Dr. Gustavo Vignolo Prof. Agregado de Cardiología Centro Cardiovascular Universitario Cardiólogo Intervencionista Centro Cardiológico Americano -

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1 Dr. Gustavo Vignolo Prof. Agregado de Cardiología Centro Cardiovascular Universitario Cardiólogo Intervencionista Centro Cardiológico Americano - Sanatorio Americano Montevideo - Uruguay Buenos Aires, Agosto 1º 2017

2 Agentes Antiplaquetarios Mecanismo de Acción Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Inhibidores Receptores de ADP ADP P2Y 12 FPL membrana FPL A2 Abxicimab Tirofiban Eptifibatide Inhibidores GP IIbIIIa GP IIbIIIa TxA2 AA COX1 AAS Vía de la COX1

3 Muerte CV, IM o ACV OASIS 7 AAS AAS SCA c / s ST Estrategia Invasiva Precoz n = Población Global clopidogrel 600/150 7d/75 300/75 días Muerte CV, IM o ACV AAS 300/300 1m/ / Tratados con ATC CURRENT OASIS 7 N Engl J Med 2010;363: ATC - CURRENT OASIS 7 Lancet 2010; 376: días

4 Metabolismo de los Bloqueadores de los receptores P2Y12 Ticagrelor F F N N S N Prasugrel O F N S O O Clopidogrel CI O O N S N N N O O O O No biotransformación in vivo Ticagrelor Prasugrel - Hidrolisis por esterasas Oxidación dependiente de CYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Plaqueta Clopidogrel Compuesto Activo Metabolito Intermedio Prodroga Oxidación dependiente de CYP CYP1A2 - CYP2B6 CYP2C19 Receptor P2Y12 Schomig A. NEJM 361;11:

5 Antagonistas de los Receptores P2Y 12 dosis DC mg 60mg 180mg 30µg/kg M 75mg/d (150) 10mg/d 90mg/12h 4µg/kg/min reversibilidad no no si si inicio efecto DC 2-6hs 30min 30min 2min susp. precirugía 5d 7d 3-5d 1h vida ½ del agente activo Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor clase tienopiridina tienopiridina ciclopentil triazolopirimidina Análogo ATP vía oral oral oral intravenosa activación prodroga prodroga droga activa droga activa duración efecto 3-10d 7-10d 3-5d 1-2h inh. recaptación de adenosina 30-60min 30-60min 6-12h 5-10min no no si si (metab.inactivo solamente) Cl Creat >15 no ajuste no ajuste no ajuste no ajuste Cl Creat <15 solo alto riesgo trombótico no recomendado no recomendado no ajuste

6 Antagonistas de los Receptores P2Y 12 Agente Clopidogrel 300 mg DC Clopidogrel 600 mg DC Clopidogrel 75 mg/d Clopidogrel 150 mg/d Prasugrel 60 mg DC Prasugrel 10 mg/d Prasugrel 5 mg/d Ticagrelor 180 mg DC Ticagrelor 90 mg c/12h IAP media (20 um ADP) 30% - 40% 35% - 50% 30% - 35% 45% - 50% 80% 60% 40% 80% 70% Características y Precauciones inicio de acción lento poder antiagregante moderado variabilidad de efecto entre individuos ++ inicio de acción rápido > eficacia vs clopidogrel NO Pretratar: ACCOAST trial NO usar si: anatomía coronaria no conocida AIT/ACV previo ACO Precaución: >75a, <60kg inicio de acción rápido > eficacia vs clopidogrel Pretratamiento: ATLANTIC No usar AAS > 100mg reversible c/12h.

7 Clopidogrel en SCA de alto riesgo - carga y mantenimiento CURE PCI CURE Muerte CV, IM o Stroke HR Placebo + AAS Clopidogrel AAS 11.4% 9.3% 20% RRR p < Muerte CV o IM HR Placebo + AAS Clopidogrel AAS 12.6% 8.8% 31% RRR p = eventos prevenidos /1000 tratados 7 sangrados mayores /1000 tratados Días de seguimiento Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet

8 Muerte CV, IM o ACV Clopidogrel SCA c / s ST Estrategia Invasiva Precoz n = Población Global clopidogrel 600/150 7d/75 300/75 Muerte CV, IM o ACV AAS 300/300 1m/ / ATC HR:0.86 ( ) P= CURRENT OASIS 7 N Engl J Med 2010;363: ATC - CURRENT OASIS 7 Lancet 2010; 376:

9 Agregación Máxima (%) Variabilidad de la Respuesta al Clopidogrel Máxima Agregación con 5 µmol/l ADP (%) luego de dosis carga de 600 mg N=1001 Cambio en la agregación inducida por ADP 5 µmol/l con dosis crónica de 75mg N= Hipo respondedores Hiper respondedores Tiempo dosis carga - Cateterismo (h) Hochholzer W et al. Circ 20051;11: Serebruany V et al. JACC 2005;45:246-51

10 Variabilidad de la Respuesta al Clopidogrel (300 vs. 600 mg): Importancia de la Dosis mg clopidogrel 600 mg clopidogrel 24 Resistencia = 28% (300 mg) Resistencia = 8% (600 mg) ( 20, 10] ( 30, 20] ( 10,0] (0,10] (20,30] (40,50] (60,70] (10,20] (30,40] (50,60] > 70 A (agregación inducida por 5 M ADP a 24 h Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392

11 Respuesta al Clopidogrel y Polimorfismo de CYP450 Diferencia Absoluta Agregación Plaquetaria Máxima Mega J. NEJM 2009; 360:354 Muerte CV, IM o Stroke 12.1% Trombosis Intrastent Portadores p= % Portadores 2.6% CYP2C19 No Portadores No Portadores CYP2C19 p= %

12 Multicéntrico. Randomizado Doble ciego Seguimiento : media 106 d Clopidogrel 75 + Omeprazol 20 n:18875 Clopidogrel 75 + Placebo n:1885 Eventos CV 4.9% 5.7% Sangrado GI 1.1% 2.9% 0 N Engl J Med 2010;363:

13 Recomendación para el uso de PPI en SCA s ST que requiere DAPT Se recomienda PPI en combinación con DAPT en pacientes con SCA con riesgo de sangrado aumentado: sangrado GI previo úlcera previa uso crónico de AINE uso de corticosteroides 2 o + de los siguientes: >65 años dispepsia reflujo GE infección por Helicobacter pylori uso crónico de alcohol. I B

14 Prasugrel vs Clopidogrel: Velocidad y Grado de Antiagregación APM (%; 20 mm ADP) 100 p< ,5 60,7 52,4 52,1 Clopidogrel 600 mg 51, ,8 18,9 Prasugrel 60 mg 23, Horas Wiviott SD. Circulation 2007

15 Variabilidad Interpaciente Clopidogrel vs Prasugrel en sujetos sanos Inhibición de la Agregación Plaquetaria a 24hs (%) n= Respuesta a Clopidogrel 300 mg Respuesta a Prasugrel 60 mg 60 Variabilidad Interpaciente Clopidogrel Respondedor Clopidogrel No Respondedor -20 Brandt JT. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J Jan;153(1):66.e9-16.

16 Subgrupos Sin Beneficio de Prasugrel Prasugrel vs Clopidogrel en SCA Stroke / AIT Previo Si No P int = Prasugrel 60/10mg vs Clopidogrel 300/75mg Seguimiento 6-15 meses Balance entre Eficacia y Seguridad Edad Peso 75 < 75 < 60 kg 60 kg Total P int = 0.18 P int = 0.36 Muerte CV, IM, Stroke Clopidogrel Prasugrel Mejor HR Clopidogrel Mejor 10 % p<0.001 Prasugrel Trombosis Intrastent Definida o Probable % Clopidogrel Sangrado TIMI Mayor no quirúrgico p=0.03 Prasugrel Clopidogrel Días Prasugrel HR 0.48 p< Stephen D. Wiviott y col. N Engl J Med 2007;357: Días

17 IPA (%; 20 mm ADP, Final) IPA% (20µM ADP Final Extent) Clopidogrel vs. Ticagrelor ONSET/OFFSET Study * * * * Dosis Carga Ticagrelor 180mg Clopidogrel 600 mg Horas Ticagrelor vs clopidogrel. * P<0.0001; P<0.005;, P<0.05 * Mantenimiento y Suspensión * 24 6 weeks * Ticagrelor (n=54) Clopidogrel (n=50) Mantenimiento Suspensión Tiempo (horas) * * Gurbel PA et al. Circulation. 2009;120:

18 Ticagrelor vs Clopidogrel en SCA 15 Sangrado Mayor % Ticagrelor 11.6 Clopidogrel: 300mg si no recibía+75mg/d; 300mg preatc Muerte CV, IM, Stroke % VS Ticagrelor: 180mg+90mg c/12h; 90mg preatc Clopidogrel 11.7 Ticagrelor 9.8 HR 0.84 (95% CI ), p= Días Clopidogrel 11.2 HR 1.04 (95% CI ), p=0.434 Días % Ticagrelor Clopidogrel p= p= NS NS N Engl J Med 2009;361: Criterio PLATO No CRM Criterio TIMI Criterio PLATO CRM Criterio TIMI

19 Clopidogrel: Pretratamiento en PCI Metanálisis: n=8.608 pts tratados con PCI / 7 ERCs /incluye PCI electiva, SCAcST, SCAsST. Mortalidad por Cualquier Causa Presentación Clínica PCI Electiva SCA sin ST SCA con ST Dosis Carga 300 mg mg OR (95% CI) 1.12 ( ) 0.93 ( ) 0.50 ( ) 0.79 ( ) 0.62 ( ) Pretratamiento Mejor No Pretratamiento Mejor Heterogeneidad P para Tend x MACE Odds Ratio (95% CI) Presentación Clínica PCI Electiva SCA sin ST SCA con ST Dosis Carga 300 mg mg OR (95% CI) 1.05 ( ) 0.78 ( ) 0.54 ( ) 0.74 ( ) 0.93 ( ) Pretratamiento Mejor No Pretratamiento Mejor Heterogeneidad P para Tend x Odds Ratio (95% CI) Association of clopidogrel pretreatment with mortality, cardiovascular events, and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Bellemain-Appaix A et al. ACTION Group. JAMA. 2012;308(23):

20 Pretratamiento P2Y12 SCA con ST Ticagrelor SCA sin ST Prasugrel Muerte CV, IM, Stroke, RU o GPIIb/IIIa 30d % Pre-tratamiento 10.0 No Pre-tratamiento 9.8 Hazard Ratio, 1.02 (95% 0.84, 1.25) P=0.81 Pre-tratamiento 10.8 No Pre-tratamiento 10.8 Hazard Ratio, (95% 0.83, 1.20) P= Días desde Primera Dosis Sangrado Mayor (asociado o no a CRM) Hazard Ratio, 1.90 (95% 1.19, 3.02) P=0.006 Pre-tratamiento 2.6 Hazard Ratio, 1.97 (95% 1.26, 3.08) P=0.002 Pre-tratamiento Effect of Pre-Hospital Ticagrelor During the First 24 h After Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: The ATLANTIC-H²⁴ Analysis. Montalescot G et al. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(7): No Pre-tratamiento 1.4 No Pre-tratamiento 1.5 Días desde Primera Dosis Effect of prasugrel pre-treatment strategy in patients undergoing percutaneous coronary intervention for NSTEMI: the ACCOAST-PCI study. Montalescot G. J ACC 2014;64(24):

21 Tratamiento Antitrombótico en Enfermedad Coronaria Estable tratada con PCI Stenting y Estrategia Antiplaquetaria Periprocedimiento en Enfermedad Coronaria Estable Recomendaciones Se recomienda el implante de DES si no existen contraindicaciones para DAPT prolongada. I A Se recomienda AAS para el implante electivo de stents. I B Se recomienda Clopidogrel para el implante electivo de stents. I A Los inhibidores Gp IIb/IIIa deben ser considerados para indicación de contingencia o bail-out Prasugrel o Ticagrelor pueden ser considerados en situaciones específicas de alto riesgo asociado a la PCI (ej: ATC de TCI, alto riesgo de ST o diabetes) No se recomienda pretratamiento con Clopidogrel (cuando no se conoce la anatomía coronaria). IIa IIb III C C A No se recomienda Prasugrel o Ticagrelor en PCI electiva de bajo riesgo. III C

22 : Enfermedad Coronaria Estable Tratamiento Antitrombótico en Enfermedad Coronaria Estable tratada con PCI Recomendaciones para PCI Pretratamiento con agentes antiplaquetarios Se recomienda tratamiento con clopidogrel 600mg en PCI electiva una vez que la anatomía sea conocida y que se haya decidido continuar con PCI preferentemente 2hs o más antes del procedimiento. El pretratamiento con clopidogrel puede ser considerado en pacientes con alta probabilidad de EAC significativa. I IIb A C En pacientes bajo tratamiento con dosis de mantenimiento de clopidogrel de 75mg, una nueva dosis carga de 600mg o más puede ser considerada una vez que la indicación de PCI está confirmada. Tratamiento Antiplaquetario durante la PCI AAS está indicado antes del implante electivo de stents. I B La dosis recomendada de AAS en pacientes no pretratados es de mg v/o. I C Clopidogrel (DC: 600mg, M: 75mg/d) se recomienda para el implante electivo de stents. I A IIb C Los inhibidores de las GP IIb/IIIa debes ser considerados solamente para indicación de contingencia o bail-out IIa C

23 ESC 2015 Guías SCAsST Uso de agentes antiplaquetarios AAS: se recomienda para todos los pacientes sin contraindicaciones a una dosis carga inicial de mg (en pacientes que no recibían previamente) y una dosis de mantenimiento de mg/d a largo plazo independientemente de la estrategia de tratamiento. Antagonistas P2Y12: se recomienda su uso sumado a AAS, por 12 meses a menos que existan contraindicaciones tales como excesivo riesgo de sangrado. Ticagrelor: (DC: 180mg, M: 90mg/12h) se recomienda para todos los pacientes con riesgo isquémico moderado o alto (ej. elevación de troponinas) independientemente de la estrategia inicial elegida, incluyendo pacientes pretratados con clopidogrel (que debe ser discontinuado cuando se inicia ticagrelor) en ausencia de contraindicaciones. Prasugrel: (DC: 60mg, M: 10mg/d) se recomienda para pacientes a los que se realizará PCI si no existen contraindicaciones. Clopidogrel: (DC: mg, M: 75mg/d) se recomienda para pacientes que no pueden recibir ticagrelor o prasugrel o que requieren anticoagulación oral. I I I I I A A B B B PrasugreL: no se recomienda en los casos en que se desconoce la anatomía coronaria III B

24 DAPT en SCA con sobrelevación del ST Update Antiplatelet Therapy 2016 Tratamiento Fibrinolítico Referido a PCI CLOPIDOGREL ATC > 48 hs FBL No Fb esp CARGA NO CARGA ATC > 24 hs FBL Fb esp ATC ATC 24 hs ATC > 24 hs Clopidogrel no carga adicional 75mg/d Clopidogrel carga 300mg antes o durante ATC 75mg/d Clopidogrel carga 600mg antes o durante ATC 75mg/d Prasugrel carga 60mg 10mg/d en momento ATC

25 Duración de DAPT luego de PCI: Cuál es la evidencia? Duration of Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review for the 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. A Report of the ACC/AHA Task Force on Clinical Practice Guidelines Bittl JA. Circulation. 2016;134:e156 e178. Los pacientes tratados con DES de nueva generación pueden ser tratados con una duración mínima de DAPT de 3-6 m para prevenir eventos trombóticos precoces y tardíos relacionados con los stents. Prolongar DAPT más allá de 12m implica un conflicto. La incidencia en descenso de TS tardía con DES de nueva generación y la incapacidad de predecir sangrados mayores limitan la atracción de la DAPT de 18-48m vs 6-12m. Pacientes con IM previo con alto riesgo de aterotrombosis experimentan menos eventos isquémicos con el costo de más eventos hemorrágicos.

26 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. Levine GN et al. Circulation. 2016;133: Enfermedad Coronaria estable SCA c/s ST ATC ATC (BMS o DES) BMS DES 0 m 1 m 3 m 6 m 12 m Clase IA Al menos 1m (clopidogrel) No riesgo de sangrado y no sangrado significativo bajo DAPT Clase IIb > 1m puede ser razonable Clase IB Al menos 6m (clopidogrel) No riesgo de sangrado y no sangrado significativo bajo DAPT Clase IIb > 6m puede ser razonable Riesgo de sangrado y sangrado significativo bajo DAPT Clase IIb Discontinuación después de 3m puede ser razonable Clase IB Al menos 12m (clopidogrel, prasugrel ticagrelor) Riesgo de sangrado y sangrado significativo bajo DAPT No riesgo de sangrado y no sangrado significativo bajo DAPT Clase IIb: > 12m puede ser razonable Clase IIb Discontinuación después de 6m puede ser razonable

27 DAPT Prolongada: A todos los pacientes? Importancia del IM previo Muerte VC, IM o Stroke Debe considerarse DAPT prolongada con dosis de AAS y de ticagrelor en pacientes apropiados con IM. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in relation to renal function: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial.magnani G. Eur Heart J Jan 21;37(4):400-8.

28 DAPT Prolongada: A todos los Pacientes? Score DAPT Variable Puntos Características del Paciente Edad <75-1 < 65 0 Diabetes Mellitus 1 Tabaquismo activo 1 ATC previa o IM previo 1 ICC o FEVI <30% 2 Características de Procedimiento IAM como presentación 1 ATC de PV 2 Diámetro de stent < 3mm Distribución del Score DAPT entre pacientes del estudio DAPT Score % Score Score DAPT Individualizing Treatment Duration of Dual Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention: An Analysis from the DAPT Study. Yeh RW. AHA 2015.

29 Duración de DAPT vs Complejidad de la ATC ATC compleja: al menos 1 de las siguientes: ATC de 3 vasos. 3 stents implantados. bifurcación con 2 stents implantados. longitud total de stents >60 mm. ATC de oclusión crónica total. Giustino G et al. Efficacy and Safety of Dual Antiplatelet Therapy After Complex PCI. JACC (17):

30 Triple Terapia: Antiagregación Plaquetaria + ACO 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. SCA en pacientes con FA no valvular Estrategja de manejo ATC TM Riesgo de Sangrado Bajo Intermedio HAS-BLED: 0-2 Alto HAS-BLED sem Triple Terapia O A C Triple o Doble Terapia O A C 6 m O A C Doble terapia O A C o Doble terapia O A C o Doble terapia O A C o 12 m O Monoterapia O Anticoagulante Oral A AAS 75-80mg/d C Clopidogrel 75 mg/d

31 Triple Terapia - Consenso de Expertos BMS DES Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention A North American Perspective 2016 Update Dominick J. Angiolillo Circ Cardiovasc Interv. 2016;9:e004395

32 Pioneer AF-PCI: FA no valvular + PCI stent n=2.100 Exclusión: antecedentes de stroke/ait o sangrado GI, Hb<10 o CrCl<30 Randomización: grupo 1: Rivaroxaban 15mg/d+P2Y12 por 12m WOEST simil ATLAS simil grupo 2: Rivaroxaban 2.5/12h+DAPT por 1, 6 o 12m EP Primario Incidencia Acumulada de Sangrado Clínicamente Significativo (%) EP Secundario Incidencia Acumulada de MACE (%) AVK+DAPT AVK+DAPT Riva2.5+DAPT Riva15+P2Y12 Riva15+P2Y12 Riva2.5+DAPT grupo 3: Antagonista VitK+DAPT 1, 6 o 12 m Triple Terapia Gibson CM et al. NEJM 2016

33 Antiagregación en pacientes bajo Tratamiento Anticoagulante. la dosis de AAS debe ser la mínima disponible (<100mg). si el ACO es un agente antivitk: INR minimizar la duración de la DAPT: puede no utilizarse. iniciar SAPT tan pronto como sea razonable: suspender 1 antiagregante: de preferencia AAS mantener un inh P2Y12, de elección clopidogrel (evitar prasugrel/ticagrelor). en la mayoría de los casos la SAPT puede ser discontinuada al fin del primer año. después del año solo anticoagulación. siempre instrumentar estrategias para reducir el riesgo de sangrado ( utilizar PPI, evitar AINE, corticoides).

34 Conclusiones AAS: para todos los pacientes, no utilizar dosis de mantenimiento elevadas. Clopidogrel: para la gran mayoría de los pacientes estables postpci o precarga en casos seleccionados. aun utilizado en gran proporción de ACS de elección en pacientes bajo anticoagulación crónica. Ticagrelor: preferible en SCA a clopidogrel, menos precauciones que prasugrel. Duración de DAPT individualizada: beneficio isquémico vs riesgo hemorrágico. Pacientes Anticoagulados: minimizar DAPT. suspender AAS oportunamente (día 1?) INR < 2.5, NOAC a dosis mínimas eficaces PPI en pacientes con riesgo de sangrado GI elevado.