TALCA, CHILE Octubre 1, 2010 Aporte de los Nuevos Antiplaquetarios a la Prevencion Cardiovascular Dr. Raul Altman (Argentina)
Centro de Trombosis de Buenos Aires INHIBIDORES DE LA FUNCION PLAQUETARIA Mediadores Tromboxano A2 Aspirina Inhibidores Antagonistas de los receptores del ADP Receptores Plaquetarios Glicoproteinas IIb-IIIa Inhibidor de los Receptores de Trombina Clopidogrel, Prasugrel, Cangrelor, Ticagrelor, otros. Abciximab, Tirofiban Eptifibatide (Vorapaxar) SCH 530348 E-5555
aspirina Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-1 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Equilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina 5% Tromboxano A 2 R.A.
Aspirina disminuye el 23 % los eventos en la prevencion secundaria del infarto de miocardio Gold Standard Celula Endotelial fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa AINE ASPIRINA Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2
TIENOPIRIDINAS Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel
Clopidogrel: Formacion de Metabolitos Activos
Clopidogrel: Dosis de Carga ALBION Inhibicion a las 24 hs. ISAR-CHOICE % Inhibicion ng/ml Agregacion ADP 5 μmol Agregacion ADP 5 μmol Metabolito activo
PORQUE EL USO DEL CLOPIDOGREL PUEDE SER INADECUADO? Balance Prevencion-Hemorragias Inicio de accion lenta Accion muy prolongada Resistencia a la medicacion Respuesta con variaciones individuales
Copyright 2010 American Heart Association MORTALIDAD EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL Deaths per 100 000 person days in patients on and off clopidogrel for each time interval en diferentes intervalos NNT 166 0-6 meses P=0.814 NNT 20.4 7-12 meses P=0.008 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel 13-18 meses P=0.117 NNT 33.3 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:230-235 Pacientes con Stent con droga
Copyright 2010 American Heart Association INFARTO DE MIOCARDIO EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL en diferentes intervalos NNT 9.5 0-6 meses NNT 10.6 Myocardial infarctions per 100 000 person days in patients on and off clopidogrel for each time interval P=0.001 7-12 meses P=0.001 13-18 meses P=0.018 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel NNT 16.4 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:230-235 Pacientes con Stent con droga
Copyright 2010 American Heart Association HEMORRAGIAS MAYORES EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL en diferentes intervalos Major bleeding events per 100 000 person days in patients on and off clopidogrel for each time interval NNT 9.6 0-6 meses P=0.003 NNT 23.8 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel 7-12 meses P=0.031 13-18 meses P=0.007 NNT 18.9 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:230-235 Pacientes con Stent con droga
EVENTOS MAYORES EN PACIENTES CON STENT CON DROGA CON O SIN CLOPIDOGREL VALORES DEL NNT / NND 0-6 7-12 13-18 meses meses meses Mortalidad 166 20.4 33.3 Infarto de miocardio 9.5 10.6 16.4 Hemor. mayores 9.6 23.8 18.9 Derivado de los resultados de: Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:230-235
Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel La enzima hepatica citocromo P450 Isoforma CYP2C19 (citocrome P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19) Alelo CYP2C19*1 actividad funcional completa El alelo CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no tiene actividades funcionales
Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel Prevalencia del genotipo CYP2C19*2: 30% en los ancestros europeos 40% en ancestros africanos 55% en ancestros asiáticos
Gen CYP 450 Hulot (1) Sibbing (2) Ghannudi (3) Portad. No Portad. Portad. No Portad. Baja Resp. Resp. Normal MACE 9.7 7.8 14.7 11.7 19.7 13.1 Tromb Stent Mortalidad 1. P<.001 NNT 52.6 P=NS NNT 33 P=.06 NNT 16.7 2.9 0.9 1.5 0.4 8.3 3.3 P<.001 NNT 50.0 P=.007 NNT 91 P=.019 NNT 20 1.8 1.0 0.7 0.9 9.6 3.3 P=.019 NNT 125 P=NS P=.005 NNT 15.9 1. Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:134-143; 2. Sibbing D et al. Eur Heart J 2009.; 3. Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:648 656
Resistentes al Clopidogrel segun la dosis % de Resistentes a las 24 hs 35 % 20 28 NNT 5.0 P<0.001 300 mg 600 mg 32 8 8 NNT 4.2 P<0.001 0 ADP 5 μmol ADP 20μmol Gubel PA. JACC 2005
Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel Isoforma CYP2C19 (citocrome P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19) Alelo CYP2C19*1 actividad funcional completa El alelo CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no tiene actividades funcionales El alelo CYP2C19*17 aumenta la activacion del clopidogrel y disminuye los eventos Coronarios (Am Heart J 2010; Sept;160:506)
CLOPIDOGREL EFECTO DEL ALELO CYP2C19*17 928 pacientes con IAM de alto riesgo Portadores No Portadores p= NNT TLC 14.0% 22.3% 0.002 12.0 MACE 22.0% 28.1% 0.04 16.4 TLC: Clinical-driven target lesion vascularization MACE: Major adverse coronary events Tiroch et al. Am Heart J 2010; Sept;160:506
Riesgo de eventos CV en pacientes que toman Inhibidores de la bomba de protones (PPI) Eventos PPI (%) No PPI (%) OR (95% CI) p MACE 21.8 16.7 1.41 (1.34 1.48) Muertes 12.7 7.4 1.18 (1.07 1.30) <0.001 0.019 Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:134-143.
minutos Altman R, 2010 Tiempo de Sangria 25 p<0.001 p<0.001 20 15 p<0.001 23,3 10 15,2 5 7,0 0 1 Aspirina Clopidogrel Clopidogrel+aspirina
Nuevos Antagonistas P2Y 12 del ADP Droga Tipo Via Accion Dosis Inhibicion Estudio Prasugrel Por conversion hepatica a un metabolito activo Oral Union irreversible 60 mg bolo 10 mg/dia /Tiempo 70% /1 hora Cangrelor Accion directa Parent. Union competitiva 4 µg/ kg/ min 95% /min. Ticagrelor Accion directa Oral Union competitiva 90 mg/ 2xdia 95%/ 2-4 hs Centro de Trombosis de Buenos Aires
Prasugrel: Formacion de Metabolitos Activos
Inhibicion de la agregacion Plaquetaria( IPA, %) Inhibicion de la agregacion plaquetaria durante 24 horas Tiempo desde la administracion (horas)
Muerte Cardiovascular, Infarto de Miocardio, STROKE Puntos Finales % NNT=46 0 30 60 90 180 270 360 450 DIAS
Puntos Finales % TRITON-TIMI 38-Resultado Clinicos Trombosis del Stent 0 30 60 90 180 270 360 450 DIAS NNT=77
Puntos Finales % BALANCE DE EFICACIA y SEGURIDAD Muerte CV, IM, Stroke NNT=46 Hemorragias mayores NO CABG NNH=167 0 30 60 90 180 270 360 450 Dias
ASA TERAPEUTICA ANTIPLAQUETARIA EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS
PRASUGREL Prevencion en PCI Comparado con Clopidogrel IAM Fatal y No fatal, ACV No Fatal < 19 % Hemorragias > 32 % Hemorragias con compromiso de vida > 52 % Hemorragias Fatales >318 % Cancer? Kaul S; Diamond G. Prasugrel and Cancer. An Uncertain Association or a Credible Risk That Meaningfully Alters the Benefit-Risk Balance Arch Intern Med. 2010;170(12):1010-1012.
PRASUGREL Y CANCER Tipo de Cancer Solidos 64 (0.9%) Nuevos Nuevos + Clopid. Prasug P= NNT 92 (1,4%) 0.02 200 Recurrentes Clopid Prasug P= NNT 69 (1%) 112 (1,6%) Otros* 21 21 22 23 Resultados del Estudio Triton TIMI-38 0.001 167 * Cerebro, linfoma, leucemia, mieloma, mielodisplasia, piel no melanoma, ARCH INTERN MED/VOL 170 (NO. 12), JUNE 28, 2010
TICAGRELOR No es una tienopiridina Antagonista oral reversible del receptor P2Y12
Respuesta al Ticagrelor en pacientes no respondedores al Clopidogrel Primariamente detectados por Agregometria agregometria
ESTUDIO PLATO. EFICACIA: Puntos finales Primarios (Muerte CV, IM, Stroke) NNT=52.6
ESTUDIO PLATO. EFICACIA: Puntos finales Secundarios Infarto de Miocardio Mortalidad cardiovascular NNT 91 NNT 91 Dias despues de la randomizacion
NS Hemorragias Mayores NS NS NS
NNT 45 NNT 125 NNT 250 NNT 500
NNT 17 Disnea
Ticagrelor y Disnea: Estudio DISPERSE 2 NNT: 10.6
CANGRELOR Antagonista endovenoso reversible del receptor P2Y12
ELINOGREL Antagonista oral y endovenoso reversible del receptor P2Y12
ELINOGREL Antagonista reversible del receptor P2Y12 Fase 2/3 de desarrollo Oral y endovenoso Vida media 12 horas Compite con el receptor para el ADP IPA mayor con ADP menos concetrado vs mas concentrado Estudio INNOVATE-PCI
Estudio NUT-2 NSTEMI (120 p) Corea-Taxus (Stent) (274 p) Corea-Taxus 2 años Triton-TIMI 38 (Stent) (13.000 p) Plato SCA (STEMI NSTEMI >18.000 p) Medicacion Clopi.+AAS vs RAR (MACE) P= NNT +Meloxicam 20 % 0.015 5.0 +Celecoxib 11 % 0.005 9.1 +Celecoxib 12,8 % 0.002 7.9 +Prasugrel 2,2 % 0.0004 46 +Ticagrelor 1,9 % 0.0003 52
INHIBIDORES DE RECEPTORES DE TROMBINA PAR-1
PAR-1 Uno de los receptores de trombina de la membrana plaquetaria Tambien presente en el endotelio vascular, en las celulas T, en el musculo liso, en los fibroblastos Importancia en la hemostasia pero tambien en la inflamacion y tal vez en la reparacion tisular
Drogas antiplaquetarias y su sitio de accion
Perdida de sangre (ml) EL SCH 530348 NO PRODUCE COMPROMISO SIGNIFICATIVO DE LA HEMOSTASIA Perdida de sangre en Cirugia (ml/hora) Tiempo de sangria vehiculo vehiculo Tratamiento Tratamiento T1 SCH T2 aspirina+clopidogrel T3 SCH+aspirina+clopidogrel
PCI cohort: Bleeding results SCH 530348 Event TIMI major/minor (% of patients) TIMI major (% of patients) TIMI minor (% of patients) Non TIMI (% of patients) Placebo (n=151) All doses (n=422) 10 mg (n=129) 20 mg (n=120) 40 mg (n=173) 3.3 2.8 1.6 2.5 4.0 1.3 0.7 1.6 0 0.6 2.0 2.1 0 2.5 3.4 32 41 36 43 43 Moliterno D, et al. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 24, 2007
ATOPAXAR (E5555) Inhibidor de PAR-1 Estudio J-LANCELOT 241 pacientes con angina inestable o NSTEMI 95% de los pacientes con AAS + Clopidogrel
Warfarin + clopidogrel + aspirina, 4.03 Arch Intern Med. 2010;170:1433-1441 EFECTO HEMORRAGICOS FATAL Y NO FATAL DE LA COMBINACION TERAPEUTICA EN LA FIBRILACION AURICULAR. Seguimiento 3,3 años (Comparado con warfarina) Aspirina, 0.96 Clopidogrel, 1.45 Clopidogrel + aspirina, 1.91 Warfarin + aspirina, 1.75 Warfarin + clopidogrel, 3.57
GRACIAS!!!
ADP EPINEFRINA TROMBINA TROMBOXANO A 2 PAF INJURIA Activacion/ Agregacion plaquetaria Centro de Trombosis de Buenos Aires
Relacion Endotelio Vascular/Plaquetas SISTEMA DE ALTO FLUJO Agregacion Plaquetaria Adhesividad Plaquetaria LESION Centro de Trombosis de Buenos Aires
Altman R. Buenos Aires ADHESION PLAQUETARIA SUBENDOTELIIO Collagen GP VI GP Ib-IX-V Von Willebrand GP Ia-IIa ( ( 5 β 1 ) GPIc-IIa GP IV PLAQUETA 6 β 1 GP IIb-IIIa v β 3 Fibronectin Laminin Vitronectin SUBENDOTELIO
ADP Epinephrine PAF Serotonin Collagen Thrombin Arachidonic acid Cyclooxygenase TxA 2- sintase Release reaction TxA 2 PY1-PY12 Receptors Activation of GPIIb/IIIa receptors Platelet aggregation ATP Altman et al. Principles of Antiplatelet Therapy, 2007
Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Ciclo-oxigenasa Acido araquidonico AINE ASPIRINA Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 INHIBIDORES DE COX 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2
Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-2 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Tromboxano A 2 Desequilibrio100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina Prostaciclina 5% Tromboxano A 2
Metabolitos activos CYP3A4 hepatico Estearasas: metabolitos inactivos Tienopiridinas ADP inhibe ACTIVA P2Y 1 P2Y 12 CAMBIOS DE FORMA INCREMENTA EL Ca ++ INTRACELULAR INHIBE LA ADENILCICLASA IIb β 3 ATP Adenilciclasa 5 AMP camp Fosfodiesterasa BLOQUEA LA INHIBICION
Receptor GPIIb-IIIa activado Plaquetas activadas Receptor GPIIb-IIIia inactivado Plaquetas inactivadas Clopidogrel
ALBION: Inhibicion de la agregacion plaquetaria (IPA)
Eventos Cardiacos en bajo respondedores y respondedores al clopidogrel Eventos Bajo respondedores al clopidogrel (%) Respondedores al clopidogrel (%) Total death 9.6 3.3 0.005 Cardiac death 7.9 2.2 0.004 STEMI 1.7 1.8 1.00 NSTEMI 6.2 4.4 0.39 TLR 10.1 8.7 0.62 Stent thrombosis 8.3 3.3 0.018 MACE 19.7 13.1 NNT 16,7 0.06 p MACE= major adverse cardiovascular events TLR= target lesion revascularization Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:648 656.
Resultados Clinicos segun el genotipo en pacientes con PCI Outcome Definite stent thrombosis CYP2C19 *1/*1, n=1805, n (%) CYP2C19 *1/*2 or *2/*2, n=680, n (%) HR (95% CI) 7 (0.4) NNT 91 10 (1.5) 3.81 (1.45 10.02) p 0.007 Death 16 (0.9) 5 (0.7) 0.83 0.71 (0.30 2.26) MI 111 (6.1) 48 (7.1) 1.15 0.42 (0.82 1.61) STEMI 9 (0.5) NNT 100 10 (1.5) 2.96 0.02 (1.20 7.28) NSTE-ACS 102 (5.6) 38 (5.6) 0.99 0.96 (0.68 1.44) Death/MI 121 (6.7) 52 (7.6) 1.14 0.42 (0.83 1.58) Ischemic stroke 0 (0.0) NNT 167 4 (0.6) 0.001 Sibbing D et al. Eur Heart J 2009
Riesgo de eventos CV en portadores del gene CYP2C19*2 y en no portadores Eventos Portadores del gen (%) No portadores (%) Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:134-143. OR (95% CI) p MACE 9.7 7.8 1.29 NNT 52.6 (1.12 1.49) Trombosis del stent 2.9 0.9 3.45 NNT 50.0 (2.14 5.57) Mortalidad 1.8 1.0 1.79 (1.10 NNT 125 2.91) <0.001 <0.001 0.019
Antagonistas de los receptores del ADP Fármaco Actualmente Via Receptores Clopidogrel En uso Indirecta Prasugrel Ticagrelor En aprobacion En aprobacion Indirecta Directa (oral) P2Y12 Cangrelor En desarrollo Directa (EV) A2P5P A3P5P MRS 2179 Experimental Directa P2Y1 Derivados de la CoA y P2Y12
Concentracion plasmatica (ng/ml) Diferencia en el nivel de los Metabolitos 1000 Activos 100 Prasugrel Clopidogrel 10 1 0.1 0 6 12 18 24 Tiempo desde la administracion (horas) Payne CD et al. Presented at ISTH 2005.
Patients (n) Relationship between BT and Bleeding Patients under Aspirin plus Clopidogrel 60 50 52 P<0.001 40 30 20 10 0 25 16 P<0.05 NS 9 1 1 25.5 15.6 6.6 Template Bleeding Time (min.) Altman R, Gonzalez D. n= Nuisance bleeding
Inhibicion de la agregacion Plaquetaria( IPA, %) Inhibicion de la agregacion plaquetaria de Tiempo desde la administracion (horas) 0 a 4 horas horas
Estudio PLATO: Hemorragias relacionadas con Cirugia y sin Cirugia NNT 143 NS NNT 200 NS P=0.026 NNT 167 P=0.025 NNT 24 (28 TIMI) entre Clopidogrel Cirugia y no Cirugia NNT 35 (40 TIMI) entre Ticagrelor Cirugia y No Cirugia
ESTUDIO TRITON TIMI 38 EVENTOS HEMORRAGICOS P=0.03 P=0.01 P=0.29 P=0.002 Numero Necesario para Dañar (NNH) 167
% de Inhibción 100 80 Comparicion de los AINEs sobre la Agregacion Plaquetaria (Se utilizo Acido Araquidonico como Agonista) 60? 40 20 0 Placebo RofecoxibDiclofenac Ibuprofen Naproxen Aspirin? No efectivo como antitrombotico
Tienopiridinas: Formacion de Metabolitos Activos