11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/565

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/6 //(A61K 31/6 A61K 31:6) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Anticonceptivos orales de dosis ultra baja con menos hemorragia menstrual y eficacia mantenida. kprioridad: US k Titular/es: MEDICAL COLLEGE OF HAMPTON ROADS 1 Colley Avenue Norfolk, VA 27, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Hodgen, Gary D. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: González Palmero, Fé ES 2 17 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES 2 17 T3 2 DESCRIPCION Anticonceptivos orales de dosis ultra baja con menos hemorragia menstrual y eficacia mantenida. Antecedentes de la invención El ciclo ovárico/menstrual es un acontecimiento complejo que se caracteriza por una fase folicular rica en estrógenos y, después de la ovulación, una fase luteínica rica en progesterona. Cada una de ellas tiene una duración de aproximadamente 14 días, dando lugar a un intervalo intermenstrual de unos 28 días. El tejido endometrial responde a los cambios del ambiente hormonal. El inicio de la menstruación es el comienzo de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como el día 1. Duranteunintervalodeunosa7días, las capas superficiales del endometrio, que crecen y se desarrollan durante el ciclo ovárico/menstrual anterior, se desprenden debido a la pérdida del cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil, que se asociaapérdida de la secreción de progesterona. El folículo ovárico madura progresivamente, lo que genera un aumento de los niveles circulantes de estrógeno, lo que a su vez conduce a una nueva proliferación endometrial. El folículo ovárico dominante experimenta ovulación en la mitad del ciclo, generalmente entre los días 12 a 16 del ciclo menstrual y se convierte de una fuente fundamentalmente de estrógenos en una fuente predominantemente de progesterona (el cuerpo lúteo). El aumento del nivel de progesterona en la sangre convierte al endometrio proliferativo en una fase secretora en la que la proliferación tisular ha desaparecido rápidamente, conduciendo a la formación de las glándulas endometriales u órganos. Cuando el oocito ovulado es fertilizado viablemente y continúa su división embrionaria progresiva, el endometrio secretor y el embrión pueden interaccionar para producir la implantación (nidación), que comienza unos 6 a 8 días después de la fecundación. Si se va a establecer una gestación mediante implantación, el embrión se fijará al endometrio secretor y se enterrará enél y comenzará apro- ducir gonadotropina coriónica humana (HCG). A su vez, la HCG estimula el mantenimiento de la función del cuerpo lúteo, es decir, la producción de progesterona sigue estando elevada, y en el ciclo menstrual fértil no se produce menstruación. Se establece entonces el embarazo. En el ciclo menstrual no fértil, el nivel menguante de progesterona en la sangre hace que el tejido endometrial se desprenda. Esto da comienzo al siguiente ciclo menstrual. Como la proliferación endometrial sirve para preparar el útero para una gestación inminente, la manipulación de las hormonas y del entorno uterino puede dar lugar a anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuyen la secreción de hormona estimulante de los folículos por inhibición por retroalimentación. En algunas circunstancias, los estrógenos también pueden inhibir la secreción de la hormona luteinizante, una vez más, mediante retroalimentación negativa. En condiciones normales el pico de estrógeno circulante que se observa justo antes de la ovulación induce la ola de hormonas gonadotrofas que se produce justo antes de la ovulación y que la produce. Dosis altas de estrógenos inmediatamente después del coito también pueden impedir la concepción, probablemente debido a la interferencia con la implantación. Los progestágenos también pueden producir anticoncepción. La progesterona endógena después del estrógeno es responsable de los cambios progestacionales del endometrio y de los cambios cíclicos de las células y el tejido en el cuello del útero y la vagina. La administración de progestágenos hace al moco del cuello del útero espeso, pegajoso y celular, lo que se piensa que impide el transporte de los espermatozoides. La administración del progestágeno también inhibe la secreción de la hormona luteinizante y bloquea la ovulación en el ser humano. La forma más prevalente de anticoncepción oral es una píldora que combina tanto un estrógeno como un progestágeno, la llamadapreparación anticonceptiva oral combinada. De forma alternativa, existen preparaciones anticonceptivas que contienen sólo un progestágeno. Sin embargo, las preparaciones con sólo un progestágeno tienen un espectro más variado de efectos secundarios que las preparaciones combinadas, especialmente más hemorragia intercurrente. Como consecuencia de ello, las preparaciones combinadas son los anticonceptivos orales preferidos actualmente (Sheth y cols., Contraception 2: 243, 1982). Mientras que los envases de píldoras convencionales de 21 días con un intervalo de 7 días sin píldoras o con placebo funcionaban bien cuando los anticonceptivos orales eran de una dosis más alta, a medida que las dosis han bajado, tanto en el componente estrogénico como en el progestágeno, los problemas de hemorragia han aumentado en frecuencia, especialmente en los primeros meses de uso de anticonceptivos orales, pero pueden ser persistentes en algunas pacientes. Desde la llegada de las medicaciones combinadas de estrógeno-progestágeno como anticonceptivos orales, ha habido una reducción progresiva de la dosis diaria de estrógenos. Al mismo tiempo, cuando se ha reducido también la exposición al componente progestágeno, la reducción de la androgenicidad ha seguido siendo una prioridad. Conjuntamente, estas adaptaciones de la formulación se han presentado en diversos regímenes, tanto monofásicos como multifásicos. Cada uno tiene sus propias ventajas y desventajas. En conjunto, los anticonceptivos orales de hoy en día son mucho más seguros con respecto a la incidencia e intensidad de los trastornos de la coagulación vinculados a los estrógenos y también respecto al impacto acumulado sugerido de progestágenos más lipófilos que mantienen los niveles potencialmente ventajosos del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad en la circulación. La patente de EEUU enseña un régimen trifásico en el que cada fase usa unos - mcg de etinilestradiol, las fases 1 y 3 usan 0,3-0,8 mg de noretindrona y la fase 2 dobla la cantidad de noretindrona. Estas tres fases consumen 21 días de un ciclo de 28 días. La solicitud europea publicada indica que este

3 3 ES 2 17 T3 4 régimen se asocia a una alta incidencia de hemorragia intercurrente y sustituye un régimen anticonceptivo oral de tres fases usando una cantidad relativamente baja de etinilestradiol ( - 0 µg) y una cantidad relativamente alta de acetato de noretindrona (0, - 1, mg) en cada fase siempre quelacantidaddeestrógeno en dos fases dadas nunca sea la misma. En este régimen se usa una fase de descanso de unos 7 días. La patente de EEUU enseña una forma de dosificación osmótica, oral. Se administra una píldora al día, pero la administración es, de hecho, polifásica. La forma de dosificación se construye de forma que aporte una administración inicial en pulsos de estrógenos y progestágenos, seguida por una administración prolongada de estrógenos. La solicitud de patente europea publicada describe una preparación anticonceptiva monofásica que contiene unas unidades de 0,008-0,03 mg de etinilestradiol y 0,02 0,1 mg de desogestrel (o equivalente) y un régimen en el que la preparación se administra a lo largo de un periodo de 23-2 días, preferiblemente 24 días, seguido de un periodo sin píldora de 2- días. El objeto de este régimen es aportar un tratamiento de sustitución hormonal y protección anticonceptiva para mujeres premenopáusicas que lo necesitan, aportando una dosis baja de un estrógeno combinada con una dosis muy baja de un progestágeno. En 1989, los datos acumulados de la evolución de las formulaciones de la píldora anticonceptiva oral que contenían sólo -3 µg deestrógeno al día motivaron al Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee de la Food and Drug Administration que recomendara la indicación de los anticonceptivos orales a dosis bajas para mujeres sanas, no fumadoras, incluso durante los años perimenopáusicos, como por ejemplo, las edades de3a0años. En Japón, se están evaluando por primera vez los anticonceptivos orales en cuanto a seguridad y eficacia, así como aceptabilidad social. La patente número de EEUU describe un procedimiento de anticoncepción femenina que se caracteriza por una incidencia reducida de hemorragia intercurrente después del primer ciclo. Conlleva la administración monofásica de una combinación de estrógeno y progestágeno durante 23-2 días consecutivos de un ciclo de 28 días en el que las cantidades diarias de estrógenos y progestágenos son equivalentes a unos -3 mcg de etinil estradiol y unos 0,02 a mg de acetato de noretindrona, respectivamente y en el que la proporción en peso de estrógeno a progestágeno es de, al menos, 1:4 calculado como etinilestradiol a acetato de noretindrona. Al establecer un régimen de estrógeno-progestágeno como anticonceptivo oral, se deben abordar dos aspectos principales. En primer lugar, se debe mantener la eficacia y en segundo, debe evitarse una nueva erosión del control de la hemorragia endometrial. En general, incluso los productosanticonceptivosoralesdelamenordosisdisponibles comercialmente han demostrado eficacia, pero los casos totales de problemas de control de la hemorragia han aumentado a medida que se han reducido las dosis, como se manifiesta tanto en la hemorragia intercurrente (flujo o manchado intempestivo) o amenorrea de retirada durante la semana sin píldora (menstruación esperada). El objeto de esta invención es aportar una nueva combinación o régimen de estrógeno-progestágeno para uso anticonceptivo oral que mantiene la eficacia y proporciona un mejor control de la hemorragia endometrial. El régimen facilita el cumplimiento al conllevar menos transiciones parar/empezar al año y también produce menos pérdida de sangre en pacientes con anemia. Al tener menos intervalos menstruales mejora la calidad de vida y la comodidad. Este y otros objetos de la invención resultarán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada. Resumen de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento de anticoncepción femenina que se caracteriza por un número reducido de menstruaciones de retirada al año. Más concretamente, se relaciona con un procedimiento de anticoncepción femenina que conlleva la administración monofásica de una combinación de estrógeno y progestágeno durante -1 días consecutivos seguidos por 3- días sin administración, en los que las cantidades diarias del estrógeno y el progestágeno son equivalentes a -3 mcg de etinil estradiol y 0,02- mg de acetato de noretindrona, respectivamente. Descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, una mujer con necesidad de anticoncepción recibe una forma de dosis combinada de estrógeno y progestágeno, monofásicamente, durante a 1 días consecutivos, preferiblemente unos días, seguidos de un intervalo sin administraciónde3a días, preferiblemente unos -8 días, en los que las cantidades de estrógeno y progestágeno son equivalentes a -3 mcg de etinilestradiol y 0,02 a lo mg de acetato de noretindrona, respectivamente. Con un esquema de 84 días de administración seguidos de 7 días sin píldora, sólo hay cuatro ciclos de tratamiento y menstruales por año. El estrógeno y el progestágeno preferidos son etinilestradiol y acetato de noretindrona, aunque se pueden usar otros estrógenos y progestágenos. La proporción en peso de estos dos principios activos es de al menos 1:4 y preferiblemente, de al menos 1:0. La cantidad preferible de etinilestradiol es de unos - mcg y la cantidad preferible de acetato de noretindrona es de unos 0,2-1, mg. Otros estrógenos varían en potencia con respecto al etinilestradiol. Por ejemplo, mcg de etinilestradiol son aproximadamente equivalentes a mcg de mestranol o mg de 17 β- estradiol. Del mismo modo, otros progestágenos varían en potencia respecto al acetato de noretindrona. Así, 3, mg de acetato de noretindrona son aproximadamente equivalentes a 1 mg de levonorgestrel o desogestrel y 3-cetodesogestrel y a aproximadamente 0,7 mg de gestodeno. Los valores dados antes son para el etinilestradiol y el acetato de noretindrona y si se emplea un estrógeno o un progestágeno diferentes, se debe hacer un ajuste de la cantidad basado en la potencia relativa. Son conocidas las correlaciones de la potencia entre los diversos estrógenos y progestágenos. Otros estrógenos utilizables son los ésteres 3

4 ES 2 17 T3 6 del estradiol, estrona y etinilestradiol, como acetato, sulfato, valerianato o benzoato, los estrógenos conjugados equinos, los antiestrógenos agnósticos y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos. El estrógeno se administra de la forma convencional, por cualquier ruta por la que sea activo, por ejemplo, oral o transdérmica. La mayoría de lo estrógenos son activos por vía oral y por lo tanto, se prefiere esta vía de administración. En consecuencia, las formas de administración pueden ser comprimidos, grageas, cápsulas o píldoras que contengan el estrógeno y preferiblemente, el progestágeno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas que contengan el progestágeno y un vehículo adecuado pueden ser formas sólidas, lo que incluye comprimidos, cápsulas, sobres, pastillas, píldoras, polvos o gránulos; formas de dosificación tópica, lo que incluye soluciones, polvos, emulsiones de líquido, suspensiones líquidas, semisólidas, pomadas, pastas, cremas, geles o jaleas, espumas y entidades depot de liberación controlada; y formas de dosificación parenteral, lo que incluye soluciones, suspensiones, emulsiones o polvo seco que comprendan una cantidad eficaz de progestágeno como se enseña en esta invención. Se sabe en la técnica que el principio activo, el progestágeno, puede estar contenido en dichas formulaciones además de los diluyentes, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantes, vehículos hidrófobos, vehículos hidrosolubles, emulsionantes, tampones, humectantes, humidificadores, solubilizadores, conservantes farmacéuticamente aceptables, y similares. Los medios y procedimientos para la administración son conocidos en la técnica y un experto puede acudir a diversas referencias farmacológicas como guía. Por ejemplo, se pueden consultar Modern Pharmaceutics, Banker y Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; Goodman y Gilman s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6 ā edición, Mac- Millan Publishing Co., Nueva York, Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de conjunto que contenga al menos y preferiblemente, al menos 84 comprimidos y hasta 1 comprimidos, previstos para su toma en días sucesivos. Preferiblemente, la administración es diaria durante al menos días, usando comprimidos que contengan tanto el estrógeno como el progestágeno y luego durante, al menos, 3 días con placebo. Para ilustrar mejor esta invención, se exponen ejemplos concretos a continuación. Se observará, sin embargo, que estos ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 Se lleva a cabo un estudio en una instalación de investigación con animales plenamente acreditada que cumple, a través de su comité de cuidado y uso de animales, con los estándares de revisión establecidos en la Guide for Care and Use of Laboratory Animales, del National Institute of Health de EEUU, los Principles for the Care and Use of Laboratory Animals de los Public Health Services y las Implementation Regulations of the 198 Amendments for the Animal Welfare Act del Department of Agriculture de Estados Unidos. Se seleccionan diez monos adultos hembra cynomolgus (macaca fasicularis) que tienen ciclos menstruales ovulatorios presumiblemente periódicos (28,9 ± 3,1 días durante el mes anterior a la entrada en el estudio). La duración de sus menstruaciones espontáneas es de 3,4 ± 1,4 días. El peso corporal, medio de las monas es de 4,9 ± 1,1 kg (X ± EEM). Se alojan individualmente en un entorno controlado (12 horas de luz y 23 C). Su dieta es una comida comercial para primates (Purina, St. Louis, MO), con agua a voluntad. Se dividen las monas aleatoriamente en dos grupos (N= en cada grupo). Los estudios comenzaron con la menstruación espontánea en un ciclo control previo al tratamiento. Al inicio de las siguientes menstruaciones espontáneas, alternativamente, se les asignó que recibieran el día uno del ciclo un anticonceptivo oral de dosis ultra baja durante días consecutivos, seguidos de 3días sin tratamiento u 84 días consecutivos, seguidos por 7 días sin tratamiento. Se continúan estos regímenes a lo largo de 3 ciclos de tratamiento. El estudio concluye cuando cada grupo de primates haya sido seguido durante un ciclo menstrual espontáneo ovárico postratamiento. Se recoge sangre femoral diariamente y se congela el suero para análisis posterior mediante RIA, del estradiol, la progesterona, la FSH y la LH en los ciclos pretratamiento y postratamiento ycadatresdías durante todos los ciclos de tratamiento, excepto diariamente durante el intervalo sin píldora. Se registraron perfiles de sangrado mediante muestras vaginales diarias, que indicaban menstruación, espontánea, hemorragia de retirada, hemorragia intercurrente o amenorrea de retirada. La hemorragia intercurrente se define como sangre detectable en la vagina fuera de los primeros 8 días después de la última dosis de anticonceptivo oral o la aparición de menstruaciones espontáneas en ciclos sin tratamiento. Como el objetivo es estudiar un anticonceptivo oral de dosis ultra baja, la medicación se ajusta para que concuerde con el peso corporal menor (que el humano) de estos primates de laboratorio. La dosis de etinilestradiol es de 1,2 µg/día, mientras que la dosis de acetato de noretindrona es de 0,06 mg/día. Esta reformulación casera se consigue machacando hasta convertir en polvo una píldora monofásica disponible comercialmente (Loestrin 1/, parke Davis, Morris Plains, NJ), que originalmente contenía1mgde acetato de noretindrona y µg de etinilestradiol por comprimido, contenidos en un paquete convencional de 21 días junto con 7 placebos con hierro. 6 4

5 7 ES 2 17 T3 8 En términos comparativos con las dosis equivalentes en humanos, la dosis diaria que han recibido las monas (con un peso corporal de kg y un peso corporal de las mujeres de 0 kg) es de unos 12 µg de etinilestradiol y 0,6 mg de acetato de noretindrona. Así, esta formulación de anticonceptivo oral de dosis ultra baja presentaba una reducción del % de la exposición diaria a estrógenos-progestágenos en comparación con uno de los anticonceptivos orales de combinación de menor dosis de estrógenos disponible comercialmente hoy en América o Europa. Teniendo en cuenta que cuando se usó un régimen continuo de dosis ultra baja de 84 días más un intervalo de 7 días, frente al protocolo tradicional de días, habría 63 dosis anuales más, aún así, la exposición a la medicación se redujo en más del 26 % al año, en comparación con el producto comercial Loestrin 1/. Ejemplos 2- El procedimiento del ejemplo 1 se repite usando las siguientes combinaciones de estrógenos y progestágenos: 1 2 Días de Ejemplo Estrógeno Progestágeno tratamiento 2 mestranol lenonorgestrel beta- 3-ceto-de- 3 1 estradiol sogestrel 4 etiniles- desogestrel 80 tradiol mestranol gestodona La aplicación de los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención a los usos médicos o farmacéuticos se puede conseguir por cualquier procedimiento y técnica clínico, médico y farmacéutico que sean conocidos ahora o en adelante a los expertos en la técnica. Se entenderá, por tanto, que las diversas realizaciones que se han descrito antes pretenden ilustrar la invención y que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin salirse del alcance del mismo

6 9 ES 2 17 T3 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de anticoncepción femenina humana que comprende la administración monofásica de una combinación de estrógeno y progestágeno durante -1 días consecutivos en los que las cantidades diarias de estrógeno y progestágeno son equivalentes a -3 mcg de etinilestradiol y 0,02 a mg de acetato de noretindrona, respectivamente, seguidos de un periodo de administración de 3- días. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la cantidad diaria de estrógeno es equivalente a aproximadamente a mcg de etinilestradiol. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la cantidad diaria de progestágeno es equivalente a 0,2-1, mg de acetato de noretindrona, 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en 1 el que la combinación se administra durante, al menos, 80 días consecutivos.. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el estrógeno es etinilestradiol y en el que el progestágeno es acetato de noretindrona. 6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la cantidad diaria de progestágeno es equivalente a 0,2-1, mg de acetato de noretindrona. 7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la combinación se administra durante, al menos, 80 días consecutivos. 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el estrógeno es etinilestradiol. 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el progestágeno es acetato de noretindrona.. El procedimiento de la reivindicación1, en elquelacantidaddiariadeestrógeno es de hasta mcg de etinilestradiol NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6