NOASARTAN D Irbesartán 300 mg Hidroclorotiazida 12,5 mg

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1 NOASARTAN D Irbesartán 300 mg Hidroclorotiazida 12,5 mg Generalidades Noasartan D es una combinación de irbesartán, un antagonista de los receptores de la angiotensina II y un diurético tiazídico la hidroclorotiazida. Se ha comprobado la potenciación del efecto de irbesartán con el uso concomitante con tiazídas. Irbesartán tiende a contrarrestar la pérdida de potasio producido por los diuréticos, no necesitándose asociar suplementos del mismo. Noasartan D es utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Se ha demostrado que en aquellos pacientes con aterosclerosis prematura, irbesartán reduce el proceso inflamatorio en cifras significativas. Irbesartán tiene un efecto nefroprotector, con disminución de la progresión de la nefropatía diabética, en pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2; así como de la nefropatía hipertensiva. Irbesartán es utilizado en pacientes que presentan insuficiencia cardiaca en las 4 clases funcionales de la N.Y.H.A. El irbesartán es de utilización oral, en única dosis diaria en función de su vida media. El irbesartán presenta vida media mayor que otros antagonistas de la angiotensina II como el losartan y valsartan. Irbesartán no requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica moderada. No afecta los niveles séricos del ácido úrico, triglicéridos, colesterol total, LDL o glucemia. La respuesta antihipertensiva dosis-efecto del Irbesartán no es lineal ya que los receptores donde actúa (AT1) se saturan rápidamente. Como irbesartán no es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina no afecta los niveles de bradiquinina, teóricamente responsable de algunos de los efectos no deseados de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina como la tos y el angioedema. La FDA aprobó irbesartán en el tratamiento de la hipertensión arterial en setiembre de 1997, mientras que la combinación con hidroclorotiazida fue aprobada por la FDA en agosto de La eficacia de la combinación de irbesartán-hidroclorotiazida ha sido comprobada en estudios multicéntricos con más de 1900 pacientes enrolados. Estos pacientes presentaban hipertensión arterial de leve a moderada. Mecanismo de acción Irbesartán: La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina angiotensina. La misma tiene un papel preponderante junto al sistema nervioso autónomo, en la fisiopatología de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha observado que la activación del sistema renina angiotensina aldosterona, con el aumento de la angiotensina II, es causa de la hipertrofia ventricular izquierda.

2 Irbesartán antagoniza la angiotensina II por efecto sobre los receptores subtipo AT1. Existen dos tipos de receptores de la angiotensina II, subtipo AT1 y subtipo AT2. Del receptor de subtipo AT2 no se ha comprobado efecto cardiovascular, el mismo tendría acción en la vida fetal, reduciéndose ésta luego en la vida postnatal. La afinidad del irbesartán sobre los receptores subtipo AT1 con respecto a los receptores subtipo AT2 es de 8500/1. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor formado a partir de la catalización de la angiotensina I. Es el principal agente presor del sistema renina angiotensina aldosterona. Estimula la síntesis y la secreción de aldosterona por la corteza de la glándula suprarenal. Irbesartán al bloquear la angiotensina II, produce una reducción de la resistencia vascular sistémica, sin un marcado cambio de la frecuencia cardíaca. Se ha observado en pacientes portadores de hipertrofia ventricular izquierda, una reducción de la misma con la administración de antagonistas de la angiotensina II. En dosis recomendadas se aprecia en el plasma un descenso de los niveles de aldosterona sin modificación significativa de la potasemia. La administración crónica de irbesartán no afecta el índice de filtrado glomerular ni el flujo renal. Irbesartán tiene un efecto antiprotenúrico al igual que otros antagonistas de la angiotensina II. Hidroclorotiazida: El efecto antihipertensivo de las tiazidas no está totalmente aclarado. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico, presentando su mecanismo de acción a nivel de los túbulos renales distales. Allí actúa sobre la re absorción de electrolitos, produciendo un incremento directo de la excreción de sodio y de cloro en cantidades equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático produciendo un incremento de los niveles plasmáticos de renina activada, incrementando los niveles de secreción de aldosterona, incrementando la pérdida de potasio a nivel urinario, lo que lleva a una disminución de los niveles de potasio plasmáticos. La acción de la renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II. Cuando se coadministra con un inhibidor de la angiotensina II se revierte la tendencia de pérdida de potasio asociada al uso de diuréticos. La hidroclorotiazida también disminuye la excreción del calcio y ácido úrico, pudiendo disminuir el índice de filtrado glomerular. La toxicidad metabólica producida así como los cambios electrolíticos producidos por la hidroclorotiazida son dosis dependientes. Farmacocinética Irbesartán: Irbesartán es de administración oral. El efecto máximo sobre la presión arterial se observa a las 3-6 horas siguientes a la dosis. La absorción no se ve afectada con la ingesta de alimentos. Luego de la administración oral presenta una absorción rápida y completa con una biodisponibilidad de entre 60% y 80%.

3 La concentración plasmática máxima de irbesartán se obtiene entre 1.5 y 2 horas posteriores de la administración oral. El efecto antihipertensivo del irbesartán no es lineal. Con incrementos de la dosis se observa un efecto antihipertensivo proporcionalmente menor al esperado que si la respuesta fuera lineal. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 90%. Irbesartán ha mostrado una débil capacidad de atravesar las barreras hemato-encefálica y placentaria en estudios animales. El irbesartán es metabolizado por glucuronoconjugación y oxidación. In vitro se ha observado que principalmente se oxida en la isoenzima citocromo P450 2C9, con una escasa metabolización en la 3A4. Luego de administrado el irbesartán, como no es modificado, más del 80% del mismo circula en plasma. La metabolización a una sustancia inactiva se logra por la conjugación, aproximadamente en un 6%. La excreción del Irbesartán y de este metabolito inactivo ocurre tanto por vía renal, como por vía biliar. Luego de la administración de una dosis radiomarcada, se obtiene aproximadamente 20% de la misma en la orina y aproximadamente 80% en las heces, ya sea de irbesartán como de su metabolismo. La vida media aproximada es de 11 a 15 horas. Irbesartán no ve modificada su farmacocinética por la raza, ni en ancianos. Tampoco se ve modificado en pacientes en plan de hemodiálisis, falla renal o en pacientes portadores de insuficiencia hepatocítica moderada. El uso de irbesartán no ha sido valorado en pacientes portadores de insuficiencia hepatocítica severa por lo que no se recomienda su utilización en los mismos. Hidroclorotiazida: Luego de la toma oral, se observa su efecto sobre la diuresis en aproximadamente 2 horas, con una máxima acción cercana a las 4 horas y una vida media de 5.6 a 14.8 horas. La hidroclorotiazida no es metabolizada, pero si rápidamente eliminada por el riñón. El 61% de lo dosis oral es eliminada sin cambios. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, no así la barrera hemato encefálica, siendo excretada por la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es de 40-68%. En pacientes con insuficiencia renal se ve reducida la eliminación, prolongándose la vida media de la hidroclorotiazida. Indicaciones Irbesartán con hidroclorotiazida está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Dosis Noasartan D es de administración oral.

4 No se modifica con la ingesta de alimentos. La dosis recomendada de Noasartan D es de 1 comprimido en el día. Pacientes añosos: En ancianos no se debe de ajustar la dosis con respecto a las recomendadas para los adultos. Niños y adolescentes: No se ha comprobado la seguridad en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización. Insuficiencia hepatocítica: Ya se ha mencionado que el irbesartán no es necesario ajustar la dosis en pacientes portadores de insuficiencia hepatocítica moderada. En el caso de la insuficiencia hepatocítica severa, la administración de irbesartán no se recomienda por carencia de estudios que avalen su seguridad. En tanto la Hidroclorotiazida debe usarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepatocítica, ya que mínimas alteraciones electrolíticas pueden llevar a un coma hepatocítico. Insuficiencia renal: irbesartán se administra a dosis habituales. En el caso particular de pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética del irbesartán no se ve modificada; además hay que notar que la droga no es removida por si misma. La hidroclorotiazida en estos pacientes puede presentar efecto acumulativo pudiendo precipitar la azoemia. Contraindicaciones Insuficiencia hepatocítica severa, estenosis de la arteria renal, embarazo, lactancia, hipersensibilidad a algunos de los dos componentes del producto, niños, anuria. Se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepatocítica moderada no siendo necesario el ajuste de dosis; sin embargo, en aquellos pacientes con insuficiencia hepatocítica severa no se recomienda su uso por no haberse establecido su seguridad. Al igual que como ocurre con los IECAs, los antagonistas de la angiotensina II, agravan la insuficiencia renal en pacientes con estenósis uni o bilateral de la arteria renal, por lo que si se sospecha esta situación, no deben utilizarse. No se recomienda su uso en niños ni en mujeres durante el embarazo ni durante la lactancia. Precauciones Hipovolemia, insuficiencia cardíaca, hiperpotasemia, insuficiencia renal, cirugía mayor, diabetes, alergia/asma, lupus. En aquellos pacientes que presentan una disminución del volumen intravascular como puede ser el caso de pacientes tratados con altas dosis de diuréticos, o pacientes en hemodiálisis, se ve potenciado el riesgo de hipotensión y aumento de la azoemia. Por ello se recomienda con dosis más bajas como 75 mg/día y control de las cifras tensionales. En pacientes con insuficiencia cardíaca que presentan insuficiencia renal y en los que el mantenimiento de esta función depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, debe de administrarse irbesartán con precaución, ya que se ha visto que al igual que ocurre con la

5 administración de IECAs, pueden aumentar los valores de creatininemia en pacientes susceptibles. Se debe mencionar que en general los niveles de creatininemia retornan a su valor basal o se estabilizan en la mayoría de los pacientes con el uso crónico de irbesartán. En teoría, por el bloqueo de la aldosterona podría existir un aumento de los niveles séricos de potasio. En los pacientes que presentan hiperpotasemia se recomienda el uso de irbesartán con precaución, además de evitar el uso concomitante de complementos de potasio o sales sustitutivas que contengan el mismo. El hecho de la asociación con un diurético tiazídico disminuye la posibilidad de que esto ocurra. Durante la anestesia en una cirugía mayor, el riesgo de hipotensión arterial, se puede ver incrementado con el uso de irbesartán. Se recomienda utilizar con cautela en el pre-operatorio. Si ocurriera hipotensión en el intra-operatorio, la misma se podría corregir con la administración de expansores de volumen. En los pacientes diabéticos, el uso de tiazidas puede requerir un ajuste del tratamiento de la diabetes. Reacciones alérgicas y broncoespasmo pueden ocurrir por la hidroclorotiazida en pacientes con historia o no de alergias o asma conocido. Se han reportado casos de exacerbación de Lupus con la ingesta de hidroclorotiazida. Interacciones farmacológicas Irbesartán: Agentes antihipertensivos, amiodarona, cimetidina, cloramfenicol, diuréticos ahorradores de potasio, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida, omeprazol, sales de potasio, sertralina, sulfonamidas, zafirlukast. No se ve alterada la farmacodinamia de la warfarina o digoxina con la co-administración de irbesartán. La farmacocinética del irbesartán no se vio modificada por la co-administración de hidroclorotiazida o nifedipina. El efecto del irbesartán se puede ver potenciado por el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos, por lo que se recomienda ajustar la dosis en cada caso en particular. El irbesartán tiende a contrarrestar la pérdida de potasio inducida por otros agentes farmacológicos como los diuréticos tiazídicos. Por sí solo el irbesartán no suele incrementar los niveles séricos de potasio. En aquellos pacientes que reciben suplemento de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sales de potasio, pueden aumentar los niveles séricos del mismo. Como ya se mencionó el irbesartán se metaboliza en la la isoenzima citocromo CYP450 2C9. Por esta razón, los fármacos que inhiben esta isoenzima deben usarse con precaución, pese a que no se cuenta con datos de interacciones in vivo. Entre otros se encuentran la fenitoína,

6 amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida, omeprazol, sertralina, sulfonamidas y zafirlukast. La metabolización del irbesartán a nivel de la CYP3A4 es insignificante. Se ha observado que el ketoconazol, que es un potente inhibidor de la CYP3A4, no mostró interacciones significativas in vitro. Algunos sustratos de la CYP3A4 como la nifedipina, warfarina y tolbutamida, in vitro, mostraron inhibir la oxidación del Irbesartán. Sin embargo, in vivo, por ejemplo la nifedipina, fue estudiada sin modificar la farmacocinética del irbesartán. La Crataegus laevigata, sustancia utilizada en homeopatía con propiedades cardiotónicas, puede disminuir la resistencia vascular periférica potenciando los efectos antihipertensivos. Hidroclorotiazida Alcohol, barbiúricos o narcóticos, aminas presoras, anti inflamatorios no esteroideos (AINEs), colestiramina y resinas, corticoides, ACTH, hipoglicemiantes e insulina, litio, relajantes musculares. La coadministración con alcohol, barbitúricos o narcóticos pueden provocar hipotensión ortostática. Las aminas presoras como la norepinefrina puede ver disminuido su efecto presor, sin ser lo suficiente para contraindicar su uso. En algunos pacientes la administración de AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos. La absorción de la hidroclorotiazida se ve disminuida en la presencia de resinas de intercambio. La coadministración con corticoides o ACTH puede intensificar la depleción electrolítica, principalmente causar hipopotasemia. Como ya se hizo referencia pueden ser necesarios ajustes en la terapéutica con hipoglicemiantes o insulina. No debería asociarse diuréticos a pacientes tratados con litio, ya que disminuyen la eliminación de este, aumentando el riesgo de intoxicación por litio. La hidroclorotiazida puede incrementar la respuesta a relajantes musculares. Reacciones adversas La combinación irbesartán/hidroclorotiazida fue evaluada en pacientes hipertensos. En general el tratamiento combinado fue bien tolerado. La mayoría de los efectos secundarios fueron leves, no requiriendo la discontinuación del producto. El abandono del tratamiento se vio en 3.6%, significativamente menor que el grupo placebo fue un 6.8%. Los efectos secundarios reportados en el rango de 1% o más fueron: cefaleas, tos, faringitis, diarreas, rinitis, infecciones urinarias, rash, ansiedad/nerviosismo y calambres musculares. La experiencia de otros efectos secundarios se circunscribe a la experiencia previa del irbesartán y la hidroclorotiazida por separados. Irbesartán:

7 El irbesartán es bien tolerado. La incidencia de efectos adversos del irbesartán es similar a la vista en el grupo placebo. El porcentaje de pacientes que debieron discontinuar su uso por efectos adversos fue de 3.3% mientras que para el grupo placebo fue de 4.5% El irbesartán presenta mayor incidencia que el grupo placebo en algunos síntomas como: diarreas 3% vs 2%, dispepsia 2% vs 1%, mialgias 2% vs 1%, fatiga 4% vs 3% e infecciones respiratorias altas 9% vs 6%. Ninguno de estos síntomas mostró diferencias estadísticamente significativas. La disfunción sexual se presentó en menos del 1% de sus pacientes. Los antagonistas de la angiotensina II no alteran la bradiquinina. A diferencia de los IECAs, la incidencia de tos fue 2,8% con respecto a 2,7% del grupo placebo. En 135 pacientes con historia de tos, relacionado con el uso de IECAs, se compararon 3 grupos: grupo 1 tratados con IECAs, grupo 2 tratados con antagonistas de la angiotensina II y el grupo 3 con diuréticos tiazídicos. La recurrencia de tos fue de 72% para el grupo 1, 29% para el grupo 2 y 34% para el grupo 3. Con respecto del angioedema comparando con IECAs, el mismo ocurrió en un 0.1% de los pacientes tratados con los mismos; y en general apareció horas o días después de haber comenzado el tratamiento. Para los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, el angioedema fue aún más ocasional, ocurriendo principalmente en pacientes con historia sugestiva de angioedema a los IECAs. La hipotensión o la hipotensión ortostática relacionada al irbesartán es rara. No suele ser dosis dependiente y la incidencia es similar al grupo placebo (0.4% vs 0.2% respectivamente). Los mareos, vértigos y síncopes se presentaron en menor porcentaje con respecto al grupo placebo. A nivel paraclínico, irbesartán presentó incremento de los niveles de creatininemia, en menos del 0.7% de los pacientes comparado al 0.9% del grupo placebo. La neutropenia ocurrió en el 0.3% de los pacientes tratados con irbesartán vs 0.5% del placebo. Se analizó anteriormente que la hiperpotasemia relacionada al uso de irbesartán es rara. Hidroclorotiazida: Los efectos secundarios con la administración de hidroclorotiazida 12.5 mg diarios fue comparable al grupo de pacientes tratados con placebo. Con dosis superiores a 25 mg día se observaron los efectos secundarios que se describen en orden decreciente de severidad. A nivel general fatigabilidad. Cardiovascular: hipotensión, hipotensión ortostática. En la esfera digestiva, pancreatitis, ictericia por coletasis intrahepática, diarreas, vómitos, constipación, cólicos, irritación gástrica y náuseas. Hematología: anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica y trombocitopenia. Por hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, angeitis necrotizante, distres respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar, fotosensibilidad, fiebre, urticaria, rash y púrpura. Metabólico: alteraciones

8 hidroelectrolíticas ya mencionadas, hiperglucemia, glucosuria e hiperuricemia. Músculo esquelético: espasmos musculares. Sistema nervioso/psiquiatría: vértigo, parestesias, mareos, cefaleas e inquietud. Renal: insuficiencia renal, nefritis intersticial. Piel: eritema multiforme (incluido el Síndrome de Steven Jonson), dermatitis exfolioativa, alopecia. Sensorial: visión borrosa transitoria y xantópsia. Urogenital: impotencia. Embarazo y lactancia No se recomienda su utilización durante el embarazo. La FDA cataloga C en el primer trimestre de embarazo y categoría D en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La utilización de antagonistas de la angiotensina II se asoció a la presencia de alteraciones fetales y de los neonatos cuando se administró en mujeres que cursaban su 21 y 31 trimestre de embarazo. Algunas de estas afecciones fueron hipotensión, hipoplasia del cráneo, anuria, insuficiencia renal reversible o no, oligoanmios y muerte. El oligoanmios es el responsable de deformaciones cráneo faciales, hipoplasia pulmonar y contracturas de los miembros a nivel fetal. Por todo ello es que irbesartán está contraindicado durante el embarazo. Con respecto a la lactancia, se comprobó en ratas su excreción por la leche. En humanos no se ha evaluado la excreción por la leche materna. Sin embargo, ante los posibles efectos adversos, se recomienda no administrar durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta por la leche materna. Debido a los posibles efectos secundarios, se recomienda no administrar durante la lactancia. Pediatría No se ha establecido en forma absoluta la seguridad y la efectividad en la edad pediátrica por lo que no se recomienda su utilización. Sobredosis Irbesartán No hay datos de sobredosis en humanos. Se ha visto que dosis de 900 mg diarios por 8 semanas fueron bien tolerados. Los síntomas y signos de sobredosis esperables de encontrarse son hipotensión y taquicardia. Es posible también que ocurran bradicardias. Irbesartán no es removido con hemodiálisis. La dosis tóxica letal en roedores fue de 2000 mg/k, entre 25 y 30 veces superior a la dosis recomendada para los humanos adultos. Hidroclorotiazida En casos de sobredosis en humanos, los síntomas y signos están relacionados a la depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia) y deshidratación.

9 La concomitancia de administración con digoxina en caso de sobredosis, puede acentuar más el riesgo de arritmias cardíacas por hipopotasemia. Fórmula Cada comprimido recubierto contiene: Irbesartán 300 mg; Hidroclorotiazida 12,5 mg. Presentación Noasartan D: Cajas de 14 comprimidos recubiertos. En caso de sobredosis comunicarse con el C.I.A.T. tel 1722 para su manejo. MANTENGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Control médico recomendado M.S.P. Reg. Nº Ley D.T.: Q.F. Beatriz Raffo NOAS FARMA URUGUAY S.A. Lab. Nº 311 Industria Uruguaya