NUEVAS PERSPECTIVAS en HORMONOTERAPIA CÁNCER DE MAMA Mª José Echarri Gonzalez Oncología Médica Hospital Severo Ochoa 6/3/13
INTRODUCCIÓN Sir George Beatson 1848 1933 Cirugía Oestrogen HT 3000 BC 1500 s 1800 s Mejoría pacientes Ca. mama metastásico tras ooforectomía 1960s: descubrimiento receptor de estrógeno (ERα) Beatson. Lancet 1896
INTRODUCCIÓN >1 millon/año mujeres dx Ca. mama 700.000 Ca. Mama HR+ Cómo tratamos al mayor grupo de Cáncer de mama? WHO/IARC World Cancer Report 2003 Prat and Perou Molecular Biology 2010
INTRODUCCIÓN -75% Ca. Mama infiltrantes son ER+ y/o PR+ -Definición: por IHQ > 1% celulas -Tamoxifeno: disminución riesgo recaída (40%) y mortalidad (30%) -IA tercera generación ( upfront, secuencial, extendido): disminuyen más riesgo de recaída -Ambito metastásico: largas respuestas al tratamiento hormonal. Mayoría: supervivencia media < 3 años -Biología receptor estrógeno: mecanismos resistencia a tratamientos hormonales Eric P. Winer, SABCS 2011
Recaídas tardías: 50% recaen 6-15 años tras el diagnóstico SABCS 2012 Saphner 1996
Grupo heterogéneo de pacientes
FARMACOS DISPONIBLES Bloqueo del receptor SERM (selective estrogen receptor modulators) TAMOXIFENO Reducción de síntesis Inhibidores de aromatasa - Esteroideos: EXEMESTANO - No esteroideos: ANASTROZOL, LETROZOL Ablación de función ovárica OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA, ANÁLOGOS LHRH Degradación del receptor FULVESTRANT
OPORTUNIDADES MEJORA DEFINICIÓN ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA METÁSTASICO
DEFINICIÓN
Optimal algorithm for ER/PgR testing Recommendation Positive for ER or PgR if finding of 1% of tumor cell nuclei are immunoreactive Negative for ER or PgR if finding of < 1% of tumor cell nuclei are immunoreactive in the presence of evidence that the sample can express ER or PgR (positive intrinsic controls are seen) JCO June 1, 2010, Vol 28:16 Allred Mol Oncol 2010
ADYUVANCIA Premenopausia Postmenopausia Bifosfonatos
JCO Feb 2008
Necesitarán distinto tto primeros 5 años? Necesitarán tto durante > 5 años (terapia extendida)? Elgene Lim Oncology Aug 2012
94% vs 91% HR 0.68 p 0.001 Annals of Oncol 2008 Ingle
Tamoxifeno x 5 años? Tamoxifeno x 5 años? Tamoxifeno x 5 años?
N= 1065 Postmenopausicas ER/PR POSITIVAS Estadio I-IIIA Endpoint 1º: cambio DMO a los 12 meses (columna) Endpoint 2º: SLP LETROZOL 2.5 mg/24h x 5 años Zoledrónico inmediata 4 mg/6 meses x 5 años Zoledrónico retardada 4 mg/6 meses x 5 años
CONSENSO ST GALLEN 2011
NEOADYUVANCIA CANCER DE MAMA cirujanos operar
-Valorar neoadyuvancia: facilitar cirugía conservadora; INFORMACIÓN PRONÓSTICA (pcr). -Tumores HR positivos y Ki67 bajo: NO RECOMIENDAN QT NEOADYUVANTE -Tratamiento neoadyuvante HORMONAL: pacientes postmenopáusicas, RRHH muy + puede ser opción (mantener hasta máxima respuesta o mínimo 4-8 meses): tasas respuesta clínica 36-74%
Luminal: ER+,PR+ Her- 2- CK8/18 +
End point 1º: tasa respuesta clínica (Evaluación MRI)
61% RR QT 66% vs HT 48% p 0.075 crr QT 13% vs HT 6% Toxicidad g3-4 47% QT vs 9% HT (hematologica, digestiva, NPF) p 0.001
Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial ER+ (> 10%), Her-2 T2N0 M0 End point 1º: tasa respuesta clínica (exploración) Rama Tam: disbalance g3 The Lancet Oncol Volume 13, Issue 4, April 2012, Pages 345 352
Efectos secundarios: mayor pérdida de DMO rama anastrozol The Lancet Oncol Volume 13, Issue 4, April 2012, Pages 345 352
SI NO ES CANDIDATA A QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE. NO ES CANDIDATA A QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Pre-m, Ki 67 alto, alto grado Post-m, Ki 67 bajo, bajo grado ERA FIRMAS GÉNICAS QT neoadyuvante? HT neoadyuvante? RR clínica: Tam: 36%, Letrozol 55-74%, Anastrozol 69%, Exemestano 63% Eiermann W. Ann Oncol 2001; 12: 1527 32. Ellis MJ, ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011; 29: 2342 49
ENF. METASTÁSICA
TAMOXIFENO PREVIO IA 3ª Tamoxifeno vs Andrógenos, DES, Acetato megestrol, IA 1-2ª generación: mismo efecto, mejor perfil toxicidad Tamoxifeno vs otros SERMs (toremifeno, droloxifeno): mejor Tamoxifeno ORR y PFS
TAMOXIFENO vs IA 3ª
TAMOXIFENO vs IA 3ª IA 3º generación tratamiento estándar primera línea CMM HR 0.87 p 0.001
RESISTENCIA
MÁS ALLÁ TAM Y IA
FULVESTRANT 1ª línea CMM postmenopausicas no tto hormonal previo (1ª línea) ER +,PR + (n=587) Endpoint: TTP Randomizacion 1:1 A Fulvestrant 250 mg i.m. 1 vez/mes (cada 28 días) (n=313) Tamoxifeno 20 mg/día (n=274) JCO 2004 Vol 22: 9
TTP Fulvestrant 8.2 meses Tamoxifeno 8.3 meses HR 1.1 (p=0.39)
HR 0.72
FULVESTRANT 2ª línea CMM postmenopausicas ER +, PR + Tratamiento previo con un inhibidor aromatasa (IA) no esteroideo Endpoint: TTP N=693 A Fulvestrant dosis carga 500 mg i.m. Día 1, 250 mg día 14 y día 28 y posteriormente 250 mg 1vez/mes (cada 28 días) (n=351) Exemestano 25 mg/día (n=342) JCO 2008 Vol 26;10
TTP (meses) 3.7 Fulvestrant 3.7 Exemestano HR 0.96 (IC 95% 0.81-1.13 p=0.65)
Respondedor: Progresión tras 2 años de tto HT adyuvante o duración respuesta 24 semanas al tto HT 1ª línea
CONFIRM: AE
Fases III FIRST: Fase II Recaída tardía FIRST: Fase II CONFIRM: respondedoras menor beneficio? Recaída precoz CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio? Recaída tardía FIRST: Fase II CONFIRM: respondedoras menor beneficio? Recaída precoz CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio?
DOBLE BLOQUEO HORMONAL 1ª CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR + (n=514) Endpoint: TTP Randomizacion 1:1 A Fulvestrant 500 mg i.m. día1, 250 mg día 14 y 28 1vez/mes (cada 28 días) + Anastrozol 1 mg/24h (n=258) Anastrozol 1 mg/día (n=256) JCO
JCO
JCO
DOBLE BLOQUEO HORMONAL 1ª SWOG S0226 CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR + (n= 695) Endpoint: TTP Randomizacion 1:1 A Fulvestrant 500 mg i.m. día1, 250 mg día 14 y 28 1vez/mes (cada 28 días) + Anastrozol 1 mg/24h (n=350) Anastrozol 1 mg/día (n=345)
SWOG S0226 No se permitía crossover
SWOG S0226
DOBLE BLOQUEO HORMONAL MISMO ESQUEMA-DIFERENTES RESULTADOS -Diferente población: americana vs europea (obesidad?) -Tratamiento previo Tamoxifeno? 69% vs 40% -Primera línea sin tratamientos hormonales previos? 30% vs 36% -IA previos: 1% vs no se especifica? PUEDE SER OPCIÓN 1ª LÍNEA???
DOBLE BLOQUEO HORMONAL 2ª Ensayo aleatorizado fase III: Faslodex con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE Criterios de inclusión: CMM post-m con RE+ y/o RP+ Progresión con IANE: - Como tratamiento adyuvante (>12 meses de tto) 18% - Respuesta > 6 meses en 1ª línea para CMM (82%) N= 723 IANE Objetivos primarios: PFS PFS con F+A frente a F PFS con F frente a E Faslodex Placebo Faslodex + + IANE Exemestano SLP: 3.4 meses SLP: 4.8 meses SLP: 4.4 meses EBCC 8 Vienna 2012
Fulvestrant 250 mg/mes im + Goserelina 3.6 mg sc 1vez/mes (n=26) TTP: 6 meses
mtor inhibidores Mutacion 20-25% Perdida expresión 35%
Progresión a Letrozol/anastrozol: 12 meses tras finalizar ady 1 mes tras finalizar tto 1ª línea 2 1 Endpoint 1º: SLP Sensible: Progresión tras 2 años de tto HT adyuvante o duración respuesta 24 semanas al tto HT 1ª línea
80% 2ª línea
Abandono tto: 19% para E + E vs 4% Duración tto: 17 semanas E + E vs 12 semanas E Principal causa discontinuación: PROGRESIÓN
Endpoint 1º: tasa beneficio clínico N= 57 N= 54
70% 2ª línea
RESISTENCIA PRIMARIA RESISTENCIA SECUNDARIA
32 meses No alcanzado
7% 22% Duración tto: 6.5 meses T + E vs 4.8 meses T Principal causa discontinuación: PROGRESIÓN
HORIZON TRIAL CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR + (n= 1112) Endpoint: PFS Randomizacion 1:1 A Temsirolimus 30 mg/día oral x 5 días cada 2 semanas + Letrozol 2.5 m/día continuo (n=556) Letrozol 2.5 mg/día (n=556)
mtor inhibidores TEMSIROLIMUS ORAL EVEROLIMUS ORAL TEMSIROLIMUS ORAL TEMSIROLIMUS IV (-) mtor eficaces tras progresión a IA no esteroideo
Dudas postbolero-2 - Qué pacientes son más sensibles a everolimus?: resistencia secundaria, todos? - Es eficaz everolimus en primera línea?: BOLERO-4 (Phase II, Study of Everolimus Plus Letrozole in Postmenopausal Women With ER+ Metastatic Breast Cancer (Bolero-4): first line) - Es necesario el exemestano?: BOLERO-6 (Phase II Study of Everolimus in Combination With Exemestane Versus Everolimus Alone Versus Capecitabine in Advance Breast Cancer. (BOLERO-6): after progression on letrozole or anastrozole) - Exemestano + Everolimus es mejor que quimioterapia o Fulvestrant 500? - Antes o después Fulvestrant? - Everolimus sirve para pacientes Pre-menopáusicas? BOLERO-young
Fases III FIRST: Fase II Recaída tardía FIRST: Fase II CONFIRM: respondedoras menor beneficio? Recaída precoz CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio? Exemestano + Everolimus BOLERO-2 Recaída tardía Recaída precoz Exemestano + Everolimus CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio? BOLERO-2
ILE corto Exemestano + Everolimus BOLERO-2 Exemestano + Everolimus Tamoxifeno
MISCELÁNEA NUEVOS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS
ANTIANGIOGÉNICOS Bevacizumab en combinación con hormonoterapia CALGB 40503 ER+/PR+ CMM primera línea (n~360) Bevac.15mg/kg/3s + Letrozol o tamoxifeno Placebo + letrozol o tamoxifeno Tratamiento hasta progresión ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00601900
ANTIANGIOGÉNICOS N= 20 N= 10
INHIBIDOR DE IGF-1
INHIBIDORES EGFR No habían recibido tratamiento hormonal previo pero sí QT
INHIBIDORES EGFR
AntiHer-2 + Hormonoterapia Menos eficaz que QT + AntiHer-2
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 INHIBIDOR CICLO CELULAR Abstract S1-6 Results of a Randomized Phase 2 Study of PD 0332991, a Cyclin-Dependent Kinase (CDK) 4/6 Inhibitor, in Combination with Letrozole vs Letrozole Alone for First-Line Treatment of ER+, HER2 Advanced Breast Cancer (TRIO-18) RS Finn, 1 JP Crown, 2 I Lang, 3 K Boer, 4 IM Bondarenko, 5 SO Kulyk, 6 J Ettl, 7 R Patel, 8 T Pinter, 9 M Schmidt, 10 Y Shparyk, 11 AR Thummala, 12 NL Voitko, 13 A Breazna, 14 ST Kim, 15 S Randolph, 15 DJ Slamon 1 1 University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 2 Irish Cooperative Oncology Research Group, Dublin, Ireland; 3 Orszagos Onkologiai Intezet, Budapest, Hungary; 4 Szent Margit Korhaz, Onkologia, Budapest, Hungary; 5 Dnipropetrovsk City Multiple-Discipline Clinical Hospital, Dnipropetrovsk, Ukraine; 6 Municipal Treatment-and- Prophylactic Institution, Donetsk, Ukraine; 7 Technical University of Munich, Munich, Germany; 8 Comprehensive Blood and Cancer Center, Bakersfield, CA, USA; 9 Petz Aladar Megyei Oktato Korhaz, Gyor, Hungary; 10 University Hospital Mainz, Mainz, Germany; 11 Lviv State Oncologic Regional Treatment and Diagnostic Center, Ukraine; 12 Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Henderson, NV, USA; 13 Kyiv City Clinical Oncology Center, Ukraine; 14 Pfizer Oncology, New York, NY, USA; 15 Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA Presented at SABCS 2012; December 5, 2012; San Antonio, TX, USA 117
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Rb as Master-Regulator of the R-point 118
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Phase 2 Design Part 1 Part 2 ER+, HER2 BC R A N D O M I Z A T I O N 1:1 PD 0332991 125 mg QD a + Letrozole 2.5 mg QD Letrozole 2.5 mg QD ER+, HER2 BC with CCND1 amp and/or loss of p16 R A N D O M I Z A T I O N PD 0332991 125 mg QD a + Letrozole 2.5 mg QD 1:1 Letrozole 2.5 mg QD N = 66 N = 99 a Schedule 3/1. Stratification Factors Disease Site (Visceral vs Bone only vs Other) Disease-Free Interval (>12 vs 12 mo from end of adjuvant to recurrence or de novo advanced disease) 119
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Baseline Characteristics (ITT) PD 991 + LET (n = 84) LET (n = 81) Median Age, years (range) 62 (41 89) 64 (38 84) ECOG PS, n (%) 0 1 Disease Stage Stage IIIB Stage IV Other Disease Site Visceral Bone only Other (Non-Visceral) Disease-Free Interval, n (%) >12 mos from adjuvant to recurrence 12 mos from adjuvant to recurrence or de novo advanced disease Prior Systemic Treatment, n (%) None Chemotherapy Hormonal Tamoxifen Anastrozole Letrozole Exemestane 46 (55) 38 (45) 3 (4) 80 (95) 1 (1) 37 (44) 18 (21) 29 (34) 24 (29) 60 (71) 44 (52) 34 (40) 26 (31) 23 (27) 8 (10) 2 (2) 4 (5) 45 (56) 36 (44) 6 (7) 75 (93) 0 43 (53) 12 (15) 26 (32) 30 (37) 51 (63) 37 (46) 37 (46) 28 (35) 24 (30) 11 (14) 1 (1) 2 (2) 120
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Best Overall Response (ITT) All randomized patients, n Objective Response Rate, % (95% CI) Complete Response, n (%) Partial Response, n (%) Patients with measurable disease, n (%) Objective Response Rate, % (95% CI) Complete Response, n (%) Partial Response, n (%) PD 991 + LET (n = 84) 84 34 (24, 46) 0 29 (34) 64 (76) 45 (33, 58) 0 29 (45) LET (n = 81) 81 26 (17, 37) 1 (1) 20 (25) 65 (80) 31 (20, 43) 0 20 (31) Stable Disease 24 weeks, n (%) 30 (36) 15 (18) Clinical Benefit Rate, n (%)* 59 (70) 36 (44) Stable Disease <24 weeks, n (%) 14 (17) 22 (27) Progressive Disease, n (%) 3 (4) 17 (21) Indeterminate, n (%) 8 (10) 6 (7) * Complete response + partial response + stable disease 24 weeks. 121
Progression-Free Survival Probability San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Progression-Free Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 PD 991 + LET (n = 84) LET (n = 81) Number of Events (%) 21 (25) 40 (49) Median PFS, months (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) 26.1 (12.7, 26.1) 0.37 (0.21, 0.63) P value <0.001 7.5 (5.6, 12.6) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (Month) Number of patients at risk PD991+LET 84 75 60 53 43 35 25 18 15 14 9 5 3 1 LET 81 57 38 29 22 17 11 6 5 4 3 3 1 1 122
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Most Common Treatment-Related AEs 10% (AT) PD 991 + LET (n = 83) LET (n = 77) Grade 1/2 Grade 3 Grade 4 Grade 1/2 Grade 3 Grade 4 Neutropenia 19 46 5 1 1 0 Leukopenia 24 14 0 0 0 0 Anemia 19 4 1 0 0 0 Fatigue 17 2 0 13 0 0 Alopecia 18 0 0 3 0 0 Hot flush 17 0 0 10 0 0 Arthralgia 16 0 0 10 0 0 Nausea 12 2 0 1 0 0 Thrombocytopenia 11 1 0 0 0 0 123
San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012 Conclusions The combination of PD 0332991 and letrozole compared with letrozole alone continues to show statistically significant improvement in median PFS in patients with ER+/HER2 breast cancer These results confirm the preclinical observations made with PD 0332991 in breast cancer models The combination is generally well tolerated, with uncomplicated neutropenia as the most frequent adverse event A randomized phase 3 study is planned to start in early 2013 124
CONCLUSIONES -Opciones de mejora en todos los escenarios -Amplia pero heterogénea población Ca. Mama -Adyuvancia: tratamiento extendido (recaídas tardías): qué y a quién -Neoadyuvancia: comportamiento biologico in situ, retraso ensayos QT neoadyuvante -Mejores opciones de tratamiento CMM ER+ -Avances: aprobación nuevos fármacos (Fulvestrant 500 mg, mtor (-)): mejora y complicación decisión tratamiento -Promesas: inhibidores ciclos celular