con hierro durante el embarazo. Tabla 7. Efectos positivos y negativos para la madre y el feto/recién nacido de la suplementación oral con hierro durante el embarazo Beneficios Gestante Menor prevalencia de déficit de hierro y de anemia por déficit de hierro. Mejoría global del estado físico y mental. Postparto Mejor estado férrico en el puerperio. Menor prevalencia de déficit de hierro en el puerperio y de anemia por pérdida sanguínea en el periparto. Feto y recién nacido Efecto beneficioso sobre el desarrollo cerebral y de otros órganos. Menor frecuencia de parto prematuro. Disminución de la prevalencia de recién nacidos a término de bajo peso y, globalmente, de recién nacidos de bajo peso. Niños Mayores reservas de hierro al nacimiento. Menor prevalencia de déficit de hierro y de anemia por dicho motivo en los dos primeros años de vida. Desventajas Aumento del estrés oxidativo local a nivel de intestino delgado. Aumento del estrés oxidativo en el organismo en general. Aumento del hierro plasmático no unido a transferrina. Trastornos gastrointestinales. Tratamiento de la ferropenia sin anemia No hay consenso sobre el mejor tratamiento de la paciente con ferropenia sin anemia, de forma que las recomendaciones van desde políticas de suplementación universal con hierro a toda gestante, (más propia de países en vías de desarrollo, con alta prevalencia de la situación), hasta otras, más propias de países desarrollados, en las que la profilaxis se realiza de modo individualizado en base a la identificación de la ferropenia. La identificación de la ferropenia puede pasar por el screening universal al inicio del embarazo o, como se realiza en algunos países, (entre ellos Reino Unido), donde sólo se determina ferritina en población considerada de riesgo en base a la presencia de determinadas características clínicas como: antecedente de anemia previa, embarazo múltiple, intervalo intergenésico inferior a 1 año, pacientes vegetarianas, adolescentes, mujeres con riesgo de sangrado o que sean Testigos de Jehová. Con todo, existen países europeos que carecen de políticas definidas con respecto a la ferropenia aun siendo un problema prevalente en su población. 14

15 Independientemente de la estrategia empleada para la identificación, las recomendaciones para la adminitracion de hierro son: Tabla 8. Hierros orales comercializados en España 1. La dosis de hierro a administrar debe ser la mínima capaz de compensar el estado de ferropenia (Milman 2012). Un estudio publicado en 2005 en Dinamarca (Milman, 2005), demostró que mg de hierro al día, administrados lo más precozmente posible en el embarazo, son suficientes para permitir que el 95% de las gestantes alcancen la semana 39 con una cinética de hierro normal. 2. El hierro debe empezar a administarse lo mas precozmente posible en el embarazo (Milman 2012). 3. Los niveles de ferritina indican las pacientes tributarias de tratamiento. Las pacientes con ferritina entre µg/l (20-25% de la población en países industrializados) no requerirían profilaxis. En las pacientes con ferritina entre 100 y 150 µg/l debe considerarse la posibilidad de la coexistencia de inflamación, insuficiencia renal o hepática, cáncer o hemocromatosis. Las pacientes con ferritina entre 30 y 70 µg/l (40% de la población) son tributarias de recibir tratamiento con hierro a dosis de mg/día. Las pacientes con ferritina < 30 µg/l (40% de las gestantes) deben recibir hierro elemental a dosis de entre mg al día a fin de mantener unas reservas férricas adecuadas (Pavord, 2012). En los grupos que requieren tratamiento, es recomendable repetir (al cabo de 8 semanas de iniciado) la determinacion de Hb y de ferritina sérica con el fin de confirmar la respuesta al tratamiento. Tratamiento de la anemia ferropénica Administración oral El tratamiento específico de la anemia ferropénica es el hierro oral. Habitualmente se utiliza sulfato ferroso a dosis de mg de hierro elemental. Aunque pueden utilizarse una gran variedad de preparados de hierro, la mayoria son más caros y no ofrecen una ventaja clara en niveles de absorción sobre el sulfato ferroso si se administran iguales cantidades de hierro elemental. A la hora de elegir el suplemento de hierro más adecuado hay que tener en cuenta la eficacia, la biodisponibilidad (galénica), la tolerabilidad, los efectos adversos, la facilidad de cumplimiento y el coste (Tabla 8). Entre los hierros orales comercializados en España, destaca la reciente disponibilidad de una nueva formulación de hierro oral liposomado (pirofosfato férrico liposomado) que, por su proceso de absorción diferencial reúne estas características. La crisis reticulocitaria suele observarse a los 7-10 días de tratamiento, y las cifras de hemoglobina suelen aumentar alrededor de 0,2 g/día en pacientes con anemia severa (Hillman, 1992). La absorción de hierro por el tracto gastrointestinal puede facilitarse con la administración de 200 mg de ácido ascórbico con cada dosis de hierro, lo cual mejora en un 30% su absorción duodenal. La absorción es también mejor si el hierro se ingiere 30 min antes de las comidas. Su ingestión conjunta con los alimentos reduce la absorción un 40-50% (Kelton, 1988). Tras la instauración del tratamiento, la eficacia del mismo debe evaluarse mediante la determinación de la Hb a las 3-4 semanas de iniciada la terapéutica para establecer el cumplimiento de la medicación, su correcta administración y la respuesta. Una elevación sobre los valores previos de ~20 g/l durante este periodo significa una respuesta positiva y permite continuarlo. Una vez recuperadas las cifras de Hb, el tratamiento debe continuarse durante aproximadamente unos 3 meses y al menos 6 semanas posparto a fin de rellenar los depósitos tisulares, aunque la dosis debe disminuirse tras corregir la anemia. Si la paciente se halla afecta de una hemoglobinopatía conocida (talasemia o drepanocitosis), antes de la administración de hierro es preceptivo investigar los niveles de ferritina sérica y proceder al tratamiento sustitutivo sólo si se comprueba la existencia de una ferropenia (ferritina <30 mg/l). En aquellos casos en los que se desconozca si la mujer presenta una hemoglobinopatia, puede iniciarse el tratamiento sustitutivo al mismo tiempo que debe descartarse la existencia de dicha posible hemoglobinopatía. 15

16 El tratamiento con hierro oral puede ocasionar (hasta en un 20% de los pacientes si se ingiere en ayunas) síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea o estreñimiento. La frecuencia de aparición de estos síntomas se correlaciona con la dosis de hierro administrada (son dosis- dependientes). En caso de severidad de dichos síntomas, se debe reducir o suspender el tratamiento con hierros orales convencionales. Los efectos secundarios se minimizan con la administración del hierro oral liposomado, dado que el hierro al encontrarse protegido en el interior del liposoma, no entra en contacto con la mucosa gastrointestinal. En ocasiones puede resultar útil asociar laxantes en el tratamiento con hierro para el tratamiento del estreñimiento. El jarabe (fumarato ferroso) es un preparado alternativo en estos casos. Si tras un mes de administración de hierro no se observa mejoría en el hemograma deben considerarse las siguientes causas: incumplimiento de la prescripción (primera causa de fracaso), absorción insuficiente del hierro ingerido o incapacidad para tolerar el preparado. El manejo terapéutico inicial de una anemia ferropénica durante el embarazo corresponde al especialista de atención primaria. En determinadas circunstancias, no obstante, es aconsejable remitir la paciente a una unidad especializada de embarazos de riesgo. Sería el caso de pacientes con anemia muy sintomática con mala tolerancia clínica al hierro oral, anemia grave con concentraciones de Hb < 70 g/l, diagnóstico en fases avanzadas de la gestación (>34 semanas) o no respuesta terapéutica a las dos semanas. La mayoría de los polivitamínicos presentan un aporte de hierro que se sitúa entre los 18 y 30 mg/día. Aunque suponen dosis teóricamente suficientes en algunas ocasiones existe poca información acerca de su eficacia para prevenir la ferropenia. Administración parenteral La administración parenteral de hierro rara vez es precisa, debiéndose reservar para pacientes con un síndrome de malabsorción, pacientes que no cumplen con el tratamiento o que no toleran el hierro de forma oral y se hallan muy anémicos (Hb < 8,5 g/dl) (Hamstra, 1980). Su administración parece provocar un incremento más rápido en las cifras de Hb y un mejor relleno de los depósitos de hierro y se asocia a una menor incidencia de transfusiones cuando se compara con la administración de hierro por vía oral. Los preparados de los que se dispone de mayor información son el hierro sacarosa y el hierro (III) carboximaltosa. El hierro dextrano es el más usado en los EE.UU. y en Reino Unido y con el que probablemente exista más experiencia a nivel mundial. Su forma en bajo peso molecular está comercializada en España. La administración de hierro parenteral está contraindicada en casos de reacción anafiláctica o alergia al mismo, durante el primer trimestre del embarazo, en presencia de infección aguda o crónica activas y/o de enfermedad hepática crónica. Su administración debe tener lugar en un centro asistencial donde pueda ser atendida una reacción anafiláctica. Su principal inconveniente es la necesidad de administrar dosis repetidas dado que la dosis máxima que puede administrase en una sola sesión es de 200 mg, que puede repetirse no obstante hasta 3 veces en una semana. La administración de hierro por vía parenteral debe ir siempre precedida de la confirmación mediante determinación de ferritina de que se trate de una verdadera ferropenia. Los efectos adversos asociados a la administración endovenosa son: choque anafiláctico (raro), malestar general, fiebre, linfadenopatia generalizada, flebitis, artralgias, urticaria y exacerbación de una artritis reumatoide (Hillman, 1992). En 2012 cambió la normativa para la administración de hierro endovenoso (Pavord, 2012) de forma que ya no es necesario administrar una dosis de prueba pero sí tratar al paciente en un centro médico donde pueda recibir reanimación cardiorrespiratoria en caso de anafilaxia y observarlo durante al menos 30 minutos después de finalizar el tratamiento. Esto es debido a no haberse demostrado mayor seguridad del tratamiento administrando una dosis de prueba. Se desaconseja su uso, salvo que esté muy justificado, en el segundo y tercer trimestre del embarazo y en pacientes con mayor probabilidad de presentar una reacción alérgica (atópicos o asmáticos graves). La dosis total de hierro (en gramos) a administrar por vía parenteral debe calcularse en base al peso antes del embarazo y con el objetivo de obtener una Hb de 11g/ dl. Asi p.ej. el cálculo de la dosis en una paciente con un peso pregestacional de 65 Kgrs que tiene una Hb de 8.5 grs/dl se haría del siguiente modo: Volumen sanguíneo normal de 65 ml/kg con lo que el volumen sanguíneo total es de 65 ml/kg 65 Kgrs= 4225 ml. La Hb a obtener sería, como se ha citado, de 11g/dl. El déficit de Hb es por tanto de 11-8,5 = 2,5 g/dl y por dl= 105 grs. Como cada gr de Hb contien 3.3 mgrs de Fe, el déficit total de Fe es de mgrs por gramo= 346 mg. A una concentración de 20 mg/ml se requiere un total de 17,3 ml de hierro sacarosa para aportar dicho Fe. Peso (kg) x volúmen sanguíneo normal (65 ml/kg) x Hb paciente - 11/100 16