XXIII CURSO DE AVANCES DE PEDIATRÍA

Transcripción

1 XXIII CURSO DE AVANCES DE PEDIATRÍA CASO CLÍNICO Natalia Julve Chover Servicio de Pediatría IMED Valencia

2 CASO CLÍNICO Turismo sanitario: dificultad idioma, religión, cultura, mejora atenciones médicas y avances terapia curativa/paliativa. Varón de 17 meses, argelino. Síndrome de Gilbert. Epilepsia refractaria.

3 DATOS CLÍNICOS Desarrollo psicomotor normal hasta los 10 meses de vida. Debut a los 10 meses de edad de epilepsia parcial refractaria. Tratamiento inicial con fenobarbital y levetiracetam. Ingresado desde los 16 meses en Argelia por letargia, dificultades en la alimentación y epilepsia mal controlada. Antecedentes familiares: padres consanguíneos.

4 Frotis SP: anemia normocítica, normocrómica arregenerativa

5 EEG actividad epiléptica multifocal y signos de sufrimiento cerebral difuso

6 Mutación A(TA)7TAA en homocigosis en la región promotora del gen UGT1A1 RM cerebral con anomalía lenticular bilateral probablemente por encefalopatía bilirrubínica

7 ENCEFALOPATÍA BILIRRUBÍNICA La bilirrubina tiene predilección en el SNC por los ganglios basales, sustancia gris y núcleos del tallo cerebral oculomotores y auditivos produciendo necrosis. Clínica: parálisis cerebral distónica-coreoatetósicaespástica, oftalmoplejía, alteraciones visuales, hipoacusia neurosensorial, trastornos del desarrollo y aprendizaje, déficit cognitivo, displasia del esmalte dental, epilepsia y muerte.

8 RM coronal secuencia T2 FLAIR. Hiperintensidad de los núcleos pálidos

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10 SOSPECHA CLÍNICA Posible síndrome de Crigler-Najjar tipo 1. Tratamiento curativo versus tratamiento paliativo. Evitar falsas expectativas.

11 SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR (SCN) Ictericia familiar, transmisión autosómica recesiva, producida por un déficit congénito de la enzima bilirrubinauridinadifosfato glucuronosiltransferasa (B-UGT). Se produce por un trastorno de la conjugación de la bilirrubina debido a mutaciones en el gen UGT1A1, situado en el cromosoma 2 y que codifica la B-UGT. Afecta 1/ de recién nacidos.s.

12 CLASIFICACIÓN SCN Síndrome de Crigler-Najjar (Tipo I): Mutación homocigota del gen UGT1A1. Ausencia total de UDP-glucuroniltransferasa. Muy mal pronóstico. Síndrome de Arias (Tipo II): Mutación distinta de ambos alelos del gen UGT1A1 (heterocigotos compuestos). Déficit parcial de UDP-glucuroniltransferasa. Mejor pronóstico.

13 SÍNDROME DE GILBERT Hiperbilirrubinemia no conjugada familiar no hemolítica. Mutación de la región promotora del gen UGT1A1. Buen pronóstico.

14 SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR (TIPO I) Ictericia: período neonatal y persiste de por vida. Bilirrubina indirecta: >20 mg/dl. Coluria: ausente. Biopsia hepática: normal. Actividad enzimática B-UGT en hígado: ausente. Respuesta a inductores enzimáticos (fenobarbital o difenilhidantoína): ausente. Sin tratamiento se origina encefalopatía bilirrubínica y el fallecimiento en el primer año de vida.

15 SÍNDROME DE ARIAS (TIPO II) Ictericia de menor intensidad que en el tipo I, con cifras entre mg/dl. Poco sintomática. La mayoría alcanza la edad adulta. Infrecuente que se produzca encefalopatía bilirrubínica. Se han descrito encefalopatía reversible o reagudización hiperbilirrubinémica coincidiendo con enfermedades intercurrentes. En ocasiones clínicamente difíciles de distinguir de casos de síndrome de Gilbert.

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17 DIAGNÓSTICO SCN TIPO I SOSPECHA. CRITERIOS CLÍNICOS Bilirrubina: >4 mg/dl predominio no conjugada. Ausencia: hemólisis (reticulocitos, LDH y haptoglobina) y hepatopatía crónica (exploración clínica, analítica y ecográfica). CONFIRMACIÓN Detección de las mutaciones del gen UGT1A1, por aislamiento de ADN de leucocitos del paciente.

18 TRATAMIENTO SCN TIPO I OBJETIVOS Conseguir concentraciones de bilirrubina indirecta <20 mg/dl. Evitar la muerte por encefalopatía bilirrubínica o las secuelas permanentes. OPCIONES TERAPÉUTICAS 1. Fototerapia. 2. Quelantes. 3. Exanguinotransfusión. 4. Plasmaféresis. 5. Transplante hepático.

19 TRATAMIENTO SCN TIPO I FOTOTERAPIA Rompe los enlaces internos de hidrógeno de la bilirrubina indirecta convirtiéndola en un fotoisómero hidrosoluble que se excreta en la bilis. Son necesarias 12 h diarias (administración nocturna). La fototerapia no es un tratamiento exento de problemas: Protección ocular. Pierde su eficacia con el tiempo: disminuye el cociente superficie corporal/peso. Incómoda. Disminuye su cumplimiento con la edad. Piel frágil, se lesiona fácilmente y muy pigmentada.

20 TRATAMIENTO SCN TIPO I QUELANTES Fosfato/carbonato de Calcio: Previene la reabsorción de bilirrubina a nivel intestinal, se unen a ella, con el objetivo de incrementar la eficacia de la fototerapia. Colestiramina: reduce su circulación enterohepática. EXANGUINOTRANSFUSIÓN Periodo neonatal. Combinada con fototerapia. PLASMAFÉRESIS Durante los episodios de gran elevación de la bilirrubina para conseguir descensos rápidos de la misma. Puede combinarse o no con fototerapia.

21 TRATAMIENTO SCN TIPO I TRANSPLANTE HEPÁTICO Tratamiento definitivo en la actualidad. Antes de que exista lesión neurológica. TRANSPLANTE DE HEPATOCITOS Menos riesgos que el trasplante hepático. Evita la falta de donantes. Necesidad de inmunosupresión. Mejoría parcial de la enfermedad. TERAPIA GÉNICA (EN FASE EXPERIMENTAL) Trasplante de hepatocitos genéticamente modificados (ex vivo). Transferencia de genes in vivo mediante vectores de adenovirus recombinante y virus de simio 40 (SV40).

22 TRATAMIENTO SCN TIPO II FENOBARBITAL (DE ELECCIÓN): Dosis:1-2 mg/kg/día. Inductor enzimático y mejora también el flujo biliar. Puede reducir los valores de bilirrubina en un 25-30%. Debe intentar conseguirse cifras de bilirrubinemia en torno a los 5 mg/dl. Totalmente ineficaz en el síndrome de Crigler-Najjar tipo I.

23 TRATAMIENTO SCN TIPO II FOTOTERAPIA En los primeros meses de vida. De 6 a 12 h diarias, especialmente cuando la bilirrubinemia es elevada (cercana a 15 mg/dl). En situaciones de mala respuesta, intolerancia al fenobarbital o en reagudizaciones de la enfermedad, se puede administrar sola o asociada a quelantes.

24 ANAMNESIS Embarazo controlado, sin patología, 40 semanas. Parto hospitalario, sin incidencias. Ingresado al 3er día de vida por hiperbilirrubinemia. Ingresos múltiples tras periodo neonatal por hiperbilirrubinemia (respuesta aceptable fototerapia). Desarrollo psicomotor normal hasta los 10 meses. Antecedentes familiares: Padres consanguíneos. Hermano 10 años y hermana de 5 años, sanos.

25 ANAMNESIS Epilepsia refractaria: Tratamiento inicial con fenobarbital y levetiracetam (se retira por somnolencia extrema). Carbamacepina también retirada. A su llegada: tratamiento con clonazepam, topiramato (último mes), lamotrigina (últimos 2 días) y fenobarbital 5,8 mg/kg/24 horas. Alimentación por sonda nasogástrica. Exploración física: Ictericia piel y mucosas. Xerosis cutánea. Aspecto desnutrido. Hipotonía con hiperreflexia, no actividad espontánea, oftalmoplejía.

26 PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Analítica sanguínea: enzimograma hepático y hemograma valores normales. Bilirrubina indirecta de 35,4 mg/dl. Ionograma y gasometrías venosas normales. Niveles FAES: fenobarbital, topiramato y lamotrigina. Ecografía abdominal: normal. RM cerebral. EEG. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral. Potenciales evocados visuales. Estudio genético gen UGT1A1.

27 Patrón electroencefalográfico de brote-supresión, sobre el que se superpone una actividad paroxística epileptiforme muy persistente en áreas de hemisferio izquierdo.

28 RM sagital: Signos de atrofia córtico-subcortical del parénquima cerebral, signos de atrofia pontocerebelosa. Aumento de la talla ventricular secundaria a la atrofia mencionada. Cuerpo calloso adelgazado. 2. RM axial: Alteración de la intensidad de señal difusa en la sustancia blanca de predominio periventricular y centros semiovales.

29 TRATAMIENTO Fototerapia continua 12 horas. Alimentación con fórmula hipercalórica. Antiepilépticos: Stop clonazepam y lamotrigina. Descenso progresivo del fenobarbital hasta suspender. Vigabatrina. Se ajusta topiramato. Midazolam en crisis. Quelantes: carbonato cálcico. No plasmaféresis: fase terminal. Trasplante hepático no indicado! Gastrostomía endoscópica percutánea.

30 EVOLUCIÓN Bilirrubina indirecta al alta: 20 mg/dl. Hemodinámicamente estable. No soporte ventilatorio ni oxigenoterapia. No alteraciones hidroelectrolíticas ni metabólicas. Crisis: convulsiones tónico-clónicas con desaturación, con buena respuesta al midazolam. No episodios convulsivos las últimas 24 horas.

31 GRACIAS UNIDAD CUIDADOS INTENSIVOS PEDIÁTRICOS Y NEONATALES Macrina Cantó Beatriz Castro Jorge López Práxedes Solano