Síndrome Hemofagocítico - Linfohisticiotosis hemofagocítica - Síndrome activación macrofágica
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1 Síndrome Hemofagocítico - Linfohisticiotosis hemofagocítica - Síndrome activación macrofágica Maria José González Merodio R5 Medicina Interna Hospital Universitari Sagrat Cor 16 de Abril de 2015
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3 Introducción Primera descripción: 1939 por los pediatras Scott y Robb-Smith 1991 la Sociedad internacional de Histiocitosis Linfohistiocitosis hemofagocítica Enfermedad grave inmuno-mediada: alteración en la función de las células natural killer (NK) y células T citotóxicas. Aumento hemofagocitosis a nível organos SRE Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013
4 Epidemiología Incidencia: 1/ /10 6 Variabilidad Geográfica (casi 50% de los casos publicados provienen de Japón) Mayoría estudios: edad pediátrica Perfil epidemiológico en adultos no está bien definido, una revisión sistemática describe una razón hombre: mujer de 8:3 Edad media, en el momento del diagnóstico, de 50 años. Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013 Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm autoinmunes sistémicas, 2014
5 Etiologia, existen 2 formas; Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar Primer año de vida Defectos : genes vias citolíticas Enfermedades Infecciosas, neoplásicas, AI AIJ, Enf Kawasaki, LES pediatrico
6 Etiologia Linfohistiocitosis hemofagocítica adulta Predisposición genética (mutaciones heterocigóticas 3-4% pobalción) Trigger: infeccioso, neoplásico, autoinmune (1/3: multifactorial)
7 Etiologia, Forma secundaria (adultos); > Enfermedades que predisponente + factores externos. Infecciones; Primoinfecciones / reactivaciones. Los tratamientos(r! Muchos están ID per se o por los tratamientos) Infección vírica crónica más frecuente: VIH (especialmente cd4<200ul). Puede estar relacionada con; Infecciones oportunistas o no Neoplasias o inicio de ATR altamente activa. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm autoinmunes sistémicas, 2014
8 Fisiopatologia Células NK & Linf. T citotóxicos CD8+: Defecto para producir o liberar el contenido (perforina y granzimas) de los gránulos citotóxicos. Actividad de Macrófagos/Histiocitos Actividad sostenida Cytokine Storm (TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12) Infiltración por macrófagos y linfocitos(hígado, bazo, MO, SNC) Hemofagocitosis incontrolada (hematíes, plaquetas, leucocitos) con disfunción multi-organica Zhang M, Curr Rheumatol Rep (2014) 16:439
9 Clínica Inicio agudo/subagudo (1-4 semanas) Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 201 Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
10 Fisiopatologia y clínica IL- 1, IL-6 y TNF---> fiebre elevada y persistente Hemofagocitosis, TNF y IFN- γ -> citopenias TNF -> actividad de la lipoproteína-lipasa -> hipert Los macrófagos secretan ferritina y activador del plasminógeno que -> hipofibrinogenemia. La infiltración linfo-histiocitaria causa Hepato-esplenomegalia y alteraciones de la función hepática Afección del SNC (convulsiones, parálisis de nervios craneales, meningismo, disminución del nivel de conciencia) Guía terapéutica Antimicrobiana (2104)
11 Alteraciones analíticas Hemograma; >>> Citopenias 80% plaquetopenia y anemia 70% Leucopenia con neutropenia Menos % graves anemia <7g/dL, neutropenia <500, plt < Coombs +/ presencia esquistocitos son poco frecuente Alteración coagulacion Alteración BQ Alteración RFA Inmunología Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
12 Alteraciones analíticas Hemograma Alteración coagulacion 60% tr asociado a disfunción hepática >50% hipofibrinogenemia <1.5g/L, DD > ng/mL. 40% CID (M elevada, sbt con plaquetopenia grave) Alteración BQ 80% alt perfil hpt, elevación LDH por destrucción celular 70% elevación de TG >150mg/dL HipoNa asociado a SIADH. Alteración de RFA Inmunología Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
13 Alteraciones analíticas Hemograma Alteración coagulacion Bioquímica; Alteración de RFA El más específico es la hiperferritinemia >500ng/mL > muy espec de SHF Elevación de PCR y VSG Inmunología (no disponible en la mayoría de centros) CD25 y actividad de NK SILR2 (rc soluble de la IL2). Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
14 Criterios diagnósticos (Sociedad de Histiocitosis 2004) Weitzman S., Hemathology, (2014) Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
15 Criterios diagnósticos (S/E?), a mayor número de características presentes, mayor probabilidad diagnóstica. Clínica / Analítica / Histopatología Además. Características epidemiológicas Antecedentes familiares de SHF Historia reciente de infección grave o recurrente por VEB Fiebre después de viaje al extranjero Pacientes del sudeste asiático Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
16 Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico. Hemofagocitosis: Proceso fisiológico que consiste en la fagocitosis de las células hematopoyéticas por macrófagos activados. No consenso para diferencias patológica vs Fisiológica: > 2-3% de macrófagos muestren signos de HF activa La hemofagocitosis es el principal marcador de SHF, pero NO es una condición indispensable para el diagnóstico e interpretarlo en el contexto. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
17 Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico. Puede No hallarse al inicio o durante (R! Diseritropoyesis) Si alta sospecha - > Repetir el estudio. R! Vigilar con otras causas de elevación de HF Elección MO: Transfusiones sanguineas, Infecciones, Enfermedades AI. Un solo órgano; Ganglios linfáticos, Pulmón, hpt, bazo, Piel AMO 84% es positivo BMO 64% pero puede descartar neo hematológica subyacente. Otros órganos del SRE (GL, hpt, bazo, ocasionalmente en piel o fluidos corporales). Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
18 Diagnótico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias) Personas previamente sanas en; Presentaciones graves de primoinfecciones víricas o en el inicio de una enfermedad neoplásica o AI. Pacientes con enfermedad de base conocida Rebrotes graves de enfermedad AI, Metástatis rápidamente progresivas (neo) Infecciones agudas graves o reactivaciones víricas en pacientes ID. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
19 Diagnóstico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias) SHF E. Still Linfoma Sd mononucleósido Sepsis Fiebre Ez hpt, LDH Adenopatía, Exantema HPT- Esplenomegalia Ferritina > 500ng/mL TG > 265mg/mL Hemofagocitosis > 2% SNC, pulmón, Artritis leucocitos Síntomas B Biopsia Amigadilitis Microorganismos
20 Enfermedad del Still del Adulto Sindrome febril Artralgias o artritis Lesiones cutáneas Elevación muy importante de RFA VSG PCR Leucocitosis con neutrofilia Ferritina > 5 veces valor N Diagnóstico de exclusión No existen guías terapéuticas y la mayoría precisan Glucocorticoides. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
21 Tratamiento, enfoque triple y simultáneo Soporte vital: hiperinflamación, coagulopatía y trombocitopenia que aumentan riesgo de sangrado: NO se recomienda heparina profiláctica. G-CSF uso controvertido. Etiología: Estimulo que lo inició y perpetúa, sobretodo infecciones. Supresión de Respuesta inflamatoria exagerada con IS (inmunosupresores) O proliferación celular descontrolada (neoplasia): citotóxicos. No hay ECA en adultos para la decisión sobre el tratamiento. Se basa en Experiencia clínica y opinión de expertos. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
22 Tratamiento, enfoque triple y simultáneo, IS Corticoterpia: independientemente de etiología. Pulsos MP (Sbt AI) vs DXM (si spx de afectación SNC) Ciclosporina A / Metrotexato / Ciclofosfamida / Etopósido... Inmunoglubilina humana EV Recambios plásmáticos Sv 80% (AI, neo, infecciones) Biológicos Anti-TNF (sbt en AR o espondiloartropatía) Anticitocinas anakinra, antiil1r / tocilizumab (anti IL6): Still del Adulto Depletores de células B (Rituximab); LES, Sjögren, vasculitis ANCa y rescate en linfoma B VEB+. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
23 Pronóstico Patrón bimodal de Mortalidad (41%), mayor durante Primeras semanas por FMO progresivo Y fases más tardías por toxicidad farmacológica, infecciones (neutropenia prolongada) y en ocasiones aparición posterior de neoplasia hematológica agresiva (inicialmente parecía SHF idiopático). Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
24 Pronóstico Peor pronóstico: Neoplasias (especialmente NK / linfoma células T) Idiopáticos Mejor pronóstico: Primoinfecciones víricas Enfermedades autoinmunes Importáncia seguimiento meses seguientes PCR, VSG
25 Enfermedad Refractaria Falta de respuesta al tratamiento a las 2-3 semanas Tto (evidencia muy limitada); CsA tras fracaso de Igev Tracolimus tras fracaso CsA Etopósido tras fallo de CsA / IGev Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
26 En España Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico Presentación Clínica y Aproximación Diagnóstica 88 pacientes (60% M), edad média 49,14 años Etiologias: AI/Reumatológicas (40%), Infecciones crónicas víricas (18%) y neoplasias (24%) Presentación: fiebre (91%), hepatoesplenomegalia y adenopatias Afectación: pulmonar (42%), renal (33%), GI (32%) y SN (18%) Analítica: anemia grave, trombocitopenia, hipertg, hiponatrémia, hiperferritinemia Signos hemofagocitosis: 96% (sobre todo medula ósea) Brito-Zerón et al, XXXV Congreso SEMI, 2014
27 Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico Identificación de Factores Infecciosos Desencadenantes, Manejo Terapéutico y Factores Pronósticos de Mortalidad de 88 Pacientes Factor desencadenante agudo: 50 pacientes (57%) virus en 20 ptes Tratamientos: corticosteroides (40), etoposido y ciclosporina A (12) Mortalidad: 50% Factores Pronósticos Mortalidad: Hb<9 g/dl; Plaq<100000; Neutropenia<1000; infección bacteriana Mejor supervivencia: adenopatia
28 Take-home messages Síndrome poco frecuente, pero cada vez más diagnósticada en adultos, con elevada mortalidad al afectar un amplio número de órganos y sitemas Variabilidad Factores etiológicos Principalmente infecciosas, neoplásicas y autoinmunes. Variabilidad Presentación, Sospechar Fiebre elevada, afectación de varios órganos y alteración en el hemograma o en los parámetros bioquímicos, todo ello relacionado con la detección histopatológica de hemofagocitosis.
29 Take-home messages Asociación con Enfermedades Autoinmunes Enfermedad vs Actividad Necesidad validación criterios Reconocimiento precoz Necesidad mejoría pautas tratamiento Existe un nivel de evidencia muy bajo en los estudios realizados en adultos con SHF, especialmente con respecto a los enfoques diagnósticos y terapéuticos.
30 Gracias por la atención
Aproximación al tema por medio de algunos pacientes vividos estos últimos dos años y que se presentaron con un cuadro clínico muy similar
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