NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA

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2 NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA TCE: Causa muerte y discapacidad Manejo médico: Optimizar PPC - < PIC Hasta el momento no terapias farmacológicas que mejoren resultados neurológicos

3 NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA Estudios clínicos enero 2013 Noviembre Resultados funcionales Fármacos neuroprotectores MEDLINE, Embase, material no indexado PubMed (National Library of Medicine / Institutos Nacionales de Salud [NLM / NIH]). Estudios clínicos completos, serie de casos. Resultados clínicos funcionales. 527 Estudios 25 criterios de inclusión 15 terapias farmacológicas independientes 8 terapias neuroprotectoras 3 no demostraron efectos 7 / 4 Efectos mixtos

4 MORBIMORTALIDAD EN JOVENES PRONOSTICO NEUROLOGICO: GRAVEDAD LESION PRIMARIA MECANISMO DE LA LESION TCE CAMBIOS EN DEMOGRAFIA (42 A 53 AÑOS) COMORBILIDADES VULNERABILIDAD LESION CEREBRAL LESION PRIMARIA LESION SECUNDARIA (FSC, PIC, O2, TA, Edema cerebral) ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS

5 REDUCCION DE LA PIC Y OPTIMIZACION DE PPC LESION CEREBRAL SECUNDARIA CASCADA BIOQUIMICA: AGENTES NEUROPROTECTORES Ningún agente farmacológico mejora resultados neurológicos (McConeghy 2012) - PG / Ciclosporina (Fase III)

6 METODOLOGIA MEDLINE, Embase, material no indexado PUBMED 2013 a Ensayos clinicos controlados - Ensayos clinicos controlados aleatorizados - Estudios multicentricos, observacionales INCLUSION Estudios clínicos completos Series de casos (al menos 5 pacientes) Resultados clínicos funcionales SELECCIÓN DEL ESTUDIO Dos revisores Evaluación independiente - elegibilidad EXTRACCION Y ANALISIS DE DATOS Diseño del estudio, tamaño de la muestra, intervención farmacológica, protocolo de tratamiento. Medidas de resultado, los resultados y las conclusiones. RESUMEN CUALITATIVO

7 METODOLOGIA RESULTADOS 662 articulos 527 ( - duplicados) 502 irrelevantes 25 estudios (12 ECA, 10 retrospectivos, 1 casos y controles, 1 analisis prospectivo de cohortes y 1 serie de casos. 15 terapias farmacológicas (PG, etanol, GH, EPO, barbitúricos, estatinas, NAC, BB, ciclosporina, anticonvulsivantes) Ø Beneficio neuroprotector ocho terapias: GH, estatinas, NAC, marihuana, Enzogenol, b-bloqueantes, Cerebrolysin y VAS203. Ø Ningún beneficio : Glibenclamida, ciclosporina o anticonvulsivos. Ø Resultados mixtos: progesterona, etanol, barbitúricos y eritropoyetina

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9 AGENTES FARMACOLOGICOS CON EFECTOS NEUROPROTECTORES LUEGO DEL TCE

10 HORMONA DEL CRECIMIENTO TCE Hipófisis anterior deterioro cognitivo y conductual. Reducción de GH GH: Neurogénesis, diferenciación neuronal, supervivencia neuronal - recuperación neuronal Reemplazo GH en pacientes con TCE Mejora fx cognitiva y motora Pequeño numero de pacientes, falta de aleatorización, no ECA NO diferenciaba si efecto por deficiencia GH o neuroprotector 1 estudio TCE sin deficiencia GH (8 pacientes) Mejora en fx cognitiva y motora Impide sacar conclusiones con respecto a los potenciales neuroprotectores

11 HORMONA DEL CRECIMIENTO

12 ESTATINAS Animales: Mejora resultados funcionales después del TCE y mejora la supervivencia neuronal en el hipocampo Neurogénesis y angiogénesis efectos neuroprotectores ECA Rosuvastatina en las primeras 24h en TCE moderado a severo R/C < citocinas inflamatorias 19 rosuvastatina (20mg / dia 10 dias) VS 17 placebo TNF, IL1b, EL6, IL10 (Medición antes y después del tratamiento 72h del TCE) < TNF, sin cambios en las IL Resultado funcional favorable a los 3 y 6 meses post TCE Disminuyen mediadores proinflamatorios mejores resultados funcionales (n = 36) Revisión retrospectiva Pronostico 93 pacientes tratamiento crónico con estatinas Continuación tto 48h posteriores al ingreso n=46 VS suspenderlo n=15 Mortalidad intrahospitalaria, incidencia de al menos una complicación y la duración hx > 1 semana Interrupcion mortalidad 4 veces > (sin cambios en complicaciones o estancia hx) Discontinuación abrupta de las estatinas NO implica que las estatinas son neuroprotectoras o mejoren resultados funcionales. Diseño de estudio retrospectivo, no aleatorización, pequeño tamaño de la muestra.

13 ESTATINAS INVESTIGACIÓN ESTATINAS PAPEL POTENCIAL DOSIS OPTIMA BENEFICIOS CLINICOS

14 MARIHUANA Análogoscannabinoides neuroprotección reducción neurotoxicidad por glutamato, RL e inflamación Estudios preclínicos dexanabinol- Altamente neuroprotector Fase I y II Seguridad y control PIC ECA multicentrico Fase III (861 pacientes): Administración dentro de 6h de TCE Seguridad, pero NO eficacia ESTUDIO RETROSPECTIVO: THC + R/C < MORTALIDAD? 446 pacientes 18% THC + Mortalidad THC 2.4% vs 11.5% Limitaciones y sesgos (admon antes de TCE) INVESTIGACIÓN BENEFICIOS POTENCIALES DE CANNABINOIDES EN SERES HUMANOS CON TCE

15 BETABLOQUEADORES TCE tormenta simpática paroxistica - Daño cerebral secundario / Falla multiorgánica Aumento epinefrina y NE - 1 semana - vasoconstricción patológica de los vasos cerebrales, una reducción de la perfusión cerebral y un posterior empeoramiento de la daño cerebral. Regulación negativa de catecolaminas que se produce después del TCE. ESTUDIO RETROSPECTIVO: MORTALIDAD CON O SIN BB 662 pacientes 159 CON BB Tasa de mortalidad de 13 (con BB) y 22% (sin BB) (p = 0,01) Limitaciones y sesgos ECA PROSPECTIVOS BENEFICIO BB

16 NAC Beneficios neuroprotectores en animales (ACV, TCE) - propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias ECA: TCE leve después de lesión por explosión Resultado primario: Resolución síntomas 7d post explosión Aleatorización: NAC vs placebo (4g-4g-3g) 7 días: > resolución en grupo de NAC 24h: NAC 86% probabilidad de resolución completa de SS VS 42% placebo ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES, OTROS MECANISMO DE LESIÓN

17 ENZOGENOL Propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias ECA: Eficacia para mejorar función cognitiva luego de TCE leve 60 pacientes Aleatorización enzogenol vs placebo 6 sem < fallos cognitivos autopercibidos 3 12 meses luego de TCE leve ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

18 CEREBROLYSIN Agente neurotrófico neuroprotección y reparación posterior a lesión (Alzheimer ECV) ECA: Eficacia Infusión IV 30ml por 60 min 5 días VS placebo SSN ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

19 VAS203 (Inhibidor ON sintasa) ON lesión cerebral secundaria (vasodilatación, ROS) ECA: Eficacia Fase IIa - ON sintasa 4-amino-tetrahidrobiopterin inhibidor (VAS203) ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES

20 AGENTES FARMACOLOGICOS QUE NO HAN MOSTRADO EFECTOS NEUROPROTECTORES LUEGO DEL TCE

21 GLIBENCLAMIDA Efectos neuroprotectores bloqueando receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) Canal de agua no específico que desempeña un papel importante en el desarrollo del edema cerebral citotóxico tras el TCE Mejora lesión cerebral secundaria en modelos animales Estudio retrospectivo Tto con glibenclamida en diabéticos pre y post TCE (vs insulina) Ninguna mejoria con glibenclamida Importantes limitaciones: tamaño, seguimiento, restrospectivo.

22 CICLOSPORINA - A Neuroprotección inhibiendo la calcineurina inhibiendo neurotoxicidad del glutamato mediada por ON ECA Ciclosporina 5 mg / kg / 24 h VS placebo

23 ANTICONVULSIVANTES Profilaxis convulsiones Fenitoína Levetiracetam (Dosificación más simple, < efectos secundarios) - F vs L (Mejores resultados funcionales) Efectos neuroprotectores?? NO mejoría funcional con anticonvulsivantes.

24 AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE

25 AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE FARMACO PROGESTERONA BARBITURICOS EPO RESULTADO Efectos antioxidantes, antiinflamatorios y remielinizantes post lesión Atraviesa BHE 2 ECA 2008 ECA (159) EcA 2007: MEJORES RESULTADOS Medroxiprogesterona 1 mg kg-1 o placebo (control) cada 12 H Mejor GOS en pacientes con GCS 5 8. (< 5 = ) - Ensayo multicentrico SYNAPSE (1195 pacientes) TCE severo aleatorizacion GOS. NO BENEFICIO CLINICO. - Estudio doble ciego, fase III, controlado con placebo (PROTECT III) Aleatorización bolo + infusion. Detuvo el ensayo por no mejoría funcional con PG. NO SE RECOMIENDA Reducción de PIC Fenómeno de robo inverso, < CMO2 y > eliminación de RL - Aumento de riesgo de infeccion?, complicaciones CV y R NO USO RUTINARIO HIC refractaria Propiedades antiinflamatorias y antiapópticas, - EPO / umbrales de transfusion 7 vs 10 - No beneficio neuroprotector, > complicaciones tromboembólicas

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29 CONCLUSIONES TCE Discapacidad carga sociedad Necesidad medidas farmacológicas neuroprotectoras 25 estudios clinicos (15 farmacos) NINGUNA TERAPIA FARMACOLOGICA ha mostrado beneficio contundente Algunos beneficios clínicos requieren más estudios (limitaciones) ECA (F vs placebo) Poca validez externa