Casos clínicos: Pacientes con EPOC moderada y fenotipos no agudizadores que presentan disnea y limitaciones en sus actividades diarias

Transcripción

1 Avances en el tratamiento broncodilatador de la EPOC Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) VOLUMEN 3 NÚMERO 6 AÑO 2016 de Archivos de Bronconeumología Casos clínicos: Pacientes con EPOC moderada y fenotipos no agudizadores que presentan disnea y limitaciones en sus actividades diarias Autores José Luis Izquierdo a, Sagrario Mayoralas b a Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara, España b Servicio de Neumología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid, España Correspondencia José Luis Izquierdo Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara Donante de Sangre, s/n Guadalajara, España Tel.: Ext.: jlizquierdoa@gmail.com RESUMEN En este capítulo se recogen dos casos clínicos de pacientes ambulatorios que presentaban una EPOC con fenotipo no agudizador con una limitación al flujo aéreo moderada, pero que presentaban disnea en el momento de ser evaluados en la consulta de neumología. En el primer caso, el paciente continuaba con disnea a pesar de haber iniciado monoterapia con un broncodilatador. En el segundo caso clínico, el paciente no había sido tratado previamente con broncodilatadores de acción prolongada; únicamente había recibido ocasionalmente broncodilatadores de acción corta. Se argumenta el manejo terapéutico recomendado en ambos pacientes. En la discusión, se resalta la importancia de no limitar la evaluación de la gravedad de la enfermedad al valor del FEV 1. La presencia de síntomas, principalmente la disnea y el impacto global de la enfermedad en la calidad de vida de los pacientes, no siempre es proporcional al valor del FEV 1, de manera que puede no acompañarse de un deterioro acusado de la función pulmonar. Por ello, es necesario individualizar al paciente en su contexto clínico y optimizar el tratamiento a través de una evaluación multidimensional de la enfermedad. Por otro lado, se destaca la relevancia de la actividad física que realizan los pacientes como un factor predictivo tanto de morbilidad como de mortalidad y su importancia como un componente destacado de la terapia no farmacológica de la enfermedad. Finalmente, se resumen los beneficios que la doble broncodilatación mediante tiotropio + olodaterol puede aportar en el tratamiento de pacientes con EPOC y fenotipo no agudizador. INTRODUCCIÓN En la práctica clínica, el tratamiento del paciente con EPOC requiere evaluar, además de la función pulmonar, la sintomatología, el impacto de la enfermedad en su calidad de vida y las exacerbaciones. En función de estas características, podemos clasificar al paciente en grados de gravedad de la enfermedad y en diferentes fenotipos clínicos. Una vez definida la situación clínica del paciente podremos recomendarle el tratamiento más adecuado. A continuación, se exponen dos casos clínicos de pacientes con EPOC que fueron atendidos en las consultas de neumología, y en los que, además de la función pulmonar, se considera la sintomatología referida por los pacientes como un componente fundamental para determinar su abordaje terapéutico. CASO CLÍNICO 1 Presentamos a un paciente tipo, de edad comprendida entre 40 y 80 años, varón y fumador de más de diez paquetes-año, cuyo motivo de consulta es la disnea, y al que inicialmente se le pauta un anticolinérgico de acción prolongada (LAMA). Ante la persistencia de los síntomas, se remite a consulta especializada. El primer paso en la consulta de neumología es confirmar el diagnóstico de EPOC mediante una espirometría con prueba broncodilatadora; por otro lado, ante la presencia de disnea, es preciso descartar otras patologías, como tromboembolismo, enfermedad cardiológica o asma, entre otras, ya que no es infrecuente que se asuma que el paciente presenta EPOC, realizándose un manejo diagnóstico-terapéutico erróneo por no haberse valorado correctamente otros posibles diagnósticos (diferenciales). 178

2 El segundo paso tras realizar el diagnóstico y descartar otras posibles patologías es establecer cuál es el manejo terapéutico más adecuado, ya que el paciente suele ser derivado por no estar bien controlada su enfermedad. De manera resumida, el paciente tipo de nuestro caso clínico había iniciado tratamiento broncodilatador con un LAMA pero presentaba un control subóptimo de su enfermedad, razón por la que fue derivado a neumología, donde, una vez evaluado, se le pautó doble broncodilatación con un LAMA y un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA): tiotropio + olodaterol. Discusión En el manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con EPOC es importante que exista un protocolo de actuación bien definido entre atención primaria y atención especializada. En el primer nivel asistencial se puede realizar el diagnóstico mediante una espirometría o, al menos, realizar una aproximación con instrumentos más sencillos pero validados, como el COPD-6. En este protocolo debe incluirse un plan de actuación donde se recomiende recoger información en la historia clínica sobre la presencia de tabaquismo, criterios de bronquitis crónica, antecedentes de asma, reversibilidad de la prueba broncodilatadora, eosinofilia periférica, rasgos de enfisema, grado de disnea y número y gravedad de las exacerbaciones 1. Con respecto a la actitud terapéutica en atención primaria, siempre se deben incluir recomendaciones generales que incluyan el abandono del tabaco, la actividad física regular y la vacunación antigripal y neumocócica. Cuando existan dudas diagnósticas, los pacientes no estén bien controlados, sean pacientes jóvenes o precisen de otros tratamientos, se recomienda su derivación a la consulta de neumología. Otros autores, siguiendo la clasificación GOLD, establecen planes de acción parecidos, de forma que los pacientes en estadio A se pueden manejar en atención primaria, mientras que los que se encuentran en los estadios B, C y D es recomendable que sean valorados por neumología 2. La espirometría es la prueba básica para el diagnóstico de la EPOC, pero para un manejo integral del paciente no basta con guiarnos exclusivamente por la función pulmonar. Hay que valorar al paciente, identificar sus síntomas y valorar la repercusión de los mismos en su vida cotidiana 3. El síntoma más frecuente de la EPOC es la disnea y esta puede ser medida mediante diferentes escalas. La más conocida es la escala modificada del Medical Research Council (mmrc). También podemos utilizar otras herramientas que confieren una visión más detallada de la sintomatología del enfermo, como el cuestionario COPD Assessment Test (CAT) o la escala Evaluating Respiratory Symptoms in COPD (E-RS: COPD). El índice de cambio de disnea o de disnea transicional (TDI), por su complejidad para ser aplicada en la práctica clínica queda más relegado a los ensayos clínicos. En otro orden, no debemos olvidar que no podremos atribuir el origen de la disnea a una causa respiratoria sin antes haber excluido otras posibles comorbilidades, como cardiopatías, obesidad o depresión, entre otras 4-6. En definitiva, disponemos de cuestionarios que, unidos a la entrevista médica, nos permiten conocer la situación clínica del paciente. Una vez realizado el diagnóstico, antes de plantearnos una estrategia terapéutica debemos tener presente que no siempre la presencia de síntomas se acompaña de una afectación acusada de la función pulmonar. Así, podemos encontrar pacientes que declaren un importante grado de disnea, aunque se objetive solo un ligero deterioro funcional 7,8. En este sentido, es oportuno resaltar la importancia de poner en contexto clínico las recomendaciones de las guías terapéuticas y, en definitiva, individualizar al paciente en su contexto. A modo de ejemplo, deteniéndonos en la iniciativa GOLD, el punto de corte del FEV 1 del 50% que se indica en la clasificación de la enfermedad no tendría la misma repercusión en una persona de 40 años con vida activa que en otra de 80 años sedentaria. Tampoco es igual la repercusión de los síntomas cuando el paciente se limita voluntariamente que cuando intenta el máximo de su actividad a pesar de verse limitado por su enfermedad. Por esta razón, la actitud terapéutica debe ser activa frente a la disnea, sin verse condicionada necesariamente por la presencia de un deterioro de la función pulmonar. Esto es importante, dado que la disnea introduce al paciente en una espiral negativa que le conduce a una disminución progresiva de su actividad y a un aumento del sedentarismo. Por tanto, un aspecto relevante en estos enfermos es su nivel de actividad física. En un estudio realizado por Van Remoortel et al. se observó que la reducción de la actividad física tenía lugar precozmente, incluso antes de haber sido diagnosticada la enfermedad 9. Centrándonos en el tratamiento farmacológico, sin olvidar la importancia de las medidas generales, sabemos que un tratamiento broncodilatador óptimo es la mejor medida terapéutica para aliviar la sintomatología. Cuando un paciente que ha iniciado tratamiento con un broncodilatador, generalmente un LAMA, por su evidencia en mejora de síntomas y reducción de exacerbaciones, no consigue un óptimo control de la enfermedad, debemos plantearnos dar un salto en la estrategia terapéutica y recomendar la doble broncodilatación, evitando saltar a la triple terapia cuando no sea necesario 10,11. Actualmente disponemos de la nueva combinación tiotropio + olodaterol para optimizar el tratamiento. Esta combinación a dosis fijas mejora significativamente la disnea (escala TDI) en comparación con el tiotropio 12. Con respecto a la función pulmonar, los ensayos clínicos han demostrado que la combinación tiotropio + olodaterol frente a la monoterapia mejora el FEV 1 pico en torno a 100 ml adicionales 13. También mejora la capacidad inspiratoria y la capacidad de ejercicio del paciente, y esto es relevante porque se traduce en un aumento de su actividad física, que es un factor pronóstico fundamental en la evolución de la enfermedad 14. Además, se ha observado también una mejora significativa de la calidad de vida con la combinación frente a la monoterapia con tiotropio 12. Además del tratamiento farmacológico, es básico recomendar al paciente que realice actividad física y reduzca su sedentarismo. La intensidad de esta actividad tiene que estar adaptada a las características del paciente. En este sentido, Donaire-González et al., en un estudio multicéntrico, apreciaron que con una actividad moderada era posible reducir el riesgo de hospitalizaciones 15. Como conclusión, en el caso clínico se presenta a un paciente en tratamiento con monoterapia, en donde la doble broncodilatación le puede ofrecer una mejora de sus síntomas y calidad de vida y de función pulmonar, como ponen de manifiesto los resultados del programa de desarrollo TOviTO, especialmente los resultados globales de los estudios TONADO 16 y OTEMTO 12. CASO CLÍNICO 2 Acude a la consulta de neumología un paciente varón de 66 años de edad. Como antecedentes personales era exfumador desde hacía seis meses, con un índice de paquetes-año acumulado de treinta. No refería haber tenido enfermedades relevantes a lo largo de su vida. En relación con los antecedentes respiratorios, había presentado algunos episodios de infecciones respiratorias durante los inviernos previos que fueron tratados con antibióticos, mucolíticos y, ocasionalmente, salbutamol como medicación de rescate, con buena respuesta. Al revisar su historia clínica no 179

3 se halló constancia de que hubiera tenido ingresos ni visitas a urgencias durante el año previo. Como tratamiento, solo tomaba ocasionalmente paracetamol por cefalea. En la anamnesis, indicó que a veces presentaba tos y expectoración mucosa matutina, pero que lo que más le preocupaba era que, en los últimos meses, presentaba más dificultad para poder cuidar a sus nietos. Esta situación la atribuyó a su edad y a que los niños eran muy inquietos. Además, refirió disnea al subir cuestas, motivo por el cual decidió abandonar el tabaco. Al profundizar en la anamnesis, señaló que había limitado algunas de las actividades que hacía previamente, como por ejemplo jugar al tenis o montar en bicicleta, y que incluso presentaba cierta dificultad para cargar con las bolsas del supermercado. Estas limitaciones le habían provocado un cambio en su estilo de vida, transformándose en una vida más sedentaria y pasando muchas horas sentado viendo la televisión. Por tanto, el síntoma más acusado por nuestro paciente era la disnea, que según la escala modificada del Medical Research Council (mmrc) sería de grado 1. Para conocer el impacto de la enfermedad en su vida cotidiana se utilizó el cuestionario COPD Assessment Test (CAT), cuya puntuación resultó ser de 12 puntos. En la exploración física, se encontraba eupneico en reposo, con una saturación basal de oxígeno del 95%. Su índice de masa corporal era de 23,4 kg/m 2 y su tensión arterial de 140/90 mmhg. No presentaba ingurgitación yugular, bocio o adenopatías palpables. La auscultación cardíaca era rítmica, a 80 latidos por minuto, sin soplos ni ruidos sobreañadidos. En la auscultación pulmonar se objetivó una ligera hipoventilación con algún roncus aislado, sin escucharse crepitantes. Los resultados de las pruebas de función respiratoria fueron los siguientes: Espirometría basal: capacidad vital forzada (FVC) ml (90%); FEV ml (71%); FEV 1 /FVC 60%. Espirometría tras prueba broncodilatadora: FVC ml (93%); FEV ml (72%); FEV 1 /FVC 61%. Estos datos definen un patrón ventilatorio obstructivo leve con una prueba broncodilatadora negativa. Con la información obtenida de la anamnesis y las pruebas funcionales podemos afirmar que el paciente presentaba una EPOC GOLD 2. Además, su fenotipo era no agudizador y no tenía criterios de fenotipo mixto asma-epoc. Una vez realizado el diagnóstico, para decidir el tratamiento se evaluaron sus características individuales, para así seleccionar el más indicado según las recomendaciones GesEPOC y GOLD, teniendo en cuenta que la gravedad de la enfermedad viene definida no solo por el FEV 1, sino también por el impacto de la patología en su actividad física. La percepción de la enfermedad manifestada por el paciente era una limitación para actividades que realizaba previamente. Así mismo, se puede intuir que el paciente probablemente infravalorase sus síntomas, atribuyéndolos a su edad o a que los niños eran muy inquietos. Nuestro objetivo con el tratamiento era, por tanto, mejorar su disnea, conseguir una menor pérdida funcional progresiva y alcanzar una mayor capacidad de esfuerzo. Por ello se podría recomendar un broncodilatador (LAMA) o una doble broncodilatación (LAMA + LABA) con tiotropio + olodaterol desde el inicio del tratamiento, dado el acusado impacto de los síntomas sobre su vida cotidiana, que le habían provocado un significativo deterioro de su calidad de vida, al no poder hacer deporte o cargar con la compra como venía haciendo previamente. Finalmente, además de la optimización del tratamiento farmacológico, es muy importante fomentar otras medidas, como realizar actividad física de una forma regular para romper el círculo vicioso de la disnea y el sedentarismo. Discusión La disnea es el síntoma principal del paciente con EPOC. Cuando el paciente comienza a tener disnea, disminuye su actividad física para evitar las actividades que le provocan este síntoma, lo que puede conducirle a limitar sensiblemente su actividad física, con aumento del sedentarismo, que le introducirá en una espiral progresiva de agravamiento de sus síntomas 17. Es conocido que la presencia de disnea que presentan los pacientes al realizar ejercicio se puede explicar en parte por la hiperinsuflación dinámica. En este sentido, la hiperinsuflación provocará un mayor trabajo respiratorio al situar a los músculos respiratorios en una desventaja mecánica que contribuirá a aumentar la sensación de falta de aire. Esta hiperinsuflación se puede cuantificar en el laboratorio de función pulmonar, midiendo la capacidad inspiratoria o el volumen teleinspiratorio 18. Tradicionalmente, la gravedad de la enfermedad se ha focalizado en el FEV 1, pero en los últimos años algunos estudios han puesto de manifiesto cómo pacientes que tienen diferentes estadios de gravedad pueden tener también diferentes grados de disnea sin que exista una correlación directa, pudiendo así haber enfermos graves funcionalmente con poca disnea y enfermos muy sintomáticos con un discreto deterioro funcional. Por tanto, sabemos que evaluar la enfermedad solo con el FEV 1 no nos aporta toda la información de la dimensión de la enfermedad 4. Pero, además de la disnea, existen otros síntomas que el paciente puede presentar, como por ejemplo tos, expectoración u opresión torácica, y en muchos casos se presentan síntomas pese a recibir tratamiento máximo para su EPOC; así, por ejemplo, el estudio ASSESS mostró que hasta el 50% de los pacientes con tratamiento máximo para su EPOC continuaba aún con síntomas. Por ello, es básico caracterizar bien a los pacientes y optimizar sus tratamientos 19. Los síntomas tienen además un impacto en la evolución de la enfermedad. Así, la disnea es un gran predictor de supervivencia a los cinco años 20. Este síntoma condicionará la aparición de otro, que es la intolerancia a la actividad física, la cual, a su vez, favorece el desarrollo de pérdida de masa muscular, disfunción muscular, osteoporosis e incluso malnutrición 21. La actividad física y la capacidad de ejercicio, aunque son conceptos relacionados, no son exactamente iguales. La actividad física es todo movimiento corporal que conlleva un gasto de energía 22. Existen personas que tienen capacidad para realizar ejercicio, pero no lo hacen habitualmente. Por este motivo, es fundamental que el médico estimule al paciente en cada revisión para que aumente su actividad física diaria. Tenemos evidencias en trabajos de investigación, como el de Waschki et al., que señalan que la baja actividad física en sí misma es el mejor predictor de la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC 23. Con la simple medición del número de pasos que el paciente realiza durante el día tenemos una valiosa información pronóstica de la enfermedad. La actividad física regular reduce el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario y también la mortalidad 14,24. La inactividad puede ser un motivo de infradiagnóstico o de infravaloración de la enfermedad, ya que el paciente adapta su nivel de actividad a 180

4 la disnea que presenta, disminuyendo la actividad para no presentar disnea. Por ello, es importante interrogar al paciente sobre posibles cambios en actividades que antes realizaba y que, como consecuencia de la disnea, ha sustituido por otras más sedentarias, como por ejemplo incrementar el número de horas que pasa viendo la televisión 25. Por tanto, no debemos olvidar que los pacientes no perciben la enfermedad ni como inflamación, ni como limitación al flujo aéreo, ni como disminución del FEV 1. Lo que perciben realmente es una incapacidad o limitación para hacer lo que otras personas de su edad pueden hacer o lo que ellos mismos hacían previamente. Para seleccionar el tratamiento farmacológico más adecuado, primero identificaremos el fenotipo y, en segundo lugar, determinaremos la gravedad según el valor del FEV 1 y el impacto en las actividades de la vida diaria, por ejemplo con el cuestionario CAT 26. Además, hay que tener en cuenta el modo de administrar el tratamiento. Toy et al. observaron que en la doble broncodilatación es mejor utilizar un único dispositivo inhalador que dos por separado, consiguiéndose mejores resultados tanto clínicos como económicos 27. En ensayos clínicos se ha observado que la combinación de tiotropio + olodaterol mejora la función pulmonar con respecto al placebo, obteniéndose un aumento del FEV 1 superior a 200 ml. Además, el inicio de acción es rápido (en los primeros cinco minutos), su efecto persiste a lo largo de las 24 horas y se mantiene durante las 52 semanas de duración de los estudios 13,16. Esta combinación también mejora significativamente la disnea, la calidad de vida y la capacidad de esfuerzo 12,28. Es eficaz en estadios precoces (GOLD 2) y también en pacientes que no han recibido tratamientos previos con broncodilatadores de larga duración 16. Además del tratamiento farmacológico, es prioritario transmitir a los pacientes la importancia de realizar actividad física diariamente y participar en programas de rehabilitación pulmonar. El perfil del paciente del caso clínico anteriormente expuesto se caracteriza por no haber sido tratado previamente con broncodilatadores de larga duración. Dado el impacto que tiene la enfermedad en sus actividades diarias, nos podemos plantear iniciar tratamiento con la doble broncodilatación tiotropio + olodaterol, cuyo beneficio se ha documentado en estudios realizados en pacientes en estadio GOLD 2 naive, es decir, que no habían recibido tratamiento previo con broncodilatadores de larga duración 29. En resumen, la disnea es el principal síntoma del paciente con EPOC, y la mayoría de los pacientes con EPOC persisten sintomáticos a pesar del tratamiento e independientemente del estadio de su enfermedad. Es importante profundizar en la intensidad de la disnea y el nivel de actividad física para adecuar el tratamiento y establecer el riesgo futuro de la enfermedad. Finalmente, es necesario implementar tanto medidas farmacológicas como no farmacológicas que nos ayuden a potenciar la actividad física y conseguir los mejores resultados. Bibliografía 1. Servicio de Salud de Castilla-La Mancha (SESCAM). Protocolo de manejo de la EPOC en el Área Integrada de Guadalajara. [Consultado: 21/07/2016]. Disponible en: files.wordpress.com/2015/11/protocolo-epoc-oct2015.pdf. 2. Agustí A. Simple versus complex COPD: implications for health-care management. Lancet Respir Med. 2016;4:e Rennard SI. Looking at the Patient - Approaching the Problem of COPD. N Engl J Med. 2004;350: Agustí A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11: Izquierdo JL. Looking at the Heart of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration. 2015;90: Divo M, Cote C, De Torres JP, Casanova C, Marín JM, Pinto-Plata V, et al.; BODE Collaborative Group. Comorbidities and Risk of Mortality in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186: De Miguel J, Izquierdo JL, Molina J, Bellón JM, Rodríguez JM, De Lucas P. Factores determinantes de la prescripción farmacológica en los pacientes con EPOC estable. Resultados de un estudio multicéntrico español (IDENTEPOC). Arch Bronconeumol. 2005;41: Izquierdo JL, Barcina C, Jiménez J, Muñoz M, Leal M. Study of the burden on patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pract. 2009;63: Van Remoortel H, Hornikx M, Demeyer H, Langer D, Burtin C, Decramer M, et al. Daily physical activity in subjects with newly diagnosed COPD. Thorax. 2013;68: Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux G, Fritscher C, et al.; INVIGORATE Investigators. Oncedaily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1: Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1: Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Grönke L, Hallmann C, Bennett N, et al. Tiotropium+olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med. 2015;109: Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, Hébert J, Grönke L, Hamilton A, et al. The 24-h lung-function profile of oncedaily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:

5 14. Garcia-Aymerich J, Lange P, Benet M, Schnohr P, Antó JM. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a population based cohort study. Thorax. 2006;61: Donaire-González D, Gimeno-Santos E, Balcells E, De Batlle J, Ramón MA, Rodríguez E, et al.; PAC-COPD Study Group. Benefits of physical activity on COPD hospitalisation depend on intensity. Eur Respir J. 2015;46: Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derom E, Ferguson G, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45: Smoller JW, Pollack MH, Otto MW, Rosenbaum JF, Kradin RL. Panic anxiety, dyspnea, and respiratory disease. Theoretical and clinical considerations. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154: Gagnon P, Guenette JA, Langer D, Laviolette L, Mainguy V, Maltais F, et al. Pathogenesis of hyperinflation in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9: Miravitlles M, Worth H, Soler Cataluña JJ, Price D, De Benedetto F, Roche N, et al. Observational study to characterise 24-hour COPD symptoms and their relationship with patientreported outcomes: results from the ASSESS study. Respir Res. 2014;15: Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest. 2002;121: Watz H, Pitta F, Rochester CL, Garcia-Aymerich J, ZuWallack R, Troosters T, et al. An official European Respiratory Society statement on physical activity in COPD. Eur Respir J. 2014;44: Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research. Public Health Rep. 1985;100: Waschki B, Kirsten A, Holz O, Müller KC, Meyer T, Watz H, et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause mortality in patients with COPD: a prospective cohort study. Chest. 2011;140: Van Remoortel H, Hornikx M, Langer D, Burtin C, Everaerts S, Verhamme P, et al. Risk factors and comorbidities in the preclinical stages of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189: Espinosa de los Monteros MJ, Peña C, Soto EJ, Jareño J, Miravitlles M. Variability of respiratory symptoms in severe COPD. Arch Bronconeumol. 2012;48: Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch Bronconeumol. 2012;48: Toy EL, Beaulieu NU, McHale JM, Welland TR, Plauschinat CA, Swensen A, et al. Treatment of COPD: relationships between daily dosing frequency, adherence, resource use, and costs. Respir Med. 2011;105: Maltais F, Gáldiz JB, Kirsten A, Singh D, Hamilton A, Tetzlaff K, et al. Effects of 12 weeks of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination on exercise endurance in patients with COPD. Eur Respir J. 2014;44:P Ferguson GT, Feldman GJ, Hofbauer P, Hamilton A, Allen L, Korducki L, et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily delivered via Respimat in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014:9;