Proteinuria Marcus Gomes Bastos La Enfermedad Renal Crónica (ERC), contrariamente a lo que se pensaba hasta hace poco tiempo, es una enfermedad común, a punto de ser considerada, actualmente, un problema de salud pública. Esto se debe a la nueva definición que facilitó el diagnóstico de la ERC, en especial, en sus estadios más iniciales, cuando es, frecuentemente, asintomática. En este sentido, el diagnóstico temprano y el tratamiento de la ERC permiten implementar intervenciones que reducen la morbilidad cardiovascular, principal causa de muerte en pacientes con ERC, en todo el mundo. En sus estadios más iniciales, la ERC es, frecuentemente, asintomática, y su diagnóstico depende de exámenes simples de laboratorio, ampliamente disponibles. En estos exámenes, la proteinuria (albuminuria) se ha utilizado como el principal marcador clínico de lesión del parénquima renal. No obstante, es importante destacar que la proteinuria también se ha utilizado para identificar a los individuos con ERC que presentarán un curso progresivo de la enfermedad hasta la falencia funcional del órgano, reconocer los casos con mayores probabilidades de complicaciones cardiovasculares y prever los pacientes con mayores probabilidades de mortalidad prematura. Diversas proteínas son eliminadas a diario en la orina, sin embargo, la cantidad de proteína total en la orina no debe sobrepasar los 150 mg/día. Entre las proteínas eliminadas, la albúmina (que constituye cerca del 10-15% del total) es la más correlacionada a los desenlaces adversos en el curso de la ERC. La tabla abajo presenta los diferentes métodos y valores de referencia de la proteinuria y albuminuria que se deben considerar en el manejo de la ERC. La búsqueda de proteinuria es válida, a través de la detección en la orina de presencia tanto de la proteína total como de la fracción albúmina. Las tirillas reactivas, ampliamente utilizadas en la búsqueda de proteinuria, son prácticas, pero su performance depende del flujo de orina. La creatinina se excreta en la orina a una tasa relativamente constante y se puede utilizar para la cuantificación de la proteinuria (relación proteína/creatinina o RPC) o de la albuminuria (relación albúmina/creatinina o RAC), en muestras aisladas de orina. Estos métodos presentan una excelente correlación con las determinaciones 1
realizadas en orina obtenida durante 24 horas, además de ser más convenientes. 2
Tipos de proteinuria Las proteinurias se pueden clasificar en tres tipos: 1. por sobrecarga; 2. tubular; y 3. glomerular. En las proteinurias por sobrecarga y tubular, la barrera de filtración glomerular se mantiene intacta y derivan de causas específicas (por ejemplo: proteinuria de Bence-Jones, síndrome de Fanconi). La proteinuria glomerular, sin embargo, deriva de diferentes enfermedades (renales o sistémicas) que comprometen la integridad de la barrera de filtración glomerular (selectividad de carga y de tamaño) y/o aumentan la presión intraglomerular. Frente a un individuo con proteinuria, es importante saber si la misma es transitoria u ortostática o persistente. La proteinuria transitoria resulta de causas extrarrenales (fiebre, ejercicio físico, insuficiencia cardíaca descompensada, convulsión) y se normaliza con la desaparición de la causa, no siendo necesaria su búsqueda. La proteinuria ortostática, observada cuando el individuo se encuentra en posición ortostática, es más frecuente en jóvenes (<30 años) y raras veces es de gran monta; y para diagnosticarla es necesario que se la investigue en diferentes períodos del día (de mañana, al despertar y al final del día, y tras un período de ortostatismo). La proteinuria persistente es aquella que presenta varias implicaciones clínicas, como se mencionara más arriba. Puede ser masiva, cuando es eliminada en cantidad superior a 3,5 g/día o >50 mg/kg/día, o no nefrótica, cuando los niveles son <50 mg/kg/día. El nivel de la proteinuria tiene implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. Evaluación de la proteinuria Se debe investigar la proteinuria en individuos que componen el grupo de riesgo para ERC, a saber: los diabéticos, hipertensos, aquellos con historia familiar de ERD (diálisis y/o trasplante renal), adultos mayores y aquellos que presenten enfermedad cardiovascular. Se debería, inicialmente, realizar la búsqueda utilizando la tirilla de orina, específica para albúmina. Valores 1 cruz demandan cuantificación, que se puede realizar en muestra de orina de 24 horas (más trabajosa y sujeta a errores de recolección) o a través de la RAC o de la RPC, en muestra aislada de orina. Si está alterada, se debería repetir la búsqueda de proteinuria dos veces más, en un intervalo de tres meses; de observarse uno o dos resultados anormales más, caracteriza lesión del parénquima renal y, en consecuencia, define la ocurrencia de ERC. Por otro lado, si la búsqueda de proteinuria resulta normal, en los pacientes que 3
componen el grupo de riesgo para ERC, se recomienda, por lo menos, pesquisarla anualmente. 4
Impacto de la proteinuria en desenlaces de la enfermedad renal crónica La albuminuria es un predictor importante de la progresión de la ERC. Por ejemplo: en un metaanálisis de 13 estudios, con más de 21 000 individuos con ERC, se observó que el riesgo de fallo funcional renal (FFR) fue tres veces mayor en aquellos que presentaban proteinuria. En otro metaanálisis, con 850 000 participantes, el riesgo de FFR aumentó junto al nivel de la proteinuria. De igual forma, en un estudio de cohorte anidado, con cerca de un millón y medio de participantes de la población general, los autores mostraron una correlación inversa entre los niveles de proteinuria y el índice de filtrado glomerular estimado, independientemente de la función renal basal. Proteinuria y desenlace cardiovascular Con independencia de(l) (los) mecanismo(s) fisiopatológico(s) involucrado(s), existen evidencias convincentes de la asociación entre proteinuria y enfermedad cardiovascular. En diferentes estudios, se asoció a la albuminuria con hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, enfermedad coronaria más grave, infarto de miocardio, isquemia y aumento del espesor íntima-media carotídeo. Proteinuria y mortalidad por todas las causas Un metaanálisis que incluyó más de un millón de participantes de la población general dejó en evidencia que los niveles más elevados de albuminuria están asociados, de manera continua, con el aumento de la mortalidad por todas las causas. Esta asociación de proteinuria y mortalidad es observable con independencia de la ocurrencia de alteraciones de la función renal. Tratamiento de la proteinuria (albuminuria) Como ya se mencionó, la pérdida de cantidades anormales de proteinuria (albuminuria) tiene implicaciones clínicas importantes que, por sí solas, justifican su tratamiento. El manejo de la proteinuria se puede dividir en específico e inespecífico. El tratamiento específico se basa en la causa de la proteinuria (renal o extrarrenal) y, en especial, si involucra mecanismos inmunológicos. El tratamiento inespecífico no depende de la enfermedad renal y busca, principalmente, restablecer la integridad (selectividad de carga y de tamaño) de la barrera de filtración glomerular y disminuir la presión intraglomerular, la que 5
es controlada por las arteriolas aferente (que regula la trasmisión de la presión arterial sistémica) y eferente. 6
Control de la presión arterial El control de la presión arterial disminuye la presión intraglomerular y, en consecuencia, la proteinuria. El objetivo de presión arterial dependerá de la enfermedad de base, edad, comorbilidades y metas de cuidado. En la actualidad, los niveles de presión recomendados son: 1. individuos diabéticos o no y con albuminuria <30 mg/g, objetivo sugerido: 140/90 mmhg; e 2. individuos diabéticos con albuminuria >30 mg/g, meta sugerida: 130/80 mmhg. Tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores del receptor de la angiotensina (BRA) Se considera a los IECA y BRA como los antihipertensivos preferenciales para el tratamiento de la proteinuria, porque además de disminuir la presión arterial sistémica restablecen la integridad de la barrera de filtración glomerular y disminuyen la presión intraglomerular, al vasodilatar, preferentemente, la arteriola eferente. El uso de IECA y BRA se puede acompañar con un discreto aumento (del orden del 30%) del nivel de la creatinina basal; un aumento mayor puede derivar en la disminución excesiva de la presión arterial sistémica o asociarse a la enfermedad aterosclerótica de las arterias renales. No existe nivel de creatinina o de índice de filtrado glomerular (IFG) que contraindique en forma absoluta el tratamiento con IECA o BRA. Otra complicación del tratamiento con IECA y BRA es la hiperpotasemia, observada, principalmente, en individuos con enfermedad renal diabética y disminución del (IFG). Tratamiento con diuréticos Puede ser necesaria la terapia diurética cuando haya concomitancia de sobrecarga hídrica, independientemente de la función renal del individuo con proteinuria. En casos de sobrecarga de volumen refractaria, podría ser necesario asociar dos diuréticos con diferentes mecanismos de acción (p. ej.: furosemida y tiazídico). Cuando la proteinuria se asocia con hipoalbuminemia, la terapia diurética agresiva aumenta el riesgo de ocurrencia de injuria renal aguda. Tratamiento con anticoagulantes 7
La pérdida de proteínas inhibidoras de la coagulación, como la antitrombina III y las proteínas S y C, predisponen al individuo con proteinuria (en particular, cuando es masiva) a un estado de hipercoagulabilidad. Por ejemplo: puede ocurrir trombosis de la vena renal en el curso del síndrome nefrótico causado por glomerulonefritis membranosa. Vale la pena resaltar que el Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 recomienda el tratamiento con warfarina, en pacientes con síndrome nefrótico que presenten proteinuria masiva, hipoalbuminemia (<2,5 g/dl), en especial si existen otros factores de riesgo para trombosis. Medidas complementarias 1. Control de la dislipidemia: es frecuente la hipercolesterolemia en pacientes con proteinuria masiva, y ambas están asociadas a la aterosclerosis. Así, cuando esté indicado, conviene agregar tratamiento con estatinas a las demás medidas de tratamiento de la proteinuria. 2. Restricción de sodio: es indicada cuando existe sobrecarga de volumen. Además, el exceso de sal en la dieta parece atenuar el efecto antiproteinúrico de los IECA y BRA. 3. Restricción de proteínas en la dieta: la restricción proteica es controvertida, por el peligro de predisponer a la desnutrición, en particular, en individuos nefróticos. Comentarios finales La proteinuria es un importante marcador clínico de enfermedad renal; cuando es persistente, debería ser investigada, siempre. Se la puede cuantificar en muestras aisladas de orina, tanto mediante la RAC o la RPC. La cantidad de proteinuria eliminada anormalmente nos permite identificar la enfermedad renal, anticipar los casos que evolucionarán con pérdida funcional renal, prever los individuos con probabilidades aumentadas de desarrollo de enfermedad cardiovascular y mortalidad prematura. El manejo de la proteinuria depende de su causa y de la cantidad eliminada. El mantenimiento de la presión arterial en niveles adecuados, específicamente, con drogas que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se presenta como la principal medida para el tratamiento de la proteinuria (albuminuria). 8
Referencias 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3(1):1-150. 2. Brantsma AH, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE, Gansevoort RT, Prevend Study Group. Extended prognostic value of urinary albumin excretion for cardiovascular events. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:1785 1791. 3. Akbari A Classe Cm, Acott P, et al. Canadian Society of Nephrology Commentary on the KDIGO Clinical Practice Guideline for CKD Evaluation and Management. Am J Kidney Dis. 2015; 65(2):177-205. 9