SÍNDROME DE HELLP AUTORES: Molina Hita, María del Mar. Jiménez Alfaro, Rebeca. Sánchez Gila, María del Mar. INTRODUCCIÓN El síndrome de HELLP se definió en 1982 como acrónimo de Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count. Se trata de una complicación multisistémica del embarazo. Aunque probablemente representa una forma severa de preeclampsia, la relación entre estas dos entidades es controvertida, ya que el 15-20% de las pacientes con síndrome de HELLP no tienen antecedente hipertensivo o proteinuria 1-2. El síndrome de HELLP se desarrolla en aproximadamente el 0.1 a 0.8% de los embarazos y en el 10-20% de las gestantes con preeclampsia severa/eclampsia 1. La importancia de un diagnóstico y tratamiento oportuno radica en la elevada mortalidad materna (1-24%) y fetal (7-34%). Los factores de riesgo que se han visto relacionados con mayor incidencia del síndrome son la multiparidad, la edad materna mayor de 25 años, la raza blanca y los antecedentes de abortos 3. Se han descrito también ciertas variantes genéticas asociadas a incremento en el riesgo de padecer HELLP. FISIOPATOLOGÍA La patogénesis del HELLP no está clara. El hecho de compartir características con la preeclampsia grave hace suponer que al igual que ésta, el síndrome de HELLP también puede catalogarse como una enfermedad inducida por una anómala placentación debido a una inadecuada adaptación inmunológica, lo que conlleva un proceso inflamatorio agudo más grave que en la preeclampsia y dirigido, principalmente, contra el hígado. La invasión trofoblástica errónea de las arterias espirales ocasiona isquemia placentaria y estrés oxidativo, lo que origina liberación de diferentes factores como óxido nítrico, prostaglandinas y endotelina que lesionan el endotelio vascular materno. La microangiopatía trombótica es el mecanismo patogénico fundamental, lo que traerá como consecuencia agregación plaquetaria,
disfunción endotelial, hipertensión y finalmente disfunción multisistémica 4. En estos trastornos inflamatorios sistémicos el sistema del complemento es el mediador 5. PRESENTACIÓN CLÍNICA La clínica es variable. El síntoma más común es el dolor y distensión abdominal, fundamentalmente en región epigástrica e hipocondrio derecho o región subesternal. Muchas pacientes presentan también náuseas, vómitos y mal estado general los días previos junto con aumento de peso y edemas. Síntomas menos comunes incluyen el dolor de cabeza, alteraciones visuales, ictericia y ascitis. La hipertensión (TA>140/90 mmhg) y la proteinuria están presentes en aproximadamente el 85 % de los casos. Hasta un 20% de los casos de HELLP severo cursan con TA normal 6. La clínica se desarrolla típicamente entre las 27 y 37 semanas de gestación. El 70% de las pacientes presentan el cuadro antes del parto, de las cuales el 80% se diagnostican antes de las 37 semanas, 10% antes de las 27 semanas y menos del 3% desarrollan la enfermedad entre las 17-20 semanas. En el 30 % de los casos la enfermedad aparece en las primeras 48 h del postparto y sólo el 20% de éstas pacientes tenían evidencia de preeclampsia anteparto. En estos casos el riesgo de insuficiencia renal y edema pulmonar esta significativamente aumentado. ALTERACIONES DE LABORATORIO El diagnóstico de Síndrome de HELLP se basa en la presencia, en una mujer embarazada, de las alteraciones analíticas que componen su nombre. La anemia hemolítica microangiopática con presencia de esquistocitos (hematíes fragmentados) en frotis de sangre periférica es la principal manifestación del síndrome. Ésta hemólisis se asocia a elevación de LDH (>600UI/L) y disminución en los valores séricos de haptoglobina (< 1gr/l).Una característica obligatoria es la trombocitopenia (<150x10 9 /L) secundaria al consumo y adhesión plaquetaria en el endotelio lesionado. Cuando la paciente presente recuento plaquetario <50x10 9 /L o el fibrinógeno se encuentra por debajo de 300mg/dl, debe considerarse que está en proceso de coagulación
intravascular diseminada (CID), condición que empeora el pronóstico. La elevación de las enzimas hepáticas puede ser consecuencia de la hemólisis o del daño hepático. La elevación de la AST y ALT se relaciona con necrosis hepática secundaria a microangiopatía. El 30% pueden mostrar aumento de Fosfatasa alcalina (FA) y Gammaglutamil-transpeptidasa (GGT). Sin embargo en la mayoría de las pacientes la función hepática se mantiene normal dado que la necrosis es focalizada. 5 Otros hallazgos son proteinuria 75%, aumento de creatinina, aumento de bilirrubina mayor o igual a 1,2 mg/dl, e hiperuricemia. Recientes estudios sugieren la utilidad de biomarcadores angiogénicos en el diagnóstico diferencial de la trombocitopenia en el embarazo. En el HELLP hay elevación de proteinas proantiangiogénicos como la Sflt 1 y la endoglobulina soluble y disminución de proteínas proangiogénicas como el PIGF 7 Existen varias clasificaciones. Las más destacadas son las Clasificaciones de Mississippi 8 y la de Tennessee que se muestran en las tablas 1 y 2 respectivamente. Se considera Síndrome de HELLP incompleto si cumple solo 1 o 2 criterios de la triada de laboratorio. Diagnóstico diferencial: El síndrome de HELLP puede ser confundido en ocasiones con otras enfermedades que afectan al embarazo y que tienen diferente tratamiento y pronóstico. Éstas son el hígado graso del embarazo o la trombocitopenia del embarazo. El hígado graso puede resultar difícil diferenciarlo del HELLP, ya
que ambos ocurren en el mismo marco temporal de la gestación y comparte características clínicas y analíticas. El TP, TTP y la hipoglucemia nos orientan a hígado graso, que se confirmaría con prueba de imagen y biopsia 9,28. La trombocitopenia del embarazo ocupa el 75% de las causas de trombocitopenia en la gestación y no se acompaña de otras alteraciones analíticas. El recuento plaquetario es > 70x10 9 /L, tiene un curso benigno y desaparece sin tratamiento en los dos primeros meses del puerperio. Otras entidades no relacionadas con el embarazo y que pueden ser confundidas con el HELLP son: púrpura trombocitopénica autoinmune, brote lúpico, síndrome antifosfolípido, síndrome hemolítico-urémico (SHU), púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y algunos procesos infecciosos de hígado y vías biliares 9. La PTT y el SHU deben considerarse en el diagnóstico diferencial en toda gestante con trombocitopenia y anemia severa y elevación de LDH junto a mínima elevación de AST. La distinción entre estas entidades y la preeclampsia/hellp es importante en cuanto a manejo y pronóstico, sin embargo las características clínicas e histológicas son tan similares que a menudo establecer el diagnóstico correcto es muy complicado 10. MANEJO DEL SÍNDROME DE HELLP El tratamiento del HELLP es motivo de controversia, ya que la interrupción del embarazo es el tratamiento definitivo pero la supervivencia del feto dependerá de su edad gestacional, lo que con frecuencia crea conflictos en la toma de decisiones para interrumpir el embarazo de manera inmediata o esperar a conseguir la madurez pulmonar fetal. Otros aspectos que crean controversia son la prescripción de esteroides, la transfusión de plasma fresco, la plasmaféresis, la vía de interrupción del embarazo y el tipo de anestesia general o regional. El tratamiento debe incluir la estabilización de la hipertensión materna, la hidratación, profilaxis de convulsiones con sulfato de magnesio, que actúa como VD central y periférico protegiendo la barrera hematoencefálica frente al edema cerebral 11, y monitorización fetal. El grupo de estudio de la universidad de Mississipi estableció en 2012 un protocolo de tratamiento para evitar la progresión del HELLP hacia el HELLP tipo I, y disminuir la morbilidad basándose en 3 aspectos: 1) uso de
corticoides con dexametasona 10mg/12 IV antes del parto, durante y después del parto, hasta que las cifras de plaquetas sean al menos de 100.000 células/µl y luego 5mg/12 IV dos veces hasta que se asegure la recuperación del síndrome de HELLP; 2) sulfato de magnesio y 3) control de la TA sistólica con antihipertensivos 12. Papel de los corticoides en el Síndrome de HELLP: No existe consenso a este respecto.la Cochrane publicó en 2010 una revisión que incluye 11 ensayos con 550 pacientes en los que se compara cualquier tratamiento corticoideo con placebo o ningún tratamiento ; o que comparan un corticoide con otro (dexamentasona frente a betametasona) en pacientes con recuento plaquetario <100.000 células/µl, y con síndrome de HELLP 13. El tratamiento comenzó antes del parto. Concluye que no hay diferencias significativas entre ambos grupos en tasa de mortalidad y morbilidad materna ni en morbimortalidad perinatal y por lo tanto no existe evidencia clara en el beneficio del tratamiento corticoideo en estas pacientes. Sí se evidenció utilidad en la disminución de la estancia hospitalaria y aumento del recuento plaquetario, fundamentalmente en pacientes con HELLP clase I (<50.000/mm 3 ) y con el uso de la dexametasona. Los corticoides estarían justificados en las pacientes en quienes se busca incrementar el recuento de plaquetas previo a la interrupción del embarazo o para prevenir el riesgo de sangrado durante el puerperio fundamentalmente para pacientes con síndrome de HELLP tipo I. Por lo general se utilizan cuando el recuento es <100.000 células/ µl. 14 Otros autores como la escuela de la universidad de Mississippi,que abogan por el uso de corticoides, critican esta revisión de la Cochrane por incluir estudios con importantes deficiencias metodológicas al seleccionar pacientes con tratamiento corticoideo para uso exclusivamente de maduración pulmonar fetal y no diferenciar a las pacientes en los distintos grupos de síndrome de HELLP 15.De hecho, en la propia revisión de la Cochrane de 2010 se reconoce que la calidad general de los estudios fue muy mezclada y esto debe ser tenido en cuenta en la interpretación de los resultados 13. Plasmaféresis:
El recambio plasmático con plasma fresco congelado ha demostrado ser útil en pacientes que persisten 72 horas después del parto con elevación de bilirrubina o creatinina y trombocitopenia grave, sobre todo aplicándola dentro de las 24 horas postparto en los casos de síndrome de HELLP clase I, reduciendo la tasa de mortalidad materna 16. Otros estudios recientes abogan por la plasmaféresis en el preparto y puerperio inmediato para los síndromes de microangiopatía trombótica postparto entre los que se encuentra el síndrome de HELLP 17. Sin embargo los estudios publicados incluyen un número reducido de pacientes, por lo que su uso sigue siendo controvertido y son necesarios estudios controlados y comparativos con mayor número de pacientes para definir su utilidad 18. COMPLICACIONES El síndrome de HELLP tiene complicaciones maternas y fetales. Entre las maternas las principales son insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sepsis, ACV, edema pulmonar, CID. La hemorragia cerebral es la causa más importante de muerte materna y se correlaciona directamente con el aumento de la tensión arterial sistólica y no tanto de la diastólica, lo que cambiaría el paradigma de hacer tanto énfasis en las cifras de TA diastólica como nivel de actuación para el inicio del tratamiento antihipertensivo 19. Ya hay estudios experimentales en ratas, aún en vías de publicación, que apuntan a que los factores que circulan en plasma de mujeres con síndrome de HELLP aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica como respuesta a una disfunción endotelial selectiva a este nivel, siendo los responsables de las complicaciones neurológicas. Las complicaciones más graves suelen observarse en pacientes con síndrome de HELLP clase I con morbilidad de hasta el 40% 20. Las complicaciones fetales derivadas del cuadro son la prematuridad con todo el cortejo de complicaciones asociadas a la misma, CIR, trombopénia y muerte fetal (Tabla 3). La prematuridad es el principal factor de riesgo en lugar del HELLP en sí mismo. La mayoría de los neonatos nacidos de una mujer con síndrome de HELLP tienen un desarrollo normal a largo plazo. 21
Momento del parto: El único tratamiento efectivo es el parto. Está indicado finalizar el embarazo, una vez estabilizada la madre, en casos de gestaciones 34 semanas, o cuando exista compromiso fetal o en presencia de afectación materna severa: fracaso multiorgánico, CID, hemorragia o infarto hepático, edema pulmonar, fallo renal o desprendimiento placentario con independencia de la edad gestacional. En gestaciones entre las 27 y 34 semanas se administrarán corticoides para maduración pulmonar fetal y no se retrasará el parto más allá de 48 horas 22. En gestaciones de menos de 24-26 semanas con síndrome HELLP establecido, los resultados maternos y fetales son tan desalentadores que se aconseja finalizar el embarazo. El tratamiento expectante más allá de 48 h sólo se contempla para casos muy seleccionados con estrecha vigilancia materno-fetal en unidades de cuidados intensivos 21.Por lo general tras 48 h del parto se observa mejoría de las plaquetas y enzimas hepáticas. Si tras 96 h persisten alteraciones o hay mayor deterioro deberán descartarse complicaciones 23. Vía del parto:
La vía del parto dependerá de las condiciones maternas y fetales y también de las condiciones obstétricas, así como la urgencia con que se requiera el procedimiento. El parto vaginal es preferible si el trabajo de parto está establecido o el cérvix es favorable. Sin embargo hasta en el 60% de los casos será necesaria la realización de una cesárea. En pacientes con plaquetopenia severa (<20.000 células/µl) está indicada la trasfusión de plaquetas para evitar sangrados excesivos durante el parto. En caso de cesárea programada, algunos expertos recomiendan un recuento plaquetario > 40.000-50.000 células/ µl. La anestesia epidural se recomienda para las pacientes con recuento plaquetario 100x10 9 /L y sin trastornos de coagulación, aunque también puede aplicarse en pacientes con recuento inferior si antes se transfunden plaquetas 24. EVOLUCIÓN POSTPARTO La vigilancia materna se debe continuar al menos 48 h después del parto. Los valores de laboratorio pueden empeorar inicialmente tras el parto pero habitualmente se observa una tendencia ascendente en la cifra de plaquetas y una disminución progresiva en los niveles de LDH hacia el 4º día postparto, en ausencia de complicaciones. Ambos son los mejores parámetros de seguimiento del síndrome 21. No obstante, la recuperación se puede retrasar especialmente en mujeres con afectación severa, como las que presentan cuadro de CID, plaquetas<20.000 células/ µl, fallo renal, o ascitis RESULTADOS Y PRONÓSTICO En cuanto al riesgo de recurrencia en siguientes gestaciones, un metaanálisis publicado en 2015 que recoge datos de 512 pacientes con síndrome de HELLP, evidenció que el 7% de las mismas desarrollaron HELLP en el siguiente embarazo, además el 18% desarrollaron preeclampsia y el 18% hipertensión gestacional 25. Actualmente no existe evidencia de que ninguna terapia pueda prevenir la recurrencia de síndrome de HELLP. La edad gestacional en el inicio del síndrome de HELLP podría ser un predictor de resultado a largo plazo. Estas pacientes presentan a largo plazo mayor riesgo de hipertensión crónica, trastornos cardiovasculares, depresión y trastornos psiquiátricos 26.
En cuanto a los resultados fetales, el pronóstico está fuertemente asociado a la edad gestacional y al peso en el momento del parto 27. La alteración de los parámetros analíticos maternos no predice la mortalidad fetal. La prematuridad es común (70%, 15% antes de las 27 semanas) y puede complicarse con crecimiento intrauterino restringido y desprendimiento de placenta 27. La mortalidad perinatal se estima entre el 7-30%. CONCLUSIONES El síndrome de HELLP es una complicación multisistémica grave del embarazo secundaria a una microangiopatía y una respuesta inflamatoria sistémica que aparece sobre todo en el tercer trimestre de la gestación. Constituye la forma más grave de los trastornos hipertensivos del embarazo aunque no siempre cursa con hipertensión. Se caracteriza por afectación hepática, renal, cerebral, hematológica y puede acompañarse de graves complicaciones maternas y fetales. Estas pacientes deben tratarse, idealmente, en unidades de cuidados intensivos con monitorización materna y fetal estrecha. No existe acuerdo general que establezca cuándo es el mejor momento y la vía ideal para interrumpir el embarazo; sin embargo no cabe duda de que la interrupción del embarazo es la parte fundamental del tratamiento. La mejor comprensión de la compleja fisiopatología de este cuadro puede llevar a futuras alternativas preventivas y de tratamiento.
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