SESIÓN N IV: GASTROINTESTINAL cáncer gástricog ALATRO IV, Cartagena de Indias, Colombia, Julio 2013
Cáncer gástrico: g generalidades Lo tratamos en LA? Porqué hay tanto? tenemos como estudiarlo cuando lo encontramos? Necesitamos tecnología a compleja y cara? necesitamos drogas caras? ETC, ETC, ETC.
factores moleculares en cáncer gástricog p53 mismatch repair genes : : hmsh3 y hmlh1 en cromosomas 2 y 3 (implicados en síndromes de cáncer c familiares) Sobre-expresi expresión n de proto oncogenes: erb- B2, bcl-2, c-metc met,, k-samk etc BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Impacto de las migraciones e infeciones Los humanos (como los actuales) salieron de África hace unos 100.000 a 200.000 añosa os Pero no salieron solos, salieron con un amigo: Helicobacter Pylori. Estos llegaron también n a distintos lugares de América rica
Un habitante propio del subdesarrollo
Cáncer gástricog La infección n crónica con HP se asocia a alta frecuencia de cáncer gástrico g (también n otras patologías: as: MALT, úlcera gástrica etc) esta infección n es considerada por la World Health Organization como carcinógeno McColl K, Helicobactyer pylori infection. NEJM 363:1597-1604, 1604, 2010
Magnitud del problema MF Buas et al, Semin Radiat Oncol 23:3, 2013 Copyright 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions
cambiemos un cáncer c por otro? Es interesante notar que el riesgo de adenocarcinoma de la región n del cardias no se asocia a HP, sin embargo la atrofia gástrica g sí s se asocia. La infección n por HP puede reducir el riesgo de adenocarcinoma esofágico, pero la asociación n de atrofia gástrica g con infección n con HP puede aumentar el riesgo de cáncer c epidermoide de esófago. Ye W et al, JNCI 96:388-396, 396, 2004.
Cánceres digestivos En algunos lugares del mundo (los mejores) hay poco cáncer gástrico g y mucho adenocarcinoma de esófago En otros lugares del mundo es al revés s (los lugares son menos distinguidos, hay más m s cáncer c gástrico g y menos adenocarcinoma de esófago) habrá alguna razón?
Incidencia de cáncer c gástricog La presencia de Helicobacter pylori se asocia a un aumento del riesgo de cáncer c gástrico tres a seis veces mayor que cuando la infección n está ausente BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Cáncer gástricog Cáncer gástrico g raramente se diagnostica en etapas precoces... Habitualmente se encuentra compromiso de la serosa y/o ganglios al momento del diagnóstico... Cirugía a es el tratamiento principal... Pero. Fuchs CS et al, NEJM 333:32, 1995
Cáncer gástricog Cuando hay compromiso de la serosa o ganglios linfáticos, la sobrevida no pasa del 30% en las mejores series quirúrgicas rgicas * 2/3 de las fallas son locales o dentro de la cavidad abdominal * Cirugía a más m s radical se acompaña a de mayor morbi-mortalidad, mortalidad, pero no aumenta la sobrevida Fuchs CS et al, NEJM 333:32, 1995
Cáncer gástrico: g margen La sobrevida en aquellos con margen positivo es 18% a tres años, a en aquellos con margen negativo la sobrevida fue de 63% Songun I et al, Eu J Cancer 1996; 32:433 Hartgrink HH et al, Lancet 374:477, 2009
Cáncer gástrico: g ganglios Ganglios de tamaño o pequeño o no descartan metástasis Tumores confinados a la mucosa tienen un riesgo de 2% a 5% de compromiso ganglionar Este riesgo sube a 11-20% en aquellos con penetración n de la sub mucosa Hartgrink HH et al, Lancet 374:477, 2009
Cáncer gástrico: g linfonodos importa donde están n o cuántos son?: - AJCC-UICC 1997: cuántos son! - Luego de...4362 pacientes y... 125189 linfonodos examinados: cuántos son!* * Katai H et al, Cancer 88:1796, 2000
Calidad de la cirugía: cáncer c gástricog Estudio SEER (Surveillance( Surveillance, Epidemiology and End Results) ) 10.129 pacientes 9 Mediana de ganglios examinados: Importantes variaciones regionales NG Coburn et al, PASCO 2005, #4004
Cáncer gástrico g SEER Análisis de 10.807 pacientes operados entre 1988 y 2002 Después s de 1997, la mediana de ganglios resecados subió de 9 a 10, p <.0001 problema: solamente el 27% de los pacientes tuvo más m s de 15 ganglios resecados Coburn NG et al, Cancer 107:2143, 2006
cáncer gástrico: resultados nacionales a 5 años. Cirugía exclusiva A Csendes,, (+) serosa: 30% Rev Chil Cir 1992 R Burmeister,, (+) ganglios: 28% Rev Chil Cir 1982 Hosp Naval (Viña), 3,5 años: a 12%
sobrevida global: cirugía exclusiva 1,0,8 SOBREVIDA,6,4,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 MESES Hospital Sótero S del Río, R J Hamilton, E Waugh
Cáncer gástrico, g Cirugia García, C. Rev Med Chile 135:687, 2007
Cáncer gástrico: g cirugía 264/423=62% Intención curativa García, C. Rev Med Chile 135:687, 2007
Cáncer gástrico: g cirugía TNM 1997 García, C. Rev Med Chile 135:687, 2007
Sobrevida a 5 años, National Cancer Data Base Report Estadio 0 89% Estadio IA 78% 95% Estadio IB 58% 79% Estadio II 34% 60% Estadio IIIA 20% 38% Estadio IIIB 8% 20% Estadio IV 7% 12% Hundahl S et al, Cancer 88:921, 2000.
Cáncer gástrico: g cirugía García, C. Rev Med Chile 135:687, 2007
Cáncer gástrico: g TNM (6th (6th ed,, 2010) T1: lamina propria (a) o submucosa (b) T2: muscularis propria Estado Ib T2 N0 T3: sub serosa T4: estructuras adyacentes N1: 1 a 2 ganglios N2: 3 a 6 ganglios N3: más m s de 7 ganglios (a), más m s de 15 (b)
TNM cambiante: efecto Will Rogers? When the Okies left Oklahoma and moved to California, they raised the average intelligence level in both states.(*) *(Cuando los campesinos de Oklahoma se fueron a California, esto elevó el promedio de inteligencia en ambos Estados) Will Rogers1879-1935 1935
qué podemos hacer para mejorar la cirugía?
recurrir a la tecnología samurai?
linfadenectomía: : cáncer c más s es mejor? gástrico Estudio randomizado prospectivo del MRC Compara disección n D1 con disección n D2 en 400 pacientes (definición n JSRGC) sobrevida a 5 años: a 34%, D1: 35%, D2: 33% p=ns A Cuschieri et al, BJC 79:1522, 1999
linfadenectomía: : cáncer c gástrico más s es mejor? Estudio randomizado prospectivo del Dutch Gastric Cancer Group Compara disección n D1 con disección n D2 en 711 pacientes (definición n JSRGC) sobrevida a 5 años: a D1: 45%, D2:47% p=ns JJ Bonenkamp et al, NEJM 340: 908, 1999
Cáncer gástricog Aumentar la radicalidad del procedimiento qurúrgico rgico no resulta en ventajas en sobrevida sino que en aumento de la morbilidad * Bonekamp JJ et al: Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. NEJM 340:908, 1999 * Cuschieri A et al: Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial co-operative operative group. B J Cancer 79:1522, 1999
Linfadenectomía en cáncer gástrico, estudio Holandés más aun,, no hay diferencia en sobrevida luego de11 años ya sea que se hayan obtenido menos de 15 ganglios linfáticos ticos,, entre 15 y 25 Hartgrink HH et al, JCO 22:2069, 2004
Estudio Holandés s, 11 años a de seguimiento. HH Hartgrink et al, JCO 22:2069, 2004
Cáncer gástricog La superioridad de la disección n D2 no ha sido demostrada en estudios randomizados M Sasako,, JCO 21, 23S: 274s, 2003
D1 o D2? Revisión n Cochrane mostró significativo aumento en la mortalidad con disección n D2, sin beneficio en sobrevida. Mc Culloch P et al Cochrane Database Syst Rev 2004, 4:CD001964
cáncer gástrico: g tratamiento quirúrgico rgico estudio japonés s que comparó disección n D2 versus D2 + disección n para-aórtica, rtica, no mostró ventajas (Sasako M et al, NEJM 359:453-462, 462, 2008) BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Aparece el oncólogo médicom
BleoCHOP BleoCHOP Quimioterapia (la sopa de letras de Lucrecia Borgia, HyperCVAD Matti Aapro Aapro,, 2003) CMF FEC FEC ProMACE ProMACE TAC TAC MOPP FAC FAC FOLFOX FOLFOX 1,2,3,4,5,etc 1,2,3,4,5,etc 5-FU EFC COP COP AT AT FOLFIRI FOLFIRI AC EP CytaBOM VAD HDAC HDAC (sin incluir terapias con blancos moleculares ni anticuerpos monoclonales) ESHAP ESHAP BACOD ABVD ABVD
quimioterapia en cáncer c gástrico 2004 en el momento presente, la quimioterapia adyuvante (en cáncer gástrico) g debiera ser considerada investigacional JS Macdonald Semin Oncol 31:566, 2004
quimioterapia Muchos estudios se han realizado estudiando QT adyuvante post operatoria estos estos estudios han sido incluidos en diversos meta-an análisis, no han reportado beneficio en sobrevida o a lo más m s un efecto modesto Hartgrink HH et al, Lancet 374:477, 2009
cáncer de estómago, Por otro lado, los resultados en sobrevida obtenidos con radioterapia exclusiva son aun más m modestos: Estómago: 0-10% 0 (CA Pérez, P L Brady PPRO, 3ed Ed. 1998)
Además Radioterapia tiene algunos riesgos
...y ahora... qué hacemos?... Chavo del 8, circa 1980
.. Dosis de 4500 cgy-5000 cgy pueden ser dadas con seguridad en abdomen superior Power BE et al en: Potten CS et al, Radiation and Gut pp 211, 1991
radio-quimioterapia 5-FU: su efecto como radio- potenciador podría a deberse a inhibición n de la reparación n del daño o sub-letal J Vietti et al, JNCI 47: 865, 1971
Ya sea quimioterapia sola o radioterapia sola, no han mejorado el pronóstico en pacientes con cáncer c gástrico... g Alexander HR et al, In DeVita VT et al, PPO, 5th ed, 1997 5-FU potencia el efecto de la radioterapia... 1971 Vietti J et al, JNCI 47: 865, 1971 Debiera explorarse el uso de radio-quimioterapia para mejorar el control loco-regional y eventualmente la sobrevida... Moertel CG et al, 1984 JCO 2:1249, 1984
Cáncer gástricog. Y así (muchos años a después) se hizo s) as
SV Global - mediana 27 vs. 36 m
DFS
(A) Overall survival by arm; (B) relapse-free survival by arm. Smalley S R et al. JCO 2012;30:2327-2333 2012 by American Society of Clinical Oncology
Quimioradioterapia post operatoria puede considerarse ahora como el estándar de tratamiento para pacientes con resección n completa de adenocarcinoma gástrico g o unión gastro-esof esofágica, localmente avanzado JS Macdonald et al, ASCO#1, 2000
Cáncer gástricog alguna novedad? (o más m s bien que críticas han aparecido)
tal vez esta ventaja se pierde con buena cirugía
Cáncer gástrico g post resección n R0 (MSK: cirugía a D2 en la gran mayoría) a) 1172 pacientes, 42% recurren 79% de las recurrencias dentro de los dos primeros añosa 54% de las recurrencias son loco-regionales 29% de las recurrencias son peritoneales Mediana de tiempo desde la recurrencia a la muerte: 6 meses D Angelica M et al, Ann Surg 2004, 240: 808-816 816
tal vez esta ventaja se pierde con buena cirugía Parece que en occidente el problema sigue por lo tanto.. viajemos al oriente.
544 pacientes con RT/QT y 446 pacientes con cirugía a exclusiva
(87% tuvieron más m s de 25 ganglios resecados. 19% de los pacientes N (+) eran N3) S Kim et al. IJROBP 63:1279, 2005
radio-quimioterapia post op en cáncer c gástrico localmente avanzado, completamente resecado es esto reproducible a nivel de la comunidad o solo es posible en centros especializados?
12.345 pacientes SEER 1988-2003 Estado 1A p 0.99 Estado 1B p 0.02 Estado 2 p<0.01 Estado 3A p<0.01 Estado 3B p<0.01 Estado 4 p<0.01 ET Castaldo et al, ASCO GI Symposium,, 2007
ASTRO 2000
ASTRO 2000
con más s pacientes y más m seguimiento Datos combinados: IO- IRAM 195 pacientes, seguimiento mínimo: m 24 meses Mediana de ganglios resecados: 32,8 Mediana de ganglios (+): 10
Datos combinados: IO-IRAM IRAM N0 = 20 pacientes 10,3% N1 = 88 pacientes 45,1% N2= 59 pacientes 30,3% N3= 28 pacientes 14,3%
Datos combinados: IO-IRAM IRAM 169 /195 (87%) pacientes completaron el tratamiento sin interrupciones (En estudio 0116, 17% de los pacientes no completó tratamiento)
Sobrevida global, 195 pacientes 42% a 5 años, a Pacientes N0-3
Datos combinados: IO-IRAM IRAM Survival Plot 1.000 Survival 0.750 0.500 0.250 0.000 0.0 30.0 60.0 90.0 120.0 C11 54% a 5 añosa 165 pacientes, N 0,1,2 (N1: 1 a 6 N2: 7 a 15)
1,000 cirugía a + RT/QT,8 0,750 Survival SOBREVIDA,6 0,500,4 0,250,2 cirugía 0,0 0,000 0,0 0 20 24,0 40 48,0 60 72 Follow up MES
Otras experiencias Chilenas Autores (Centro) Período N pacientes Cirugía Rt Qt OS a 2 años OS a 3 años OS a 5 años Isa, Solís (HCVB) Ene 2007- Dec 2009 80 D1 29% D2 71% 45Gy 5FU 1º y 5º sem o Capecitabi na contínua 64,3% Isa, Russo, López (INC) Ago 2004- Dec 2011 168 D1 8% D2 91% D3 1% 45 Gy INT 0116 y 5FU 1º y 5º sem 53% 41% Stephen R. Smalley, Jacqueline K. Benedetti, Daniel G. Haller, et a. Updated Analysis of SWOG-Directed Intergroup Study 0116:A Phase III Trial of Adjuvant Radiochemotherapy Versus Observation After Curative Gastric Cancer Resection. J Clin Oncol (2012) 30:2327-2333
Cuando todo ya estaba tranquilo aparece la magia
Magic trial Con una mediana de seguimiento de 3 años a Las diferencias en mediana de sobrevida fueron de 4 meses (24 meses QT+C y 20 meses C). La sobrevida estimada a 5 años a es de 36% para QT+C y de 23% para C D Cunningham et al, GI ASCO, Enero 2006
Surgical and Pathological Results Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20
solo 2 de los 250 pacientes en Magic (NEJM 355:11, 2006) asignados a quimioterapia y cirugía a eran N3 Magic trial en el estudio 0116 (NEJM 345:725, 2001) no sabemos. Estudio de Seúl l (IJROBP 63:1279, 2005): 104/544 (19%) eran N3
quimioterapia Muchos estudios se han realizado estudiando QT adyuvante post operatoria estos estos estudios han sido incluidos en diversos meta-an análisis, no han reportado beneficio en sobrevida o a lo más m s un efecto modesto En estudio Magic, solo un 42% del grupo asignado a quimioterapia completó tratamiento Hartgrink HH et al, Lancet 374:477, 2009
hay vida aun para el 5-FU? 5 Sobre 75% de los pacientes tuvieron más m s de 15 ganglios resecados, sobre 30% eran N3, 21% tuvieron disección n D0 S Cascinu et al, JNCI 99:601, 2007
Nuevas quimioterapias Mitomicina C + doxifluridina o combinación n de doxifluridina + platino Estudio fase 3, 855 pacientes, estados II-IV, IV, (M0) con gastrectomía a y disección n D2 Mediana de seguimiento de 6,6 años, a sin diferencia en RFS ni OS Se puede hacer pero no es efectivo Y-K Kang et al, BJC 108:1245, 2013
alguna novedad al Sur del Río R o Grande? también n hay datos!
uso de radioterapia sitio óptimo USA UK esófago 80% 51% 31% estómago 68% 19% 4% páncreas 57% 15% 4% vesícula 13% 12% 9% colon 14% 2% 2% recto 61% 34% 33% Alatro Delaney G et al. Cancer 101:657, 2004
Debemos atrevernos a realizar estudios propios
Adjuvant Treatment of Locally Advanced Gastric Cancer Completely Resected. A Phase III Study: Total Abdominal Irradiation with Concomitant Chemotherapy Or Extended Nodal (RAToNES) with Concomitant Chemotherapy Manuel González-Domingo *, Mario Ramón Baeza B. **, Osvaldo Giannini T.*, Cesar del Castillo *** *Instituto Oncológico, Viña del Mar, Chile **Instituto de Radiomedicina (IRAM), Santiago, Chile
Abdomen : 100 cgy AP- PA total dose: 21 Gy Tumor bed : 150 cgy AP-PA PA Total dose : 24 Gy Total dose to tumor bed: 45 Gy/ / 5 weeks
Primary end point: : OS Median Events OS HR 95% CI p value --- RAT 33 46 0.8 0.54,1.4 3 --- NES 34 37 0.621 37 46
Cáncer gástrico: g resumiendo ( al fin!)
cáncer gástrico: g tratamiento quirúrgico rgico solo un 25-40% de los pacientes son elegibles para resección n potencialmente curativa Se recomienda disección n D1 (ganglios perigástrico strico) ) y D2 (ganglios a lo largo del tronco celíaco), resecando al menos 15 ganglios (no cura pero etapifica) Si se puede obtener margen de 5 cm, gastrectomía a sub total basta BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
cáncer gástrico: g sitios de falla Forma de diagnóstico Sitio de falla Clínico Re-operación autopsia Lecho gástrico Anastomosis o muñón Cicatriz abdominal 21% 54% 52-68% 25% 26% 54-60% - 5% - ganglios 8% 42% 52% BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Gunderson L et al, IJROBP 8:1, 1982 BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
laparoscopía a en cáncer c gástrico aumenta la detección n de enfermedad abdominal en aquellos con CT (-)( Cambia el manejo en 9% a 60% de los pacientes El beneficio es fundamentalmente en pacientes con tumores T3- T4 BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
ultrasonografía a endoscópica en cáncer c gástricog mejora evaluación n de T en relación n a TAC, (de 43% a 86%) BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
cáncer gástrico: g campos de Radioterapia 1/3 proximal: incluye contorno del estomago, excluyendo píloro p y antro, manteniendo un margen mínimo m de 5 cm 1/3 medio: contorno del estómago desde el cardias al pílorop 1/3 distal: contorno del estómago excluyendo cardia/fundus fundus,, manteniendo margen de 5 cm BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
cáncer gástrico: g restricciones de dosis (dose( dose constraints) médula espinal: 4500 cgy Corazón: menos del 30% con dosis de hasta 40 Gy Riñón: : hasta 70% con dosis de < de 2000 cgy Hasta 70% del hígado h con dosis de < 30 Gy BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Rutas de diseminación ganglionar BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
tan fácil f como el plano del Metro de Tokio?
Regiones ganglionares CRITICS trial
Cáncer gástrico: g tratamientos adyuvantes En el principio..
cáncer gástrico: g BSCG (UK) (Hallissey MT et al, Lancet 343:1309-1312, 1312, 1994) 436 pacientes randomizados a cirugía a sola, RT post op, 45-50 50 Gy o QT, FAM. La a sobrevida a 5 años a fue 20% cirugía, 12 % RT post op y 19% QT Pero.. 1/3 de los pacientes randomizados a recibir terapia adyuvante, no recibieron la terapia asignada. 24% de los pacientes randomizados a RT, no la recibieron y 89% de los que la recibieron recibieron menos de 40,5 Gy BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Radioterapia en cáncer c gástrico No hay tumor más m radioresistente que el que no se irradia
Control de calidad Análisis de 15 estudios RTOG en torno a cáncer Gastro-Intestinal entre 1994 y 2006 2312 pacientes en total, 2309 revisados En solo el 65% de los casos el tratamiento se dio exactamente de acuerdo al protocolo CG Willet et al, R&0 105_9-13, 2012
Control de calidad La falta de QA en estudios cooperativos nacionales e internacionales ha llevado al escepticismo acerca del resultado de los estudios KA Goodman, JNCI 105:376, 2013
RA Abrams et al, IJROBP 82:8090, 2012
Cáncer gástricog qué falta?
Sobrevida pacientes N3 1,000 N3 0 Survival 0,750 0,500 7% sobrevida a 4 añosa 0,250 0,000 0,0 24,0 48,0 72,0 96,0 Follow up
Radio-quimioterapia adyuvante es útil en cáncer c gástrico g localmente avanzado, completamente resecado En pacientes N3, el tratamiento local es insuficiente El uso de quimioterapia adyuvante en pacientes N3 ECF? debe ser explorado
N3 Estudio CALGB-80101CTSU, NCT00052910, ECOG- CALGB-80101, NCCTG-CALGB CALGB-80101, NCI investigó ECF más RT-5 5 FU: excluyó pacientes N 3
cáncer gástrico: g CALGB 80101 (Fuchs C et al, JCO 29:4003,2011) randomizó a: 1 ciclo 5-FU/ 5 FU/leucovorina + RT/QT+ 2 ciclos 5-FU/ FU/leucovorina versus 1 ciclo ECF + RT/QT +2 ciclos ECF. RT/QT fue 4500 cgy con 5-FU 5 concomitante. Las diferencias estadísticas sticas fueron solamente en toxicidad. SV, SSEE, mediana de SV: NS. BG Czito et al en Perez and Brady s PPRO, sixth ed, 2013
Disease-free survival in (A) all patients and (B) lymph node positive patients. ARTIST trial (Adjuvant chemoradiation Therapy In Stomach cancer) XP/RT/XP Versus XP Lee J et al. JCO 2012;30:268-273 2012 by American Society of Clinical Oncology
qué irá a pasar con CRITICS? (ChemoRadIoTherapy after Induction Chemotherapy in cancer of the Stomach
hagamos un meta- análisis...? (Cuándo no sepa que hacer, haga un meta-an análisis) Jens Overgaard, Pucón, 1998
RT/QT post operatoria Meta-an análisis reporta aumento significativo de sobrevida con Radio/quimioterapia post operatoria. Fiorica F et al, Cancer Treat Rev 2007; 33:729.
V Valentini et al, R&O 92:176, 2009
V Valentini et al, R&O 92:176, 2009
RT/QT versus QT: meta- análisis Búsqueda a través s de MEDLINE, CENTRAL, ASTRO y ASCO entre 1999 y noviembre 2012 Comparación n de RTQT adyuvante con C sola, QTRT adyuvante con QT, QT adyuvante con C sola RTQT adyuvante mejoró significativamente SG y SSEE al ser comparada con QT, sin diferencias en toxicidad. El efecto fue independiente del uso de disección n D2, uso de IMRT, QT basada en 5-FU 5 o Platino. Y-Y Soon et al, ASCO 2013 No 4066
Resumiendo. las decisiones son más s importantes que las incisiones C van de Velde, 2000
Para obtener buenos resultados el control de calidad es crítico