11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 498/ Agente: Zuazo Araluze, Alexander

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07D 498/08 A61K 31/39 A61P 31/04 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)imino-metil rifamicina SV y procedimiento de preparación. Prioridad: BG Fecha de publicación de la mención BOPI: Titular/es: Roumiana Gueorguieva Konstantinova Stara Planina Str.17 4 Sofia, BG Kiril Asenov Ninov; Velitchka Ilieva Dimova y Anka Veltcheva Evstatieva 72 Inventor/es: Konstantinova, Roumiana Gueorguieva; Ninov, Kiril Asenov; Dimova, Velitchka Ilieva y Evstatieva, Anka Veltcheva 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Zuazo Araluze, Alexander ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)imino-metil rifamicina SV y procedimiento de preparación. Campo técnico La invención se refiere a la sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV y procedimiento de preparación. 1 La sal sódica muestra una elevada actividad frente a microorganismos gram-positivos y gram-negativos, Mycobacterium tuberculosis (incluyendo atípicos y resistentes a la rifampicina) y, por tanto, se pueden utilizar en la práctica médica. Antecedentes de la invención Las rifamicinas son un grupo de antibióticos con elevada actividad antibacteriana y tienen un amplio espectro de aplicación en el tratamiento de infecciones por Mycobacterium. La rifampicina es el representante mejor conocido del grupo de las rifamicinas. En el documento BG número 6 (patente de los EE.UU ) se describen nuevos derivados azometino de rifamicina SV con la fórmula I general Estos compuestos demuestran una elevada actividad frente a microorganismos gram-positivos y gram-negativos y Mycobacterium tbc. Esta actividad es analógica y en algunos casos es superior que la de la rifamicina. El documento BG número 8741 (patente de los EE.UU (1992)) describe un procedimiento para preparar la forma cristalina insoluble de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV (compuesto designado como T-9 en el primer documento BG citado). Las investigaciones in vivo del compuesto muestran un efecto terapéutico superior en la comparación de éste con la rifampicina. La actividad terapéutica de T-9, en dosis de mg/kg, en tuberculosis generalizada en animales de prueba muestra una completa esterilización del órgano tras días de tratamiento, mientras que se logra un efecto similar con rifamicina en dosis de 80 mg/kg. El compuesto presenta una semivida sérica considerablemente más larga que la rifampicina (T 1/2 : horas) probado en animales. La toxicidad tras una única dosis de T-9 en ratones es de 00 mg/kg, mientras con la rifampicina es de 0 mg/kg. Esto indica que el compuesto T-9 es la mejor perspectiva entre los derivados de la rifamicina SV, descrito en el documento BG número 6. La presente invención se ocupa de la sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV, que es nueva, y a un procedimiento para su preparación. La nueva sal sódica proporcionada por la presente invención es el compuesto de la fórmula II general: 2

3 1 La nueva sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV tiene una actividad antibacteriana aumentada y baja toxicidad en comparación con el compuesto T-9. La nueva sal sódica tiene las ventajas de: buena solubilidad en agua y mayor biodisponibilidad y la posibilidad de su administración como formulación inyectable. La síntesis de la sal sódica soluble en agua de T-9 proporciona mejores posibilidades para la administración de la nueva sal también en formulaciones farmacéuticas por vía oral y parenteral. 2 Los estudios in vitro de la actividad de la sal sódica (designada como T-11), en comparación con el compuesto inicial T-9, muestran buena actividad antibacteriana frente a los microorganismos gram-positivos, incluyendo aerobios, anaerobios y Mycobacterium (típicos y atípicos). Las propiedades farmacocinéticas del compuesto conocido T-9 mejoran en la sal -la sal sódica tiene mejores características de reabsorción que provienen de su mejor solubilidad en agua y mantiene niveles séricos superiores. La sal sódica ha expresado claramente actividad de depósito y asegura el mantenimiento de concentraciones terapéuticas constantes en el organismo durante un periodo más largo de tiempo: de 0 horas en ratones y ratas y de aproximadamente 0 horas en conejos (tabla 1). TABLA La ventaja de la sal sódica recién sintetizada es su buena solubilidad en agua y la posibilidad de su aplicación en la forma de disoluciones para inyección (algo imposible con el compuesto T-9 básico, sin disolver), la estabilidad de las disoluciones acuosas obtenidas, la reabsorción más rápida y las mejores propiedades farmacocinéticas en las pruebas con animales. La sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV puede obtenerse fácilmente mediante los dos métodos siguientes. Método A 6 En este método, la sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV se prepara haciendo reaccionar una cantidad equimolar de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV y la apropiada de base orgánica o inorgánica, que contiene sodio, en un medio acuoso o en un medio de disolvente orgánico. Preferiblemente, la re- 3

4 acción se puede llevar a cabo en presencia de una pequeña cantidad de ascorbato sódico como agente antioxidante, para evitar la transformación de las estructuras fenólicas del derivado de rifamicina en estructuras de quinina. Si la reacción se lleva a cabo en un medio acuoso, se utiliza una disolución diluida de la sal sódica como base y cuando se utilizan alcoholatos de sodio (metilato de sodio, etilato de sodio, isopropilato de sodio), la mezcla de reacción se prepara añadiendo el correspondiente alcohol (metanol, etanol y similares). Más preferible es el uso de metilato de sodio diluido con metanol o etanol. Se elimina el disolvente a vacío (si es el alcoholato) y la sal sódica sólida resultante se destila o se liofiliza (si la reacción se lleva a cabo en medio acuoso). La sal sódica puede aislarse utilizando destilación del agente disolvente a vacío (cuando se realiza la reacción en medio alcohólico) o utilizando liofilización (cuando se realiza la reacción en agua). El rendimiento de la sal sódica es prácticamente cuantitativo y con elevada pureza. La sal sódica obtenida puede purificarse mediante recristalización en un disolvente adecuado Método B Procediendo tal como se describe en el método A, se prepara una sal sódica de 3-formilrifamicina SV, que posteriormente se hace reaccionar con N 1 -amino-n 4 -cinamilpiperazina en un medio de disolvente inerte a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente mediante destilación a vacío y el producto residual se purificó mediante recristalización en un disolvente adecuado. Se facilitan los siguientes ejemplos para ilustrar más claramente la presente invención. Ejemplo 1 Se suspendieron 4,62 g (0,00 g/mol) de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV en ml de metanol y se añadieron 0,1 g de ascorbato sódico disueltos en 1 ml de agua. A la suspensión obtenida, se añadieron 0,9 ml de disolución en metanol al % de metilato de sodio (cantidad equimolar). La suspensión se convirtió inmediatamente en una disolución debido a la formación de la sal sódica. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sedimento sin disolver de ascorbato sódico y se concentró el disolvente a vacío, y se secó para dar la sal sódica como un polvo sólido rojo oscuro. Este producto tiene elevada pureza y el rendimiento es prácticamente cuantitativo. Opcionalmente, el producto crudo puede recristalizarse, llevándose a ebullición en isopropanol, para dar la sal sódica como un sólido cristalino rojo (rendimiento del 80%), soluble en agua, metanol, etanol, acetona e insoluble en isopropanol. La absorción en el espectro UV y en la zona del visible de una disolución en metanol al 0,001% del producto en el intervalo de nm en cubeta, con capa de 1 cm, tiene máximos de longitud de onda de 21, 338 y 480 nm. Análisis: C 1 H 63 N 4 NaO 12 M.m. 947,03 4 % de contenido de Na (teórico): 2,43 % de contenido de Na (determinado mediante el método de análisis por absorción atómica): 2,3 Ejemplo 2 0 De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 y sustituyendo el metanol por etanol, se obtuvo la sal sódica. Ejemplo 3 De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 y sustituyendo el metanol por isopropanol, se obtuvo la sal sódica. Ejemplo 4 De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 y sustituyendo la disolución en metanol al % de metilato de sodio por la cantidad equimolar de metilato de sodio seco, se obtuvo la sal sódica. Ejemplo 6 Se suspendieron 4,62 g (0,00 g/mol) de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV en 0 ml de agua y se añadieron ml de una disolución 1N de base sódica a la suspensión durante de dos a tres horas, con agitación vigorosa. Se observó una transformación gradual de la suspensión en una disolución, debido a la formación de la sal sódica soluble. La mezcla de reacción se filtró y se liofilizó para dar la sal sódica como un polvo rojo oscuro (rendimiento cuantitativo). 4

5 Análisis: C 38 H 46 NNaO 13 % de contenido de Na (teórico): 3,07 % de contenido de Na (determinado mediante el método de análisis por absorción atómica): 3,0 Ejemplo 6 1 Se disolvieron,23 g (0,007 g/mol) del producto obtenido en 0 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a la disolución, con agitación continua, 1,2 g (0,007 g/mol) de N 1 -amino-n 4 -cinamilpiperazina disueltos en ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, se volvió a destilar el disolvente a presión reducida. La sal sódica obtenida de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV se recristalizó en alcohol isopropílico. Rendimiento de 4,97 g (7%). El producto es idéntico al obtenido mediante el procedimiento del ejemplo

6 REIVINDICACIONES 1. Sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV de la fórmula general: Procedimiento para preparar una sal sódica de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-iminometil rifamicina SV con cantidades equimolares de base orgánica o inorgánica, que contiene sodio, en un medio acuoso o un medio de disolvente orgánico, y en presencia de una pequeña cantidad de ascorbato sódico como antioxidante. 3. Procedimiento para preparar una sal sódica según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar la sal sódica de 3-formilrifamicina SV, obtenida según el método descrito en la reivindicación 2, con N 1 -amino-n 4 - cinamilpiperazina en un medio de disolvente indistinto a temperatura ambiente. 4. Uso de la sal sódica según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades producidas por infecciones bacterianas NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 6