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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. : A61K 31/67 A61K 9/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Formulaciones de comprimidos que contienen fosinopril. k Prioridad: US k 73 Titular/es: E.R. Squibb & Sons, Inc. Lawrenceville-Princeton Road Princeton New Jersey , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Jerzewski, Robert L.; Wong, Thomas M.; Gryziewicz, Lewis J.; Jain, Nemichand B. y Thakur, Ajit B. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Díez de Rivera y Hoces, Alfonso Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La sal sódica del fosinopril, (4S) ciclohexil [[[(RS) hidroxi metilpropoxi](4 - fenilbutil)fosfinil]acetil] - L - prolina, propionato (éster), sal sódica, está siendo sometida actualmente a evaluación clínica como agente antihiper - tensivo. El fosinopril, su capacidad de inhibición del enzima convertidor de la angiotensina y, por lo tanto, de reducción de la presión arterial en seres humanos y formulados de fosinopril que contienen combinaciones con diversos diuréticos están descritos en las Patentes de Estados Unidos US - A y US - A Esta invención se refiere al uso de determinados lubricantes en comprimidos que contienen fosinopril sódico. En la Solicitud de Patente Europea EP - A se describe un formulado de Inhibidor del Enzima Convertidor de la Angiotensina en forma de comprimido, adecuado para administración oral, que contiene gelatina como ligante, almidón de maíz como disgregante, celulosa microcristalina o lactosa como carga y estearato magnésico como lubricante. Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und ansgegrenzde Gebiete, H.P. Fiedler, Tomo II (L - Z), 1989, Editio Cantor Aulendorf, pág. 88, Natriumstearylfumarat, indica que el estearilfumarato sódico es una alternativa al estearato magnésico. Esta invención se refiere al descubrimiento de que la duración en almacenamiento y la estabilidad del fosinopril sódico formulado en comprimidos aumenta cuando el lubricante empleado es estearilfumarato sódico o aceite vegetal hidrogenado, en comparación con los comprimidos que emplean estearato magnésico como lubricante. Además del fosinopril sódico, el formulado para comprimidos también puede contener un diurético, preferiblemente clortalidona, una carga, un disgregante, un ligante, un lubricante y otros agentes farmacéuticamente aceptables corrientemente empleados. El comprimido puede incluir un agente colorante o los comprimidos pueden estar recubiertos con una película coloreada. Los comprimidos pueden prepararse en diversidad de formas y pueden estar estriados para comodidad del usuario. Más específicamente, esta invención proporciona un comprimido estable que comprende, en porcentaje en peso, de 1% a 2% de fosinopril sódico, de 0% a 2% de un diurético, de % a 90% de una carga, de 2% a % de un disgregante, de 1% a % de un ligante o de % a 1% de un único agente que es a la vez ligante y disgregante y de 0,3% a 4% de un lubricante seleccionado entre estearilfumarato sódico y aceite vegetal hidrogenado. El fosinopril sódico, de fórmula química: 4 0 es un inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina que actualmente está siendo evaluado clínicamente como agente antihipertensivo. El fosinopril sódico a granel tiene una densidad aparente relativamente baja, presenta malas características de fluidez y se adhiere a la superficies metálicas durante la compresión. Previamente, el fosinopril sódico fue comprimido mediante un proceso de granulación por vía húmeda en el que el material ligante del comprimido se agregaba a un disolvente para formar una solución al % en peso/peso aproximadamente. 2

3 Después se agregaba el fosinopril sódico y una parte del ligante y el disgregante del comprimido. La mezcla se granulaba y secaba hasta menos del 1% en peso de materias volátiles. A continuación se agregaba el resto de los excipientes del comprimido y la mezcla final se obtenía por lubricación con estearato magnésico. Se halló que los comprimidos producidos a partir de esta mezcla eran sensibles a la humedad y sólo marginalmente estables. Para tener una duración útil en almacenamiento, estos comprimidos requerían el empleo de un envase protector. Esta invención se basa en el descubrimiento de que empleando estearilfumarato sódico o aceite vegetal hidrogenado como lubricante durante la preparación de comprimidos de fosinopril sódico (en lugar de estearato magnésico), se obtienen comprimidos con mayor estabilidad. Los comprimidos así preparados son significativamente menos sensibles a la humedad y tienen una duración en almacenamiento útil sin necesidad de un envase protector. El estearilfumarato sódico es el lubricante preferido ya que el aceite vegetal hidrogenado puede causar durante la transformación problemas de adhesión a las puntas de los troqueles durante las operaciones de compresión prolongadas. Como se discute en las Patentes de Estados Unidos US - A y US - A , pueden combinarse diversos diuréticos con el fosinopril sódico para el tratamiento de la hipertensión. Los diuréticos adecuado incluyen clortalidona, los diuréticos del tipo de tiazida tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, bendroflumetiazida, etc., ácido etacrínico, ticrinafeno, furosemida, musolimina, bumetanida, triametereno, amilorida, espironolactona y sus sales, siendo preferidas la clortalidona y la hidroclorotiazida. Los comprimidos preparados de acuerdo con esta invencióncontienenengeneraldemga0mgde fosinopril sódico como único agente activo o de mg a 7 mg de una combinación de fosinopril sódico y un diurético, en una relación de 1: a :1, expresada en peso. Como se ha indicado anteriormente, además de los aditivos, el fosinopril sódico y el diurético opcional y el lubricante, los comprimidos preparados de acuerdo con esta invención pueden incluir excipientes tales como una carga, un disgregante y un ligante. La carga preferida es lactosa o lactosa y celulosa microcristalina. Los disgregantes preferidos están seleccionados entre carboximetilalmidón sódico, carboximetalalmidón sódico entrecruzado, Crospovidone, es decir, el homopolímero de 1 - etenil pirrolidinona, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada (AcDiSol R o Croscarmellose Sodium R ), amiloglicolato sódico y sus mezclas. Los ligantes preferidos están seleccionados entre Povidone, es decir, 2 - pirrolidinona, homopolímero de 1 - etenilo, hidroxipropilcelulosa y sus mezclas. Alternativamente, puede emplearse un solo agente tal como almidón pregelatinizado que actúa a la vez como disgregante y ligante. También pueden incluirse otros ingredientes corrientemente empleados en los productos farmacéuticos en forma de comprimidos, tales como agentes colorantes. Calculado en porcentaje en peso, los ingredientes anteriores se encontrarán preferiblemente presentes en los comprimidos finales en las siguientes proporciones: Ingrediente Porcentaje preferido en peso Fosinopril sódico 1 a 2 Diurético (preferiblemente clor - talidona o hidroclorotiazida) desde 0 hasta 2 Carga (preferiblemente lactosa o lactosa combinada con celulosa microcristalina) a 90 Disgregante (preferiblemente carboximetilalmidón sódico y su forma entrecruzada y/o Crospovidone y/o carboximetil - celulosa sódica entrecruzada y/o amiloglicolato sódico) 2 a 3

4 (Cont.) Ingrediente Porcentaje preferido en peso Ligante (preferiblemente Povidone y/o hidroxipropil - celulosa) 1 a Ligante y disgregante combinados (preferiblemente almidón pre - gelatinizado) a 1 Lubricante (preferiblemente estearilfumarato sódico) 0,3 a 4 Los comprimidos de fosinopril sódico de esta invención pueden prepararse por técnicas convencionales de formación de comprimidos como, por ejemplo, granulado por vía húmeda y granulado por vía seca. En el proceso de granulado por vía húmeda, el ingrediente o ingredientes activos se mezclan con parte de la carga y del disgregante. Esta mezcla se granula después por vía húmeda con una solución del ligante en un disolvente. La solución contendrá preferiblemente de a % en peso de disolvente y los disolventes preferidos incluyen etanol, isopropanol y agua. Después se seca y muele el granulado por vía húmeda resultante. El granulado seco se mezcla después con el resto de la carga y el disgregante. La mezcla resultante se mezcla con estearilfumarato sódico, que es preferido, o con aceite vegetal hidrogenado, para producir la mezcla final que después se comprime en comprimidos. En el proceso de granulado por vía seca, el ingrediente o ingredientes activos y la carga, el disgregante y el ligante se mezclan en una mezcladora (planetaria o de alto cizallamiento) durante varios minutos. Después la mezcla se muele y se mezcla con estearilfumarato sódico, que es el preferido, o aceite vegetal hidrogenado, para producir la mezcla final que después se comprime en comprimidos. El proceso de granulado por vía húmeda que emplea agua como disolvente y el proceso de granulado por vía seca tienen la ventaja adicional de evitar el uso de un disolvente orgánico. Esto ahorra costes además de ser un procedimiento seguro que necesita menos controles medioambientales. Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos que contenían: 4 0 Fosinopril sódico,0 Clortalidona 1,0 Lactosa 318,00 Povidone 9,0 Crospovidone 14,0 Estearilfumarato sódico 4,0 Agua q.s. Peso del comprimido 0 Se prepararon comprimidos del formulado anterior como sigue. Se preparó una mezcla de fosinopril sódico (00 g), clortalidona (0 g), lactosa ( g)) y Crospovidone (700 g) en una mezcladora adecuada tal como una mezcladora planetaria o una mezcladora de alto cizallamiento, durante a minutos. Se disolvió Povidone, (900 g) en agua (7 litros) y la mezcla anterior se granuló porvía húmeda con la totalidad de la solución de Povidone. El granulado por vía húmeda se secó a4-70 C en un secadero adecuado tal como una estufa de secado en bandeja o un secadero de lecho fluidificado hasta que el contenido de materias volátiles del granulado por vía húmeda fue inferior al 3% en peso. El granulado seco se pasó por un molino de martillos provisto de un tamiz de 0,76-1,78 mm que operaba a velocidad entre media y rápida, de cuchillas delanteras. El granulado tamizado se mezcló después con lactosa ( g) y Crospovidone (700 g) en la mezcladora (planetaria o de alto cizallamiento) durante a minutos. Después se agregó el estearilfumarato sódico (0 g) a la mezcla anterior y se continuó mezclando durante 1 a 3 minutos. Después la mezcla final se comprimió en comprimidos de 0 mg utilizando una prensa rotatoria para comprimidos. 4

5 Ejemplos 2 a Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes comprimidos Fosinopril sódico,0,0,0,0 Clortalidona 1,0 1,0 2,0,0 Lactosa 244,7 161,0 62, 82, Povidone 6,7 4, 3,0 3,0 Crospovidone,0 7, 3, 3, Estarilfumarato sódico 3,0 2,0 1,0 1,0 Agua q.s. q.s. q.s. q.s. Peso del comprimido Ejemplos 6 a Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 1 a, se obtuvieron los siguientes comprimidos. Ejemplos y Fosinopril sódico,0,0,0,0 Hidroclorotiazida 12, 12, 12, 12, Lactosa 237, 17, 112, 123, Avicel R (Celulosa microcristalina) - -,0,0 Povidone 6,0 4,0 4,0 4,0 Croscarmellose R sódico (carboximetilcelulosa sódica entrecruzada) 1,0,0 - - Amiloglicolato sódico - - 7,0 7,0 Estearilfumarato sódico 9,0 6,0 4,0 3,0 Agua q.s. q.s. q.s. q.s. Peso del comprimido Se prepararon los siguientes comprimidos mediante una modificación de los procedimientos de los Ejemplos 1 a Fosinopril sódico,0,0 Hidroclorotiazida 12, 12, Lactosa 7, 118, Avicel R (Celulosa microcristalina),0,0 Almidón pregelatinizado 16,0 16,0 Estearilfumarato sódico 4,0 3,0 Agua q.s. q.s. Peso del comprimido 0 0 En la preparación de los comprimidos de los Ejemplos y 11, se agregó una parte del almidón pregelatinizado antes de la operación de granulado por vía húmeda y el resto se agregó al granulado seco.

6 Ejemplo 12 Se prepararon comprimidos que contenían los siguientes: 1 2 Fosinopril sódico,0 Lactosa 139, Avicel R (Celulosa microcristalina),0 Crospovidone 7,0 Povidone 4, Estearilfumarato sódico 4,0 Alcohol (utilizado para la elaboración, no está presente en el comprimido) q.s Peso del comprimido 0 Se prepararon comprimidos del formulado anterior como sigue. Se mezclaron fosinopril sódico (00 g), lactosa, (16.00 g), Avicel (00 g) y Crospovidone (700 g) en una mezcladora adecuada (planetaria o de alto cizallamiento) durante a minutos. Se disolvió Povidone (800 g) en alcohol desnaturalizado (4 litros) y se mezcló con la mezcla anterior formando un granulado húmedo. Este granulado húmedo se secó a4-70 C en un secadero adecuado, tal como una estufa de secado en bandejas o un secadero de lecho fluidificado, hasta que el contenido de materias volátiles del granulado húmedo era inferior al 3% en peso. El granulado seco se pasó por un molino de martillos provisto de un tamiz de 0,76-1,7 mm que operaba a velocidad entre media y rápida, cuchillas delanteras. El granulado tamizado se mezcló con lactosa (12.0 g), Avicel R (7000 g) y Crospovidone (700 g) en una mezcladora adecuada (planetaria o de alto cizallamiento) durante a minutos. Se agregó estearilfumarato sódico a la mezcla anterior y se mezcló durante 1 a 3 minutos en la misma mezcladora. Esta mezcla final se comprimió después en comprimidos de 0 mg utilizando una prensa rotatoria para comprimidos. Ejemplos 13 y 14 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, se obtuvieron los siguientes comprimidos Fosinopril sódico,0,0 Lactosa 134, 124, Avicel R (Celulosa microcristalina),0,0 Crospovidone 7,0 7,0 Povidone 4, 4, Estearilfumarato sódico 4,0 4,0 Alcohol (empleado para la ela - boración, no está presenteen el comprimido) q.s. q.s. Peso del comprimido 0 0 6

7 Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos que contenían los siguientes: Fosinopril sódico,0 Lactosa 143 Avicel R (Celulosa microcristalina),0 Crospovidone 7,0 Povidone 4,0 Estearilfumarato sódico 1,0 Peso del comprimido 0 Se prepararon comprimidos del formulado anterior como sigue. Se mezclaron fosinopril sódico (00 g), lactosa, (28.0 g), Avicel R (8000 g) y Crospovidone (10 g) y Povidone (800 g) en una mezcladora adecuada (planetaria o de alto cizallamiento) durante a minutos. Después la mezcla se pasó por un molino de martillos equipado con un tamiz de orificios redondos de 1,016-2,032 mm, que operaba a velocidad media, cuchillas delanteras. Se agregó estearilfumarato sódico (0 g) a la mezcla anterior y se mezcló durante 1 a 3 minutos en la misma mezcladora. Esta mezcla final se comprimió después en comprimidos de 0 mg empleando una prensa rotatoria para comprimidos. Siguiendo los procedimientos de los Ejemplo 1 a y 12 a 1, se prepararon comprimidos similares empleando aceite vegetal hidrogenado en lugar del estearilfumarato sódico. Ejemplo 16 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, se prepararon comprimidos de fosinopril sódico utilizando estearilfumarato sódico, aceite vegetal hidrogenado y fumarato magnésico como lubricante. Se midió la cantidad inicial de fosinopril sódico y se realizaron medidas similares al cabo de y 2 días de almacenamiento bajo condiciones variables. Peso de fosinopril sódico Formulado con Formulado con Formulado con Condiciones de estearil aceite vegetal estearato almacenamiento fumarato sódico hidrogenado magnésico 4 0 Inicial 4,99 mg 4,86 mg 4,9 mg días a 7 C en envases cerrados 4,36 mg 4,71 mg 3,44 mg días a 0 C, 7% de humedad relativa, en envases abiertos 4,87 mg 4, mg 3,44 mg 7

8 Peso de fosinopril sódico (Cont.) Formulado con Formulado con Formulado con Condiciones de estearil aceite vegetal estearato almacenamiento fumarato sódico hidrogenado magnésico 1 días a C, 7% de humedad relativa, en envases abiertos 4,36 mg 3,92 mg 0,90 mg 2 días a 7 C. en envases cerrados 4,2 mg 4,37 mg 3,39 mg 2 días a 0 C, 7% de humedad relativa, en envases abiertos 4,69 mg 4,31 mg 1,83 mg

9 REIVINDICACIONES 1. Un método de preparación de un comprimido con estabilidad mejorada en almacenamiento, que comprende, en porcentaje en peso, de 1% a 2% de fosinopril sódico, de 0% a 2% de un diurético, de % a 90% de una carga, de 2% a % de un disgregante y de 1% a % de un ligante o de % a 1% de un solo agente que es a la vez ligante y disgregante, cuyo método consiste en: (a) proporcionar los citados ingredientes; (b) incluir en dichos ingredientes de 0,3% a 4% de un lubricante seleccionado entre estearilfumarato sódico y aceite vegetal hidrogenado y (c) formar un comprimido que contiene los citados ingredientes y el citado lubricante El método de la Reivindicación 1, donde el citado lubricante es estearilfumarato sódico. 3. El método de la Reivindicación 2, donde la citada carga es lactosa o una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina, el citado disgregante está seleccionado entre carboximetilalmidón sódico, carboximetilalmidón sódico entrecruzado, Crospovidone, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, amiloglicolato sódico y sus mezclas, el citado ligante está seleccionado entre Povidone, hidroxipropilcelulosa y sus mezclas y el citado agente único que es a la vez ligante y disgregante es almidón pregelatinizado. 4. El método de la Reivindicación 3, donde el citado comprimido contiene de 1% a 2% en peso de clortalidona El método de la Reivindicación 4, donde la citada carga es lactosa, el citado disgregante es Crospovidone y el citado ligante es Povidone. 6. El método de la Reivindicación, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, 3,7% de clortalidona, 79,% de lactosa, 2,2% de Povidone, 3,% de Crospovidone y 1% de estearilfumarato sódico. 7. El método de la Reivindicación, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, 6,67% de fosinopril sódico, % de clortalidona, 81,8% de lactosa, 2,2% de Povidone, 3,% de Crospovidone y 1% de estearilfumarato sódico. 8. El método de la Reivindicación, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, 7,% de clortalidona, 80,% de lactosa, 2,2% de Povidone, 3,7% de Crospovidone y 1% de estearilfumarato sódico. 9. El método de la Reivindicación, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, 2% de clortalidona, 62,% de lactosa, 3,0% de Povidone, 3,% de Crospovidone y 1% de estearilfumarato sódico.. El método de la Reivindicación, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, % de clortalidona, 82,% de lactosa, 3% de Povidone, 3,% de Crospovidone y 1% de estearilfumarato sódico. 11. El método de la Reivindicación 3, donde el único ingrediente activo es fosinopril sódico El método de la Reivindicación 11, donde la citada carga es una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina, el citado disgregante es Crospovidone y el citado ligante es Povidone. 13. El método de la Reivindicación 12, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, 2,% de fosinopril sódico, 69,7%de lactosa, % de celulosa microcristalina, 3,% de Crospovidone, 2,2% de Povidone y 2% de estearilfumarato sódico. 14. El método de la Reivindicación 12, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, 67,2% de lactosa, % de celulosa microcristalina, 3,% de Crospovidone, 2,2% de Povidone y 2% de estearilfumarato sódico. 1. El método de la Reivindicación 12, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, % de fosinopril sódico, 62,2% de lactosa, % de celulosa microcristalina, 3,% de Crospovidone, 9

10 2,2% de Povidone y 2% de estearilfumarato sódico. 16. El método de la Reivindicación 12, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, 2,% de fosinopril sódico, 71,% de lactosa, % de celulosa microcristalina, 3,% de Crospovidone, 2% de Povidone y 0,% de estearilfumarato sódico. 17. El método de la Reivindicación 3, donde el citado comprimido contiene de 1% a 2% en peso de hidroclorotiazida El método de la Reivindicación 17, donde la citada carga es lactosa o una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina, el citado disgregante es carboximetilcelulosa sódica entrecruzada o aminoglicolato sódico, el citado ligante es Povidone y el citado agente único que es a la vez ligante y disgregante es almidón pregelatinizado. 19. El método de la Reivindicación 18 donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso, 6,6% de fosinopril sódico, 4,2% de hidroclorotiazida, 79,2% de lactosa, 2,0% de Povidone,,0% de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y 3,0% de estearilfumarato sódico.. El método de la Reivindicación 18, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso,,0% de fosinopril sódico, 6,2% de hidroclorotiazida, 78,7% de lactosa, 2,0% de Povidone,,0% de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y 3,0% de estearilfumarato sódico. 21. El método de la Reivindicación 18, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso,,0% de fosinopril sódico, 6,2% de hidroclorotiazida, 6,2% de lactosa,,0% de celulosa microcristalina, 2,0% de Povidone, 3,% de amiloglicolato sódico y 2,0% de estearilfumarato sódico. 22. El método de la Reivindicación 18, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso,,0% de fosinopril sódico, 6,2% de hidroclorotiazida, 61,7% de lactosa,,0% de celulosa microcristalina, 2,0% de Povidone, 3,% de amiloglicolato sódico y 1,% de estearilfumarato sódico. 23. El método de la Reivindicación 18, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso,,0% de fosinopril sódico, 6,2% de hidroclorotiazida, 3,7% de lactosa,,0% de celulosa microcristalina, 8,0% de almidón pregelatinizado y 2,0% de estearilfumarato sódico. 24. El método de la Reivindicación 18, donde el citado comprimido contiene, en porcentaje en peso,,0% de fosinopril sódico, 6,2% de hidroclorotiazida, 9,2% de lactosa,,0% de celulosa microcristalina, 8,0% de almidón pregelatinizado y 1,% de estearilfumarato sódico. 2. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende un granulado por vía húmeda o un granulado por vía seca. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.