Respuesta inflamatoria en el alcoholismo: lo esencial F. Javier Laso Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario de Salamanca
Respuesta inmune Presentación
Concepto clásico El alcoholismo se asocia con inmunodeficiencia y, consecuentemente, con un mayor riesgo de infecciones y tumores
Alcohol e inmunosupresión Aumento de mortalidad en pacientes alcohólicos durante la epidemia de cólera de 1884 (R. Koch) Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)
Alcohol e inmunosupresión
Factores de confusión Estudios en condiciones experimentales Exposición aguda al alcohol vs alcoholismo crónico Asociación o no de hepatopatía
Alcohol y hepatitis C 4,11% Negativa Activa 95,89%
Alcohol y hepatitis C
Alcohol y citotoxicidad NK 200 160 ** UL/10 7 células efectoras 120 80 40 * Control ASH Cirrosis hepática Hepatology 1997;25:1096-100
Alcohol y respuesta inflamatoria
Fagocitosis-inflamación Endotelio Microorganismos (PAMP) Restos celulares necróticos Receptor (p. ej., Toll like receptor)
Inflamación Proteínas plasmáticas Bacteria Citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6, TNF-alfa Exudado inflamatorio Fagocitosis Fagocitosis Macrófago Lesión tisular Lesión tisular
Inflamación
Pregunta clave Qué relación existe entre el etanol y la inflamación?
Exposición aguda al alcohol ETANOL Intestino CD14/TLR4 ENDOTOXINA Mayor riesgo de infecciones NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF- TNF-α Macrófago, célula dendrítica
Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)
Consumo crónico de alcohol ETANOL Intestino CD14/TLR4 ENDOTOXINA NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α Macrófago, célula dendrítica
IL1 TNFα IL6 IL12
% of cytokine+ mdc 50 40 30 20 10 0 IL1 *** # *# 30 20 10 0 IL6 *** 20 10 0 IL12 Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET ** # 40 30 20 10 0 TNF *** # *# % of cytokine+ CD16 + DC 60 50 40 30 20 10 0 *** # *# 80 60 40 20 0 10 * * Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET 8 6 4 2 0 80 60 40 20 0 *** #
Consumo crónico de alcohol ETANOL Intestino Crit Care 2007; 35: 345-50 ENDOTOXINA CD14/TLR4 NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α Macrófago, célula dendrítica Riesgo de SIRS / sepsis y distrés respiratorio
Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)
Otras repercusiones inflamatorias del alcohol Enfermedad hepática por alcohol Lesión y muerte neuronal: neuroinflamación
Hepatitis alcohólica ETANOL CD14/TLR4 ENDOTOXINA ETANOL Hepatocito RLO NF κb ARNm TNF-α IL-1, IL-6 Acetaldehído Célula de Kupffer Laso et al. Med Clin 2005; 125: 263-9 Necrosis /apoptosis Inflamación
Fibrogénesis hepática Célula de Kupffer Plaquetas Célula endotelial TGF IL-1 TNF-α PDGF Fibronectina Célula estrellada Fibrosis hepática (Cirrosis hepática)
Alcohol y neuroinflamación: lesión y muerte celular Neuroinflamación involucrada en Neurona el desarrollo de dependencia del alcohol DAMPs DAMPs IL-1 IL-6 TNF-α Desmielinización TLR4/CD14 RLO RLO TLR4/CD14 NF-κB NF-κB Microglia TNF-α, IL-1β Adaptado de Alfonso-Loeches, et al. J Neurosci 2010; GLIA 2012 Astrocito
Regulación de la respuesta inflamatoria en el alcoholismo
Regulación de la respuesta inflamatoria Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10
Linfocitos T reguladores y alcoholismo 15 ** Acción proinflamatoria Linfocito TH1 IL 2 / IL 4 Linfocito T (CD4+) virgen IL2 IFN gamma TNF-alfa 10 Relación Th1 : Th2 5 * IFN gamma / IL 4 Acción antiinflamatoria Linfocito TH2 IL4, 5, 10 0 Controles Alcohólicos
Regulación de la respuesta inflamatoria Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10
Linfocitos T reguladores y alcoholismo Acción proinflamatoria Linfocito TH17 Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Linfocito CD4+/CD25 Treg Hepatology 2009; 49: 646-657
Linfocitos T reguladores y alcoholismo Acción proinflamatoria Linfocito TH17 Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Linfocito CD4+/CD25 Treg
0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0 2.00 A B Healthy donors AWLD AH Healthy AWLD AH donors C D * 1.75 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.8 0.6 0.4 0.2 0 AWLD Abs. number of Tregs (x10 9 /L) % of Treg subsets (from leukocytes) % of Tregs (from leukocytes) 0.06 0.04 0.02 0 Healthy donors Naïve Central memory Peripheral memory * AWLD AH # 0 Healthy donors * Naïve Central memory Peripheral memory * AH * Abs. number of Treg subsets(x10 9 /L)
Regulación de la respuesta inflamatoria Linfocito B regulador Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10
Variabilidad individual a los efectos del alcohol No todo consumidor de alcohol llega a ser dependiente del tóxico Sólo algunos alcohólicos crónicos desarrollan enfermedad hepática debida al alcohol
Evolución de la enfermedad hepática por alcohol
''El triunfo de Baco o Los borrachos'' Diego Velázquez (1629)
''El triunfo de Baco o Los borrachos'' Diego Velázquez (1629)
Evolución de la enfermedad hepática por alcohol
Evolución de la enfermedad hepática por alcohol
Genes y respuesta inflamatoria en el alcoholismo Respuesta inflamatoria Mediadores inflamatorios Epigenética microarn Genes
Aumento de mortalidad en pacientes alcohólicos durante la epidemia de cólera de 1884 Robert Koch (1843-1910) Mayor predisposición de pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía William Osler (1849-1919)
Louis Pasteur (1822-1895)
Grupo de trabajo de Salamanca laso@usal.es