Int. Cl.: 74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61M /00 (06.01) A61M 16/06 (06.01) A62B 18/02 (06.01) A62B 27/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Aparato de inhalación. Prioridad: SE Titular/es: Respironics Respiratory Drug Delivery (UK) Ltd. Heath Place Bognor Regis, West Sussex PO22 9SL, GB 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Denyer, Jonathan Stanley Harold y Nikander, Kurt 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 Aparato de inhalación. DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a un aparato para distribuir una dosis medida de medicamento, típicamente un líquido o un polvo en forma fluidificada, a un paciente. Los nebulizadores y los inhaladores se han desarrollado para la distribución de medicamento en un gas, a un paciente. En general, los inhaladores caen en dos categorías, siendo estas los inhaladores de dosis medida presurizada (pm- DIs) y los inhaladores de polvo seco (DPIs), teniendo ambos una boquilla, a través de la cual inhala un paciente. El uso eficaz de inhaladores puede, sin embargo, resultar difícil para cierto número de pacientes, especialmente pacientes pediátricos. Con los inhaladores de dosis medida presurizada tradicionales, o los no activados por la respiración, aparece esta dificultad debido a que la operación eficaz del inhalador, necesita que un paciente active el inhalador al comienzo de la inhalación, para extraer el medicamento hacia dentro de los pulmones. Es la consecución esta coordinación, lo que es particularmente difícil para pacientes pediátricos. Típicamente, si el inhalador de dosis medida presurizada es activado antes del comienzo de la inhalación, la mayoría del medicamento golpeará la parte trasera de la garganta, y si el inhalador de dosis medida presurizada es activado después del comienzo de la inhalación, la mayoría del medicamento permanecerá en la garganta o en los tractos bronquiales, donde no tendrá efecto. Los inhaladores de dosis medida presurizada activados por aliento, y los inhaladores de polvo seco, si bien no necesitan tal coordinación de activación e inhalación, también resultan difíciles de utilizar para pacientes pediátricos, debido a que tales inhaladores necesitan que un paciente inhale con la suficiente fuerza, para conseguir un caudal concreto, notablemente l/min para inhaladores de polvo seco, que en los inhaladores de dosis medida presurizada activados por aliento, dispara el bote de aerosol, y en los inhaladores de polvo seco extrae aire a través del inhalador. En concreto, los pacientes pediátricos no son capaces de desarrollar los suficientes volúmenes de marea para conseguir tales caudales. Para pacientes pediátricos, los volúmenes de marea están típicamente en el rango entre a 0 ml, dando lugar a caudales en el rango de sólo entre unos 3 a unos l/min. El documento WO-A-96/01663 (a nombre de Aradigm Corporation) y el documento WO-A-97/07/07896 (a nombre de Fluid Propulsion Technologies, Inc.), revelan ejemplos de dispositivos que han sido desarrollados para coordinar la distribución de aerosol con la inhalación por un paciente. Específicamente, estos dispositivos están dispuestos para distribuir un aerosol, al detectar un caudal de inspiración por encima de un volumen mínimo específico. Hasta la fecha, se ha distribuido aerosoles a pacientes pediátricos utilizando un nebulizador o un inhalador, en combinación con un separador. Si bien ambos sistemas proporcionan una nube de aerosol de baja velocidad, que puede ser inhalada por un paciente pediátrico, usualmente tras varias inhalaciones, la dosis obtenida por el paciente puede variar considerablemente, y el paciente no tiene indicación de la dosis exacta distribuida. Esta variabilidad en la dosis procede esencialmente de la necesidad de que los pacientes pediátricos utilicen una máscara facial; siendo los pacientes pediátricos incapaces de agarrar con eficacia una boquilla. El uso de una máscara facial, sin embargo, incrementa el espacio muerto entre el nebulizador o separador, y el paciente. Usualmente esto no es un problema en pacientes adultos, puesto que generalmente tienen un volumen de marea que excede con mucho el espacio muerto corriente abajo del nebulizador o separador, y así la dosis recibida por el paciente puede aproximarse, con un buen grado de precisión, como el volumen inhalado multiplicado por la concentración de medicamento en el gas. El documento WO-A-96/13294 (a nombre de Medic-Aid et al.) revela un aparato, y un método, para distribuir medicamento a un paciente, por inhalación, donde el medicamento es introducido en una cámara previamente a la inhalación, y la dosis total de medicamento recibida por el paciente, se calcula en base al volumen de la cámara, la cantidad de medicamento introducido en la cámara, el tiempo transcurrido desde la introducción de medicamento en la cámara, y el caudal de gas extraído fuera de la cámara. El documento US (a nombre de los EE.UU., representados por el Ministro del Ejército) revela un método para máscaras de pruebas de fugas, mediante sellar herméticamente un medidor de flujo en el área de la boca, de la máscara sometida a prueba, y controlar la fuga debida a la presión externa, durante la función de aspiración por parte del portador de la máscara. El método mide una diferencia entre una señal de presión lineal relacionada con el flujo de aire instantáneo en el dispositivo, y la entrada de presión tras la inhalación. Es un objetivo de la presente invención, proporcionar un aparato para distribuir una dosis medida de medicamento de forma más fiable y precisa, a pacientes que desarrollan sólo pequeños volúmenes de marea, e inhalan solo a velocidades bajas. La presente invención proporciona un aparato para asegurar el ajuste de una máscara facial, a la cara de un paciente, tal como se define la reivindicación 1. 2

3 Preferentemente, el aparato comprende además una cámara que incluye una salida en comunicación de fluido con la entrada de la máscara facial. Más preferentemente, la cámara incluye una entrada a través de la cual puede introducirse gas. Preferentemente, la entrada de la máscara incluye una válvula unidireccional, para impedir la exhalación a su través. Preferentemente, la máscara incluye una salida a través de la cual puede exhalarse gas. Más preferentemente, la salida de la máscara facial incluye una válvula unidireccional, para impedir la inhalación a su través. Preferentemente, el inhalador comprende una pantalla para visualizar información relativa al ajuste de la máscara facial a la cara del paciente. Más preferentemente, la pantalla comprende una pantalla LCD, o una pantalla LED. Preferentemente, el indicador comprende un generador de sonido, para generar un sonido cuando la máscara facial está ajustada satisfactoriamente a la cara del paciente. La presente invención también proporciona un aparato para distribuir medicamento a un paciente por inhalación, como el definido en la reivindicación. 2 Preferentemente, la entrada de la máscara facial incluye una válvula unidireccional para impedir la exhalación a su través. Preferentemente, la máscara facial incluye una salida, a través de la cual puede exhalarse gas. Más preferentemente, la salida de la máscara facial incluye una válvula unidireccional, para impedir la inhalación a su través. Preferentemente, los medios de ajuste y cálculo incluyen un sensor para detectar la introducción de medicamento en la cámara. En una realización, el sensor para medir el caudal de gas extraído fuera de la cámara, y el sensor para detectar la introducción de medicamento en la cámara, son el mismo sensor. En otra realización, el sensor para medir el caudal de gas extraído fuera de la cámara, y el sensor para detectar la introducción de medicamento en la cámara, son sensores separados Preferentemente, el sensor para medir el caudal de gas extraído fuera de la cámara está localizado corriente arriba del dispositivo. Preferentemente, el aparato comprende además una pantalla para visualizar información, como la forma de onda de la inhalación, la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación, el ajuste de la máscara facial a la cara del paciente, la concentración de medicamento en la cámara, un aviso cuando la concentración de medicamento en la cámara cae por debajo de un valor umbral predeterminado, y la dosis de medicamento recibida por el paciente. Más preferentemente, la pantalla comprende una pantalla LCD, o una pantalla LED. Preferentemente, el aparato comprende además un generador de sonido, para generar un sonido cuando la máscara facial está ajustada satisfactoriamente a la cara del paciente, cuando la concentración de medicamento dentro de la cámara cae por debajo de un valor umbral predeterminado, y/o cuando la dosis necesaria de medicamento ha sido recibida por el paciente. En una realización, el dispositivo comprende un nebulizador. Preferentemente, el nebulizador es uno entre un nebulizador a chorro, un nebulizador ultrasónico, y un nebulizador por tamiz a presión. En otra realización, el dispositivo comprende un recipiente de aerosol presurizado para distribuir una dosis medida de medicamento. En una realización más, el dispositivo comprende un inhalador de polvo seco. Preferentemente, los medios de ajuste y cálculo están adaptados para activar automáticamente el dispositivo cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial, a la cara del paciente. 6 Preferentemente, los medios de ajuste y cálculo incluyen una memoria para almacenar datos en una tabla de consulta, que representan la disminución en el tiempo, de la concentración de medicamento en la cámara determinando, el medio de determinación de concentración, la concentración de medicamento en la cámara durante la inhalación en base a los datos almacenados en la memoria. Preferentemente, la cámara incluye una entrada para permitir la introducción de gas en esta, cuando es extraído fuera por inhalación, y provoca de ese modo una disminución en la concentración de medicamento en la cámara, por dilución. 3

4 Preferentemente, el medio de determinación de la concentración, determina la concentración de medicamento en la cámara basándose también en el volumen de gas previamente inhalado por el paciente. 2 Preferentemente, los medios de ajuste y cálculo incluyen una memoria para almacenar datos en una tabla de consulta, que representa la disminución en la concentración de medicamento en la cámara, con el volumen de gas previamente inhalado. La presente invención proporciona además un aparato para distribuir medicamento a un paciente por inhalación, como el definido en la reivindicación 33. Preferentemente, la entrada de la máscara facial incluye una válvula unidireccional para impedir la exhalación a su través. Preferentemente, la máscara facial incluye una salida a través de la cual puede exhalarse gas. Más preferentemente, la salida de la máscara facial incluye una válvula unidireccional, para impedir la inhalación a su través. Preferentemente, el aparato comprende además una pantalla para visualizar información, tal como la forma de onda de la inhalación, la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación, el ajuste de la máscara facial a la cara del paciente, y la dosis de medicamento recibida por el paciente. Más preferentemente, la pantalla comprende una pantalla LCD, o una pantalla LED. Preferentemente, el aparato comprende además un generador de sonido, para generar un sonido cuando la máscara facial está ajustada satisfactoriamente a la cara del paciente, y/o cuando la dosis requerida ha sido recibida por el paciente. Preferentemente, los medios de ajuste y cálculo están adaptados para activar automáticamente el nebulizador, cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial, a la cara del paciente. En una realización, el nebulizador incluye un espacio para nebulizar, en el que es generado el aerosol, que incluye una entrada a través de la cual puede inhalarse gas, y una salida para la conexión a la máscara facial. Preferentemente, el sensor está localizado corriente arriba respecto del nebulizador. 3 Preferentemente, el nebulizador es uno entre un nebulizador a chorro, un nebulizador ultrasónico, o un nebulizador por tamiz a presión. La presente invención proporciona además un método para asegurar el ajuste de una máscara facial a la cara de un paciente, como el definido en la reivindicación 46. El mencionado método comprende las etapas de: ajustar una máscara facial, que incluye una entrada a la cara de un paciente, a través de la cual puede inhalarse gas; comprobar el caudal de gas extraído a través de la entrada de la máscara facial, cuando el paciente inhala; y 4 0 ajustar la posición de la máscara facial cuando sea necesario, hasta que se ha conseguido una forma de onda de la inhalación sustancialmente regular. En una realización, se consigue una forma de onda de la inhalación sustancialmente regular, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación está sustancialmente en un máximo. Preferentemente, el método comprende además la etapa de visualizar información relativa al ajuste de la máscara facial, tal como la forma de onda de la inhalación y la amplitud máxima de la forma de inhalación. Preferentemente, el método comprende además la etapa de proporcionar una indicación sobre cuando está satisfactoriamente ajustada la máscara facial, a la cara del paciente. En una realización, la indicación comprende información visualizada. En otra realización, la indicación comprende un sonido. También se revela un método para activar un aparato, comprendiendo el aparato: una cámara para contener temporalmente el medicamento, previamente a la inhalación; un dispositivo para introducir medicamento en la cámara; 6 una máscara facial que incluye una entrada, a través de la cual puede inhalarse gas; y medios de ajuste y cálculo, para asegurar al ajuste de la máscara facial a la cara de un paciente, y para calcular la dosis total de medicamento recibido por el paciente, incluyendo los medios de ajuste y cálculo, un sensor para medir el caudal de gas extraído fuera de la cámara, y medios de determinación de la 4

5 concentración, para determinar la concentración de medicamento en la cámara durante la inhalación, disminuyendo la concentración de medicamento en el tiempo debido, al menos parcialmente, a la deposición de medicamento en las superficies internas de la cámara; comprendiendo el método las etapas de: proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial; 2 ajustar la máscara facial a la cara de un paciente; comprobar el caudal de gas extraído fuera de la cámara, cuando el paciente inhala, y ajustar la posición de la máscara facial cuando sea necesario, hasta que se consigue una forma de onda de la inhalación, sustancialmente regular; accionar el dispositivo para introducir medicamento en la cámara; y calcular la dosis total de medicamento recibido por el paciente, por medio de sumar la dosis del medicamento recibido en cada respiración de inhalación, siendo calculada la dosis de medicamento recibido en cada respiración de inhalación, como la cantidad de medicamento inhalado desde la cámara, en el volumen de tal respiración, cuando está compensada por el volumen del espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara. El método puede comprender las etapas de proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, ajustar la máscara facial a la cara del paciente, y activar el dispositivo en tal orden mencionado. El método puede además comprender las etapas de proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, activar el dispositivo, y ajustar la máscara facial a la cara del paciente, en el orden indicado. El método puede comprender las etapas de ajustar la máscara facial a la cara del paciente, proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, y activar el dispositivo, en el orden indicado. El método puede comprender además las etapas de ajustar la máscara facial a la cara del paciente, activar el dispositivo, y proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, en el orden indicado. 3 4 El método puede comprender las etapas de activar el dispositivo, proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, y ajustar la máscara facial a la cara del paciente, en el orden indicado. El método puede además comprender las etapas de activar el dispositivo, ajustar la máscara facial a la cara del paciente, y proporcionar comunicación de fluido entre el dispositivo y la máscara facial, en el orden indicado. Puede conseguirse una forma de onda de la inhalación, sustancialmente regular, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación está sustancialmente en un máximo. El método puede comprender además, la etapa de visualizar información relativa al ajuste de la máscara facial, tal como la forma de onda de inhalación y la amplitud máxima de la forma de onda de inhalación. El método puede comprender además, la etapa de proporcionar una indicación relativa a cuando la máscara facial está satisfactoriamente ajustada a la cara del paciente. 0 La indicación puede comprender información visualizada. La indicación puede comprender además un sonido. El método puede comprender además la etapa de visualizar información relativa a la dosis del medicamento recibida por el paciente. 6 El método puede comprender además la etapa de proporcionar una indicación, sobre cuando ha sido recibida por el paciente la dosis requerida de medicamento. La indicación puede comprender información visualizada. La indicación puede comprender además un sonido. El método puede comprender además la etapa de proporcionar una indicación, sobre cuando la concentración de medicamento dentro de la cámara, cae por debajo de un valor umbral predeterminado. La indicación puede comprender información visualizada. La indicación puede comprender además un sonido. Los medios de ajuste y cálculo pueden estar adaptados para activar automáticamente el dispositivo, cuando se ha conseguido el ajuste satisfactorio de la máscara facial a la cara del paciente. Los medios de ajuste y cálculo pueden además estar adaptados para activar automáticamente el dispositivo, cuando la concentración de medicamento en la cámara cae por debajo de un valor umbral predeterminado.

6 También se revela un método para manejar un aparato, comprendiendo el aparato: un nebulizador que, en uso, genera un aerosol que contiene medicamento, para su inhalación por parte de un paciente; una máscara facial que incluye una entrada, a través de la cual el paciente puede inhalar; y medios de ajuste y cálculo, para asegurar al ajuste de la máscara facial a la cara del paciente, y para calcular la dosis total de medicamento recibida por el paciente, incluyendo los medios de ajuste y cálculo, un sensor para medir el caudal de gas extraído a través de la máscara facial; comprendiendo el método las etapas de: proporcionar comunicación de fluido, entre la máscara facial y el nebulizador; ajustar la máscara facial a la cara de un paciente; comprobar el caudal de gas extraído a través de la máscara facial, cuando el paciente inhala, y ajustar la posición de la máscara facial cuando sea necesario, hasta que se consigue una forma de onda de la inhalación, sustancialmente regular; activar el nebulizador para generar un aerosol que contiene medicamento; y 2 3 calcular la dosis total de medicamento recibida por el paciente, por medio de sumar la dosis de medicamento recibida en cada respiración de inhalación, calculándose la dosis de medicamento recibida en cada respiración de inhalación, como la cantidad de medicamento inhalado en el volumen de tal respiración, cuando está compensada por el volumen del espacio muerto del aparato corriente abajo respecto del nebulizador. El método puede comprender las etapas de proporcionar comunicación de fluido, entre el nebulizador y la máscara facial, ajustar la máscara facial a la cara del paciente, y activar el nebulizador, en el orden mencionado. El método puede también comprender las etapas de proporcionar comunicación de fluido entre el nebulizador y la máscara facial, activar el nebulizador, y ajustar la máscara facial a la cara del paciente, en el orden indicado. El método puede comprender las etapas de ajustar la máscara facial a la cara del paciente, proporcionar comunicación de fluido entre el nebulizador y la máscara facial, y activar el nebulizador, en el orden indicado. El método puede además comprender las etapas de ajustar la máscara facial a la cara del paciente, activar el nebulizador, y proporcionar comunicación de fluido entre el nebulizador y la máscara facial, en el orden indicado. El método puede comprender las etapas de activar el nebulizador, proporcionar comunicación de fluido entre el nebulizador y la máscara facial, y ajustar la máscara facial a la cara del paciente, en ese orden indicado El método puede además comprender las etapas de activar el nebulizador, ajustar la máscara facial a la cara del paciente, y proporcionar comunicación de fluido entre el nebulizador y la máscara facial, en el orden indicado. Puede conseguirse una forma de onda de la inhalación, sustancialmente regular, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación está sustancialmente en un máximo. El método puede además comprender la etapa de visualizar información relativa al ajuste de la máscara facial, tal como la forma de onda de la inhalación y la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación. El método puede además comprender la etapa de proporcionar una indicación, sobre cuando la máscara facial está satisfactoriamente ajustada a la cara del paciente. La indicación puede además comprender información visualizada. La indicación puede también comprender un sonido. El método puede comprender además la etapa de visualizar información relativa a la dosis del medicamento recibida por el paciente. El método puede comprender además la etapa de proporcionar una indicación, sobre cuando ha sido recibida por el paciente la dosis requerida de medicamento. La indicación puede comprender información visualizada. La indicación puede ser un sonido. Los medios de ajuste y cálculo pueden adaptarse para activar automáticamente el nebulizador, cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial. 6

7 En lo que sigue, se describirá realizaciones preferidas de la presente invención, sólo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos anexos, en los cuales: la figura 1 ilustra un aparato acorde con una primera realización de la presente invención; la figura 2 ilustra un aparato acorde con una segunda realización de la presente invención; la figura 3 ilustra un aparato acorde con una tercera realización de la presente invención; la figura 4 ilustra gráficamente la variación en el tiempo, de la concentración de medicamento en la cámara de dispersión del aparato de la figura 3; la figura ilustra gráficamente la dilución de medicamento en la cámara de dispersión del aparato de la figura 3, con la inhalación; la figura 6 ilustra un aparato acorde con una cuarta realización de la presente invención; la figura 7 ilustra una sección transversal parcial, de la unidad de distribución del aparato de la figura 6; 2 3 la figura 8 ilustra gráficamente la variación en el tiempo, de la concentración de medicamento, en la cámara de dispersión del aparato de la figura 6; la figura 9 ilustra gráficamente la dilución del medicamento en la cámara de dispersión del aparato de la figura 6, con la inhalación; la figura ilustra un aparato acorde con una quinta realización de la presente invención, previamente al accionamiento de inhalador de polvo seco; la figura 11 ilustra el aparato de la figura, después del accionamiento del inhalador de polvo seco; la figura 12 ilustra gráficamente la variación en el tiempo, de la concentración de medicamento, en la cámara de dispersión del aparato de la figura ; la figura 13 ilustra gráficamente la dilución del medicamento en la cámara de dispersión del aparato de la figura, con la inhalación; la figura 14 ilustra un aparato acorde con una sexta realización de la presente invención, previamente al accionamiento del inhalador de polvo seco; la figura ilustra el aparato de la figura 14, después del accionamiento del inhalador de polvo seco; y la figura 16 ilustra una muestra de la respiración de un paciente La figura 1 ilustra un aparato acorde con una primera realización de la presente invención. El aparato incluye un nebulizador 1 para generar una nube de aerosol que contiene medicamento. El nebulizador 1 incorpora un espacio para nebulizar 3, en el que se genera la nube de aerosol, y tiene una entrada a la que está conectada una válvula de inhalación 7, a través de la cual puede extraerse aire desde la atmósfera, y una entrada 9 a la que está conectada una máscara facial 11. En una realización preferida, el nebulizador 1 comprende uno, entre un nebulizador a chorro, un nebulizador ultrasónico, y un nebulizador por tamiz a presión. Los nebulizadores a chorro son de dos clases, siendo estas los nebulizadores por chorro de aire, y los nebulizadores por chorro líquido. Un ejemplo de un nebulizador por chorro de aire, que utiliza una fuente de aire comprimido para nebulizar un líquido, se revela en el documento EP-A (a nombre de Medic-Aid Limited). Un ejemplo de un nebulizador de chorro líquido, que conduce un líquido a través de una o más salidas de boquilla, para producir un spray de gotas finas, se revela en el documento WO-A-94/077 (a nombre de Boehringer Ingelheim International GmbH et al.). Los nebulizadores ultrasónicos, que nebulizan un líquido utilizando ondas ultrasónicas, desarrolladas usualmente con un elemento piezoeléctrico oscilante, adoptan muchas formas incluyendo estas, nebulizadores en los que hay un líquido en contacto directo con el elemento piezoeléctrico, donde hay un interfaz de amplificación, típicamente un fluido encerrado, entre el elemento piezoeléctrico y el líquido, y donde el elemento piezoeléctrico hace vibrar un tamiz, desde el que se genera el aerosol. Ejemplos de nebulizadores ultrasónicos se revelan en los documentos US-A (a nombre de ulsehara et al.) y US-A (a nombre de Ross et al.). Los nebulizadores descritos en esos documentos incluyen un alojamiento que tiene un depósito, que contiene una cantidad de líquido a ser dispensado, alojamiento que tiene una membrana perforada en contacto con el depósito, y un vibrador ultrasónico conectado con alojamiento, para hacer vibrar la membrana perforada. Otro ejemplo de un nebulizador ultrasónico se revela en el documento WO-A-97/29 81 (a nombre de Fluid Propulsion Technologies. Inc.). Un ejemplo de un nebulizador de tamiz a presión, que puede o no incluir un elemento piezoeléctrico, se revela en el documento WO-A-96/ (a nombre de Aradigm Corporation). 7

8 La máscara facial 11 incluye una entrada 11a, a través de la cual se puede inhalar, y una salida 11b a través de la cual el aire puede ser exhalado. La provisión de la salida 11b separada de la entrada 11a, asegura que el espacio muerto está limitado adentro de la máscara facial 11, y es preferible a tener la salida 11b en, o corriente arriba respecto de, la entrada 11a, puesto que en tal construcción el aire exhalado puede diluir el aerosol residente corriente arriba respecto de la entrada 11a, mediante lo que se incrementa el espacio muerto reflectante. La máscara facial 11 incluye además una junta facial flexible 13 que, en uso, se ajusta a los contornos de la cara de un paciente, y proporciona el cierre máscara-a-paciente. La junta facial 13 es una junta almohadillada, que puede estar rellena bien de aire, o de líquido. Las máscaras faciales que incorporan tales juntas faciales, son actualmente comunes en el arte, y evitan la necesidad de una correa en la cabeza, y la necesidad de utilizar elevadas fuerzas de aplicación, que pueden ser necesarias con las máscaras de los labios para asegurar un sellado adecuado. Una de tales juntas faciales se describe en el documento WO-A-97/ (a nombre de Respironics, Inc.). La máscara facial 11 incluye además un separador nasal, para impedir la intercomunicación de fluido entre la nariz y la boca de un paciente, y para asegurar un espacio muerto relativamente pequeño, dentro de la máscara facial 11. Una de tales máscaras faciales se revela en el documento US- A (a nombre de Hans Rudolph. Inc.). La máscara facial 11 incluye además una válvula de exhalación 17 en la salida 11b, a través de la cual se exhala aire, y a través de la cual no puede inhalarse aire. Las válvulas de inhalación y exhalación 7, 17 del nebulizador 1 y la máscara facial 11, son preferentemente de un diseño de baja resistencia al flujo (típicamente Pa a l/min), y aseguran un precinto perfecto frente al flujo inverso. Tales válvulas están comercialmente disponibles. Una de tales válvulas es la válvula incorporada en el separador NEBUCHAMBER (marca registrada de Astra AB, Suecia). El aparato incluye un sensor 19 localizado corriente arriba respecto del nebulizador 1, para medir el caudal de aire extraído fuera del espacio para nebulizar 3, un controlador 21 para controlar el funcionamiento del nebulizador 1, un procesador 23 para manejar el controlador 21 y para calcular la dosis de medicamento recibida por un paciente, y una pantalla 2 para visualizar, entre otras cosas, el caudal de aire extraído fuera del espacio para nebulizar 3, la forma de onda de la inhalación, y la dosis del medicamento recibida por un paciente. La pantalla 2 es preferentemente una pantalla LED o LCD. El aparato incluye además un interfaz de datos, tal como un puerto en serie, para proporcionar comunicación con dispositivos externos. En una realización preferida, el aparato incluye medios para informar al usuario, típicamente mediante la generación de un sonido, cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11, y cuando ha sido distribuida la dosis requerida de medicamento. El sensor 19 está localizado en esta realización, a la entrada del nebulizador 1, y puede ser cualquiera entre un sensor de presión, un micrófono, una resistencia variable con la temperatura, o un transductor de flujo ultrasónico, que tengan la necesaria resolución para medir los pequeños volúmenes de aire inhalados por pacientes pediátricos. Típicamente, se requiere que la resolución del sensor 19 sea de +/- 0,2 l/min, integrados a intervalos de ms. En una realización preferida, el sensor 19 es un sensor pneumotach. Un sensor pneumotach es un dispositivo de medida del flujo de aire, que comprende un elemento resistente al flujo, típicamente una malla que tiene una relación lineal, de presión frente a flujo, y un sensor de presión conectado a través del conducto mallado, donde la presión medida es proporcional al flujo en el conducto. Si el nebulizador 1 es un nebulizador por chorro de aire, el controlador 21 controlará el suministro de aire comprimido, al nebulizador 1, y si el nebulizador 1 es un nebulizador ultrasónico, el controlador 21 controlará el suministro eléctrico al nebulizador 1. El controlador 21 está dispuesto preferentemente, para hacer funcionar al nebulizador 1 al efecto de que mantenga una nube de aerosol de una concentración predeterminada, en el espacio para nebulizar 3, durante todo el ciclo de respiración, optimizando de ese modo la distribución, y asegurando que el aerosol está disponible en al inicio de la inhalación, sin un retardo significativo. En la práctica, puede desarrollarse una nube de aerosol que se adapte al pequeño volumen del paciente, mediante distribuir aerosol de forma intermitente o continua, pero a una velocidad variable de acuerdo con la velocidad del flujo de inhalación. Se prefiere tal control, frente a la alternativa de disparar el nebulizador 1 solo al comienzo de la inhalación, puesto que si el nebulizador 1 fuera disparado sólo al comienzo de la inhalación, entonces se esperaría un retardo, de por ejemplo unos 0 ms, entre el disparo del nebulizador 1 y la generación de aerosol, incluso utilizando por ejemplo un nebulizador eficiente de chorro continuo. Este retardo puede reducir la eficiencia de la distribución de aerosol, especialmente si el volumen entre la salida 9 del nebulizador 1, y la entrada 11a de la máscara facial 11, no es mínimo y contribuye significativamente al espacio muerto entre el nebulizador 1 y un paciente. El procesador 23 está conectado, tanto al sensor 19 por vía de un amplificador, como al controlador 21, y está dispuesto para enviar una señal operativa el controlador 21, en respuesta al caudal medido por el sensor 19 y a los parámetros determinados por un programa de control. En esta realización, el procesador 23 incluye un reloj, un convertidor analógico digital para convertir la señal analógica recibida desde el sensor 19, en una señal digital, memoria de sólo lectura ROM que contiene el programa de control y las tablas de consulta, y memoria de acceso aleatorio RAM para almacenar datos medidos. El procesador 23 está también conectado a la pantalla 2 y al interfaz de datos, para proporcionar comunicación con los dispositivos externos. En una realización particularmente preferida el aparato, incluido el procesador 23, es activado por batería. 8

9 2 En uso, el usuario o el paciente, que pueden ser una y la misma persona, introduce en el procesador 23 bien la dosis que se requiere, o el medicamento que va a ser distribuido para el cual hay una dosis preestablecida. Después, la máscara facial 11 es ajustada al paciente, momento en el cual el paciente empieza a respirar a su través. El paciente extrae aire durante la inhalación, a través del espacio para nebulizar 3, y exhala aire a través de la válvula de exhalación 17 de la máscara facial. El caudal desarrollado por el paciente es ilustrado, junto con la forma de onda de la inhalación, en la pantalla 2. Esta forma de onda ilustrada, se controla para determinar cuándo se ha conseguido un sellado eficaz, entre la máscara facial 11 y la cara del paciente. Un sellado adecuado se consigue cuando se ha desarrollado una forma de onda de inhalación, sustancialmente regular. Es decir, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de la inhalación, se mantiene sustancialmente a un nivel máximo, como en la región A del esquema de respiración ilustrado en la figura 16. Por contraste, en la región B del esquema de respiración ilustrado en la figura 16, el máximo de la amplitud fluctúa, indicando un sellado imperfecto de la máscara facial 11 con la cara del paciente. Sin duda, la región B del esquema de respiración incluye una parte (punto C), en la que el paciente ha dejado momentáneamente de respirar. A este respecto, se notará que la figura 16 ilustra el esquema completo de respiración de un paciente, mientras que el sensor 19 que está localizado en un trayecto del flujo que incluye la válvula de inhalación 7, sólo ve la forma de onda de la inhalación del esquema de respiración. La consecución de un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11, necesitará casi inevitablemente algunas reubicaciones de la máscara facial 11. Cuando se haya conseguido un sellado eficaz de la máscara facial 11, se acciona el nebulizador 1, para desarrollar una nube de aerosol en el espacio para nebulizar 3, a una concentración predeterminada, y el paciente procede a inhalar. En una realización preferida, se genera un sonido y se muestra un mensaje en la pantalla 2, para informar al usuario de que la máscara facial 11 está ajustada satisfactoriamente a la cara del paciente. En otra realización preferida, el nebulizador 1 es accionado automáticamente tras haberse conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11. Cuando el paciente inhala, extrae aerosol que contiene medicamento, fuera del espacio para nebulizar 3, por vía de la máscara facial 11, hacia sus pulmones. Durante la inhalación, el procesador 23 calcula continuamente la dosis que está siendo distribuida al paciente. En esta realización, cuando la dosis requerida ha sido distribuida al paciente, se muestra un mensaje en la pantalla 2 a este efecto, y se genera un sonido, momento en el cual el paciente retira la máscara facial 11. En la práctica, el procesador 23 calcula la cantidad de medicamento distribuido al paciente, a intervalos muy frecuentes, típicamente de una centésima de segundo, durante la inhalación. Este cálculo se lleva a cabo en todo momento durante cada respiración de inhalación, y se compensa el efecto de tener en cuenta el espacio muerto del aparato, corriente abajo del nebulizador 1. Para cada respiración de inhalación (n = 1, 2, 3,...), la dosis (D n ) recibida por el paciente se calcula como: 3 D n = (V 1 + V V 1 ) C donde: 4 0 V 1 es el volumen inhalado en el primer periodo muestreado, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto del espacio para nebulizar 3; V 2 es el volumen inhalado en el segundo período muestreado, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto del espacio para nebulizar 3; V 3 es el volumen inhalado en el i-ésimo periodo muestreado, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto del espacio para nebulizar 3; y C es la concentración de medicamento en el espacio para nebulizar 3. Así, la dosis total (D) de medicamento distribuida a un paciente, es el total acumulativo de la dosis distribuida en cada respiración de inhalación, después de que se ha inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto del espacio para nebulizar 3, y puede expresarse como sigue: D = D 1 + D D n 6 donde D n puede representar una respiración incompleta, si la dosis requerida se ha conseguido durante una respiración de inhalación. Como aproximación, si la forma de onda de la inhalación es sustancialmente una forma de onda cíclica, la dosis total de medicamento distribuida a un paciente puede estimarse como: D = (V t V d ) C f t 9

10 donde: V t es el volumen de marea de cada respiración de inhalación; V d es el espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto del espacio para nebulizar 3; f es la frecuencia de inhalación; y t es el pedido de inhalación. La figura 2 ilustra un aparato acorde con una segunda realización de la presente invención. Este aparato tiene sustancialmente la misma construcción que el aparato de la figura 1, excepto por cuanto que la máscara facial 11 incluye una válvula de inhalación 26 en la entrada 11a de ésta, para impedir la exhalación a su través. La válvula de inhalación 26 es, como las válvulas de inhalación y exhalación 7, 17 de nebulizador 1 de la máscara facial 11, preferentemente de un diseño de baja resistencia al flujo. En una realización alternativa adicional, puede omitirse la válvula de inhalación 7. El funcionamiento de este aparato es el mismo que para el aparato de la figura 1. La figura 3 ilustra un aparato acorde con una tercera realización de la presente invención. Este aparato es sustancialmente de la misma construcción que el aparato de la figura 1, pero incluye además una cámara de dispersión 27, aludida comúnmente como un separador, con la cual está en comunicación de fluido el espacio para nebulizar 3 del nebulizador 1. La cámara 27 incluye una entrada 29, que está en comunicación de fluido con la válvula de inhalación 7 y el sensor 19, y una salida 31 que está en comunicación de fluido con la entrada 11a de la máscara facial 11. En un primer modo, el funcionamiento de este aparato es el mismo que para el aparato de la figura 1, con el nebulizador 1 estando controlado para mantener una concentración de medicamento predeterminada, en la cámara 27. En un segundo modo, el funcionamiento de este aparato es como sigue. El usuario o el paciente, que pueden ser una y la misma persona, introduce en el procesador 23 bien la dosis que se requiere, o el medicamento que va a ser distribuido para el cual hay una dosis preestablecida. Después, la máscara facial 11 es ajustada al paciente, momento en el cual el paciente empieza a inhalar a su través. El paciente extrae aire durante la inhalación, fuera de la cámara 27, y exhala aire a través de la válvula de exhalación 17 de la máscara facial 11. El caudal desarrollado por el paciente, junto con la forma de onda de la inhalación, se ilustra en la pantalla 2. La forma de onda ilustrada, se controla para determinar cuándo se ha conseguido un sellado eficaz, entre la máscara facial 11 y la cara del paciente. Un sellado eficaz se consigue cuando se desarrolla una forma de onda de la inhalación, sustancialmente regular tal como se ha discutido previamente en relación con el uso del aparato de la figura 1. Es decir, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de inhalación se mantiene sustancialmente a un nivel máximo. La consecución de un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11, necesitará casi inevitablemente alguna reubicación de la máscara facial 11. Cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11, es accionado el nebulizador 1, y se proporciona un aerosol que contiene medicamento, a la cámara 27. En una realización preferida, se genera un sonido, y se muestra un mensaje en la pantalla 2, para informar al usuario de la máscara facial 11 está satisfactoriamente ajustada a la cara del paciente. En otra realización preferida, el nebulizador 1 es accionado automáticamente tras haberse conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 11. Cuando el paciente inhala, extrae aerosol desde la cámara 27, por vía de la salida 31 y la máscara facial 11, hacia sus pulmones. Durante la inhalación, el procesador 23 calcula continuamente la dosis que está siendo distribuida al paciente. En esta realización, cuando la dosis requerida ha sido distribuida al paciente, se muestra un mensaje en la pantalla 2 a este efecto, y se genera un sonido, momento en el cual el paciente retirara la máscara facial 11. La dosis real de medicamento distribuido al paciente es, no obstante, dependiente de una serie de factores que se describirán en lo que sigue, y el cálculo de la dosis distribuida el paciente se determina como una función de estos factores. Con el transcurso del tiempo, la concentración de medicamento en la cámara 27 disminuye. Esto ocurre, tanto como resultado del material fijándose sobre superficies internas de la cámara 27 debido a fuerzas gravitacionales y electrostáticas, como por resultado del efecto de dilución provocado por el aire procedente de la atmósfera, que no contiene medicamento, siendo extraído hacia la cámara 27 con cada respiración de inhalación por un paciente, para reemplazar el volumen de inhalación. La concentración de medicamento en la cámara 27, y asumiendo que no hay dilución, es dependiente del tiempo transcurrido. La concentración del medicamento en la cámara 27 en función del tiempo, se ilustra la fibra 4. El factor de dilución, que es función del volumen de aire de extraído previamente por el paciente fuera de la cámara 27, se ilustra en la figura.

11 En la práctica, el procesador 23 calcula la cantidad de medicamento distribuido al paciente, a intervalos muy frecuentes, típicamente cada centésima de segundo, durante la inhalación. En cada uno de estos períodos de muestra, se calcula la concentración de medicamento dentro de la cámara 27, para tener en cuenta la deposición de medicamento sobre las superficies internas de la cámara 27 con el transcurso del tiempo, y el efecto de dilución del aire que no lleva ningún medicamento, que entra en la cámara 27. La memoria de sólo lectura ROM del procesador 23 contiene una tabla de consulta, que proporciona la concentración de medicamento en la cámara 27, en cualquier momento después de la introducción del medicamento en la cámara 27, en base a la velocidad de deposición de tal medicamento. La memoria de sólo lectura ROM, contiene además una tabla de consulta de datos, que proporciona la concentración del medicamento en la cámara 27, después de la introducción de un volumen concreto de aire en la cámara 27. Se calcula así la concentración del medicamento en la cámara 27, para cada período muestreado. Después, se calcula la dosis del medicamento distribuido. Este cálculo se lleva a cabo continuamente, para todas y cada una de las respiraciones de inhalación, y está compensado para tener en cuenta el espacio muerto el aparato, corriente arriba respecto de la cámara 27. Para cada respiración de inhalación (n = 1, 2, 3...), la dosis recibida (D n ) por el paciente se calcula por integración como: D n = V 1 C 1 + V 2 C V 1 C 1 donde: V 1 es el volumen inhalado en el primer periodo de muestra en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27; V 2 es el volumen inhalado en el segundo período muestreado, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27; V i es el volumen inhalado en el i-ésimo periodo muestreado, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27; y C 1 es la concentración calculada en el primer periodo de muestra, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27; C 2 es la concentración calculada en el segundo periodo de muestra, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27; C i es la concentración calculada en el i-ésimo periodo de muestra, en la respiración de inhalación n, después de que ha sido inhalado un volumen correspondiente al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27. Así, la dosis total (D) de medicamento distribuido a un paciente, es el total acumulativo de la dosis distribuida en cada respiración de inhalación, después de que se ha inhalado un volumen que corresponde al espacio muerto del aparato, corriente abajo respecto de la cámara 27, y puede expresarse como sigue: D = D 1 + D D n donde D n representa una respiración incompleta, si se ha conseguido la dosis requerida durante una respiración de inhalación. La figura 6 ilustra un aparato acorde con una cuarta realización de la presente invención. 6 Este aparato incluye una cámara de dispersión 41, aludida comúnmente como un separador, en la que se distribuye una nube de aerosol que contiene medicamento. La cámara 41 tiene una entrada 43 a la que hay conectada una unidad de distribución 4, y una salida 47 a la que está conectada una máscara facial 49. La unidad de distribución 4 tiene una entrada 1, a través de la cual, en uso, es inhalado el aire, y una salida 3 que está en comunicación de fluido con la entrada 43 de la cámara 41. La unidad de distribución 4 incluye además una boquilla de spray, que está adaptada para recibir el vástago de válvula, de un recipiente de aerosol presurizado 7, y dirigir una nube de aerosol que contiene medicamento, hacia la cámara 41. En esta realización, el recipiente 7 distribuye, tras su accionamiento, una dosis medida de medicamento. 11

12 La máscara facial 49 es precisamente del mismo tipo empleado en la segunda realización descrita arriba. Notablemente, la máscara facial 49 incluye una entrada 49a, una salida 49b, un sellado facial flexible 9, un separador nasal 61, una válvula de inhalación 63 a la entrada 49a, y una válvula de exhalación 6 a la salida 49b El aparato incluye además un primer sensor 67, para medir el caudal de aire extraído fuera de la cámara 41, y un segundo sensor 69 para detectar cada accionamiento del recipiente 7 en la distribución de medicamento hacia la cámara 41. En esta realización, los sensores primero y segundo 67, 69 forman parte de la unidad de distribución 4. El primer sensor 67 está localizado corriente arriba respecto de la boquilla de spray, a la entrada 1 de la unidad de distribución 4 y puede, como en las realizaciones descritas arriba, ser cualquiera entre un sensor de presión, un micrófono, una resistencia variable con la temperatura, o un transductor de flujo ultrasónico, que tengan la necesaria resolución para medir los pequeños volúmenes de aire inhalado por los pacientes pediátricos. En una realización preferida, el primer sensor 67 es un sensor pneumotach. En esta realización, el segundo sensor 69 es un micro-interruptor, dispuesto para ser conmutado cuando es accionado el recipiente 7, y distribuida una dosis del medicamento a la cámara 41. En una realización alternativa, el segundo sensor 69 puede omitirse, y el primer sensor 67 se utiliza tanto para medir el caudal de aire extraído fuera de la cámara 41, como para detectar cada accionamiento del recipiente 7. En otra realización alternativa, el primer sensor 67 puede estar localizado corriente abajo respecto de la boquilla de spray. El aparato incluye además un procesador 71, que está conectado con los sensores primero y segundo 67, 69 por vía de un amplificador, para calcular la dosis del medicamento recibido por un paciente, de acuerdo con las señales procedentes de los sensores primero y segundo 67, 69, y con un programa de control. En esta realización, el procesador 71 incluye un reloj, un convertidor analógico a digital, para convertir la señal analógica recibida desde el primer sensor 67, en una señal digital, memoria de sólo lectura ROM que contiene el programa de control y tablas de consulta, y memoria de acceso aleatorio RAM para almacenar datos medidos. El aparato incluye además una pantalla 73, que está conectada con el procesador 71, para mostrar entre otras cosas el caudal de aire extraído fuera de la cámara 41, la forma de onda de inhalación, y la dosis del medicamento distribuida a un paciente. De nuevo, la pantalla 73 es preferentemente una pantalla LED o LCD. El aparato incluye además un interfaz de datos, tal como un puerto serie, que está conectado al procesador 71, para proporcionar comunicación con dispositivos externos. Como en las realizaciones descritas arriba, el aparato incluye además preferentemente medios para informar al usuario, típicamente por la generación de un sonido, cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 49, y cuando ha sido distribuida la dosis requerida de medicamento. El aparato incluye además, preferentemente, medios para proporcionar un aviso si la concentración de medicamento en la cámara 41 cae por debajo de un valor predeterminado, lo que necesitaría un accionamiento adicional del recipiente 7. En una realización preferida concreta, el aparato incluido el procesador 71, está activado por batería. En uso, el usuario o el paciente, que pueden ser una y la misma persona, introduce en el procesador 71 bien la dosis que se requiere, o el medicamento que va a ser distribuido y para él cual hay una dosis preestablecida. Después, la máscara facial 49 es ajustada al paciente, momento en el cual el paciente comienza a inhalar a su través. El paciente extrae aire durante la inhalación, fuera de la cámara 41, y exhala aire a través de la válvula de exhalación 6 de la máscara facial 49. El caudal desarrollado por el paciente, junto con la forma de onda de la inhalación, son ilustrados en la pantalla 73. La forma de onda ilustrada, es controlada para determinar cuándo se ha conseguido un sellado eficaz, entre la máscara facial 49 y la cara del paciente. Un sellado adecuado se consigue cuando se desarrolla una forma de onda de inhalación sustancialmente regular, tal como se ha discutido más arriba en relación con el uso del aparato de la figura 1. Es decir, cuando la amplitud máxima de la forma de onda de inhalación, se mantiene sustancialmente a un nivel máximo. La consecución de un ajuste satisfactorio de la máscara facial 49, necesitará casi inevitablemente alguna reubicación de la máscara facial 49. En una realización preferida, se genera un sonido y se muestra un mensaje en la pantalla 73, para informar al usuario de que la máscara facial está satisfactoriamente ajustada a la cara del paciente. Cuando se ha conseguido un ajuste satisfactorio de la máscara facial 49, es accionado el recipiente 7, por lo menos una vez, y se libera una nube de aerosol que contiene medicamento, hacia la cámara 41. De acuerdo con la práctica usual, si medicamento es una suspensión en un propelente, el recipiente 7 es agitado previamente a su accionamiento, para asegurar una suspensión uniforme y, de ese modo, proporcionar una dosis precisa de medicamento tras el accionamiento. Cuando el paciente inhala, extrae medicamento desde la cámara 41, por vía de la salida 47 y la máscara facial 49, hacia sus pulmones. En una realización preferida, se genera un sonido y se visualiza un mensaje en la pantalla 73, si la concentración de medicamento en la cámara 41 cae por debajo de un valor predeterminado, lo que requeriría un accionamiento adicional del recipiente 7. Durante la inhalación, el procesador 71 calcula continuamente la dosis que está siendo distribuida al paciente. En esta realización, cuando se ha distribuido al paciente la dosis necesaria, se muestra un mensaje en la pantalla 73 a este respecto, y se genera un sonido, momento en el cual el paciente puede retirar la máscara facial 49. La dosis real de medicamento distribuida al paciente, no obstante, es dependiente de una serie de factores, tal como se describirá en lo que sigue, y se determina el cálculo de la dosis distribuida al paciente como una función de estos factores. 12