DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO CEREBRAL

Transcripción

1 DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO CEREBRAL Dr. Camilo Ríos Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía /UAM/PSICOFARMA S.A. de C.V. MEXICO.

2 Infarto cerebral Afecta a 750,000 personas, sólo en USA 170,000 muertes por infarto cerebral (Bogousslavsky, 2003). Los costos por persona con infarto cerebral se han estimado en US$ 60,000 a US$ 80,000. No se han encontrado fármacos neuroprotectores clínicamente eficaces para el infarto cerebral.

3 Tipos de infarto

4 VOLÚMENES DE DAÑO EN LA ISQUEMIA CEREBRAL

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6 Mecanismos de daño por la isquemia asociada al infarto

7 Patogénesis del daño por isquemia

8 Estrategias neuroprotectoras

9 Modelos experimentales

10 Evaluación del infarto cerebral

11 Estudios clínicos con neuroprotectores: : sulfato de Mg

12 Estudios clínicos con neuroprotectores: : Sulfato de Mg

13 DAPSONA como neuroprotector Quimioterapia contra Pneumocystis Carinii (Leoung, 1986) Tiene actividad anti-inflamatoria por inhibición de la mieloperoxidasa (Zhu, Stiller, 2002) Efecto anti-convulsivo en ratas (Altagracia, et al.,1994). Efecto neuroprotector contra la muerte neuronal inducida por agonistas de aminoácidos excitadores (anti-excitotóxico) (Santamaría, et al., 1997, Rodríguez, 1999).

14 DAPSONA como neuroprotector en infarto cerebral agudo Estudio experimental del efecto neuroprotector de DAPSONA en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (Ríos, et al., 2004).

15 Modelo de oclusión de la arteria cerebral media en la rata

16 Histología Corte coronal del cerebro de una rata control (izquierda), tratada con DAPSONA (derecha), 15 min después de la oclusión permanente de la arteria cerebral media, como modelo de infarto cerebral. Hematoxilina-eosina.

17 EFECTO NEUROPROTECTOR DE DAPSONA SOBRE LA ISQUEMIA EXPERIMENTAL 30 % de volumen isquémico * * 0 C D D 12.5 P<0.01, Prueba de Mann-Whitney

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19 DAPSONA como neuroprotector Estudio comparativo, doble ciego, aleatorizado, en pacientes con infarto cerebral agudo, artero trombótico, cualquier etiología. Aleatorización del tratamiento con una secuencia de números aleatorios generados con calculadora de bolsillo. Placebo: suspensión antiácida, sabor menta DAPSONA: suspensión de DAPSONA (mg) con sacarosa al 40%, adicionada con esencia de menta

20 Criterios de inclusión Pacientes con infarto vascular isquémico del territorio de la arteria cerebral media, mayores de 18 años, cualquier género. Pacientes ingresados al estudio dentro de las primeras doce horas del evento. Pacientes con estudios de imagen por TAC o RMN al ingreso. Pacientes con escala NIH de ingreso mayor a 4.

21 Criterios de exclusión Pacientes con enfermedades graves concurrentes. Pacientes con infarto cerebral grave previo.

22 DAPSONA como neuroprotector Parámetros clínicos evaluados: Escalas NIH, Rankin, índice de Barthel (ingreso, 2, 6 y 60 días después del evento) Estudios de laboratorio y gabinete al ingreso: TAC, glucosa, colesterol, tensión arterial, etc. Variable independiente: (15) Pacientes del grupo placebo (C), (15) pacientes tratados con DAPSONA (D)

23 Escala NIH MEJORÍA CLÍNICA DE LOS PACIENTES A DIFERENTES TIEMPOS DESPUÉS DEL EVENTO ISQUÉMICO * ** ** 0 C D C D C D C D Tiempo

24 Análisis de los resultados Measure: MEASURE_1 Transformed Variable: Average Source Intercept NIH TIMEMED TX Error Tests of Between-Subjects Effects Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig

25 diferen Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0-NIH60. NIH60. Grupo tratado con DAPSONA Linear Regression diferen = * timemed R-Square = hrs evol hasta medicamento

26 diferen Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0-NIH60. NIH60. Grupo tratado con placebo Linear Regression diferen = * timemed R-Square = hrs evol hasta medicamento

27 Análisis de resultados Rankin a los 60 días: DDS= 2.1+/-0.9 Control= 3.3+/-0.9 p= Regresión logística, escala Rankin con 2 como pto. de corte: RM= IC95% ( ). Índice de Barthel: p=0.045

28 Formas farmacéuticas solubles de Forma oral soluble Dapsona Forma inyectable intravenosa Farmacocinética en ratas Efecto neuroprotector en el modelo

29 Perfiles Concentración-Tiempo (Solución oral) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas) Perfil Concentración promedio-tiempo (Solución oral) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas)

30 Perfiles Concentración-Tiempo (Suspensión) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas) Perfil Concentración promedio-tiempo (Suspensión oral) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas)

31 Perfiles Concentración-Tiempo (solución IV) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas) Perfil Concentración Promedio-Tiempo (Solución IV) Concentración DDS (µg/ml) Tiempo (horas)

32 Vehículo i.v. Vehículo v.o. DDS 12.5 i.v. DDS 12.5 v.o.

33 Situación actual del proyecto Se tiene el registro de la patente y el examen PCT aprobado. Inicia la fase nacional. Se ha licenciado la patente a una empresa 100 % Mexicana: PSICOFARMA, QUE HA INVERTIDO CERCA DE 300,000 USC. Se cuenta con formulaciones farmacéuticas solubles de dapsona.

34 Perspectivas Realizar nuevo estudio clínico con mayor tamaño de muestra (n= 600). Se cuenta con financiamiento de AVANCE para la fase nacional. Profundizar en los mecanismos de acción en modelos experimentales (financiamiento CONACYT básico). Desarrollar derivados de DDS con mayor actividad.

35 Perspectivas Estudio de Dapsona como fármaco neuroprotector preventivo en la Hemorragia subaracnoidea (contamos con estudio piloto muy prometedor). Registro WHO y FDA de los protocolos clínicos de Dapsona. Aumentar el tamaño del ensayo clínico para hacerlo multinacional.