COMPUESTOS NITROGENADOS Entre los compuestos nitrogenados que se encuentran en los vegetales, los mas importantes por las actividades farmacológicas que presentan, son los alcaloides. Nos ocuparemos de ellos mas adelante, siguiendo el orden establecido al inicio de estos artículos. En esta ocasión nos vamos a dedicar al estudio de los prótidos, especialmente de aminoácidos y péptidos y productos derivados directamente de ellos. Los aminoácidos se pueden encontrar en las plantas en forma libre, la mayor parte de los cuales corresponden a ácidos α-aminados, cumpliendo una gran variedad de funciones fisiológicas como por ejemplo, ser reserva nitrogenada o defensa frente a depredadores. Sin embargo, es frecuente encontrarlos formando parte de estructuras mas complejas, bien conservando su estructura aminoacídica, como es el caso de proteínas estructurales y enzimas o bien modificados estructuralmente como precursores biogenéticos de una gran variedad de metabolitos secundarios, como pueden ser aminas, heterósidos cianogenéticos, glucosinolatos, alcaloides y una vez desaminados, compuestos fenilpropánicos. I.- Enzimas A pesar de que en los vegetales existen numerosos compuestos enzimáticos, solo algunos de ellos, enzimas proteolíticos, son de aplicación a la terapéutica. Es el caso de los enzimas denominados bromelaina, papaina o ficina presentes en los frutos de piña y papaya y en el látex de las cortezas de plantas pertenecientes al género Ficus, respectivamente. Desde el punto de vista de la fitoterapia, sin embargo, solo se utilizan los dos primeros por lo que nos referiremos exclusivamente a ellos. PIÑA Se emplean los frutos y tallos de esta planta herbácea, Ananas comosus (L.) Merr. (Bromeliaceae), originaria de América central y cultivada en numerosos lugares. El fruto contiene numerosos enzimas (bromelaina), azúcares, ácidos orgánicos, vitaminas, sales minerales, etc. El tallo posee gran cantidad de fibras e igualmente compuestos enzimáticos. De hecho, el enzima comercial es un extracto preparado a partir de los tallos, principalmente por precipitación acetónica. Este extracto contiene diversas proteasas y enzimas no proteolíticos. Entre sus acciones farmacológicas se puede destacar su actividad digestiva, útil en el tratamiento de dispepsias; antiinflamatoria; antiagregante plaquetario y fibrinolítica. La bromelaina se ha aplicado en el tratamiento de heridas e inflamaciones del sistema locomotor y de la cavidad bucal, consiguiendo reducir con eficacia el dolor y la inflamación. También se emplea en forma de cremas en el tratamiento de la celulitis ya que debido a su actividad proteolítica es capaz de despolimerizar parcialmente las fibras proteicas, separando el tejido celulítico y por tanto posibilitando la movilización de los depósitos grasos de los adipocitos. PAPAYA Se emplea en terapéutica el latex concentrado obtenido del fruto de la especie Carica papaya L. (Caricaceae), especie arbórea que presenta un ramillete terminal de hojas lo que hace que se asemeje a una palmera. Es una planta originaria de América central. El látex se obtiene por incisión de los frutos -bayas de gran tamaño- antes de su madurez. El fruto contiene azúcares, vitaminas, carotenos, compuestos volátiles, glucotropeolina (glucosinolato), etc. El látex está constituido por un conjunto de proteasas que se conocen como papaína bruta. A partir
de esta papaína bruta se obtienen: papaína pura (molécula con 212 aminoácidos), quimopapaína y papayaproteinasa Ω. Esta mezcla de enzimas se utiliza en problemas digestivos por su poder proteolítico. La quimopapaína es empleada en el tratamiento de ciáticas lumbares inyectada directamente en los espacios intradiscales, ya que hidroliza los proteoglicanos que se acumulan en los discos intervertebrales y que son causa de dolor. La quimopapaina y la papaina, compuestos con escasa toxicidad, se han empleado tópicamente en el tratamiento de quemaduras en niños y úlceras plantares recurrentes en enfermos con lepra, obteniendo muy buenos resultados ya que estos enzimas previenen la infección y aceleran el proceso de la cicatrización. El látex obtenido de este fruto ha mostrado también un importante efecto antihelmíntico sobre nematodos intestinales de mamíferos. II.- Compuestos nitrogenados derivados de aminoácidos En este grupo incluimos aquellos principios activos de plantas medicinales que derivan directamente de aminoácidos, son los heterósidos cianogenéticos y los glucosinolatos. A) Heterósidos cianogenéticos Con el nombre de heterósidos cianogenéticos (o cianógenos) se conoce a un grupo de principios activos de plantas de diferentes familias botánicas (Rosaceae, Linaceae, Fabaceae, Euphorbiaceae, etc.) que tienen la capacidad de producir por hidrólisis gas cianhídrico. Químicamente, por lo general, corresponden a estructuras heterosídicas: su genina, que biogenéticamente deriva de aminoácidos como fenilalanina y tirosina, o leucina, isoleucina y valina, suele ser un aldehído o una cetona, generalmente el benzaldehído o la acetona, unidos al ácido cianhídrico en forma de hidroxinitrilo. La molécula de azúcar reductor se fija por la función hidroxílica para formar el heterósido. La genina de los heterósidos productores de benzaldehído, que son los mas importantes y frecuentes, es el nitrilo fenil glicólico y la de los heterósidos que originan acetona, es el nitrilo acetónico. Los heterósidos derivados del nitrilo fenil glicólico o nitrilo mandélico se pueden emplear por sus propiedades terapéuticas, los derivados del nitrilo acetónico son muy tóxicos, por lo que es necesario conocerlos. La acción de enzimas naturales citoplasmáticos, glucosidasas e hidroxinitril-liasas, que coexisten en el propio vegetal con estos heterósidos vacuolares, origina la ruptura de su estructura química rindiendo glucosa (β-d-glucosa o algún disacárido), el compuesto carbonílico aldehídico o cetónico y gas cianhídrico. A pesar de generar ácido cianhídrico, compuesto altamente tóxico, las drogas que lo contienen no suponen riesgo severo para el ser humano pues ademas de ser poco apetecibles y de ser necesaria la ingestión rápida y en grandes cantidades de las mismas, el organismo es capaz de transformar los cianuros ingeridos en tiocianatos que son eliminados por orina. El cuadro de intoxicación, anoxia citotóxica, provocado por la combinación del cianuro con la citocromo-oxidasa se manifiesta con alteración del ritmo respiratorio, cefaleas, vértigos, trastornos de conciencia, depresión respiratoria y coma profundo. Entre las especies que contienen heterósidos cianógenéticos, únicamente vamos a citar una, el laurel cerezo; con ella se prepara el agua destilada de laurel cerezo, utilizada como antiespasmódico y estimulante respiratorio.
LAUREL-CEREZO Perteneciente a la familia de las Rosaceae, el laurel cerezo corresponde a la especie botánica Prunus laurocerasus L., arbusto perenne europeo que se cultiva como ornamental en paseos y jardines. La droga está constituida por las hojas que son de color verde oscuro, coriáceas, con los bordes del limbo ligeramente marcados y presencia a ambos lados del nervio principal en el envés y en la base de la hoja, de 2 a 4 manchas que son los nectarios, perfectamente visibles. La droga intacta no posee olor, pero al trocearla y frotarla entre los dedos se desarrolla un olor característico a almendras amargas (entran en contacto heterósidos y enzimas y se produce la hidrólisis). La hoja de laurel cerezo contiene glúcidos, taninos, enzimas (emulsina) y su principio activo: el prunasósido, heterósido que al hidrolizarse libera ácido cianhídrico, glucosa y benzaldehído. Las hojas jóvenes son mas ricas en principio activo. Como hemos comentado anteriormente con las hojas frescas se prepara el agua destilada de laurel cerezo, ésta debe tener ajustado su contenido en ácido cianhídrico y benzaldehído. Se emplea como aromatizante y por sus propiedades como estimulante respiratorio, antiespasmódico, en problemas broncopulmonares, para combatir la tos, etc. B) Glucosinolatos Los glucosinolatos también llamados heterósidos sulfocianogenéticos o heterósidos azufrados son heterósidos, mayoritariamente glucósidos, que contienen azufre y se biosintetizan a partir de aminoácidos diversos, lo que da lugar a diferentes estructuras químicas. El enlace heterosídico se produce en este caso entre la función reductora del azúcar y un grupo tiol. Como en el caso de los heterósidos cianogenéticos, estos compuestos se localizan en vacuolas y pueden ser hidrolizados en la misma planta por enzimas citoplasmáticos hidrolíticos denominados mirosinasas (tioglucosidasas). Los productos resultantes de la hidrólisis son variables dependiendo del ph del medio, a ph neutro, se originan isotiocianatos volátiles denominados senevoles que son los responsables del olor característico de estas drogas. Junto con los isotiocianatos, la hidrólisis origina glucosa, iones sulfato y nitrilos en baja proporción. Su distribución es muy restringida encontrándose principalmente en la familias Brassicaceae, Capparidaceae y Resedaceae, proporcionando al vegetal que les contiene olores fuertes y sabor acre, picante. Los isotiocianatos son los responsables de la acción farmacológica aunque también son los
responsables de su toxicidad. Las plantas medicinales con glucosinolatos se emplean en terapéutica por sus propiedades rubefacientes y vesicantes y por actuar como antibacterianos y antifúngicos. También han mostrado un efecto expectorante y mucolítico. Algunas de estas drogas se consumen en alimentación, presentado efecto estimulante de la digestión y ligeras propiedades colagogas y laxantes, aunque no debe abusarse de las mismas. Estudios epidemiológicos recientes han demostrado que la ingestión en la dieta de cantidades considerables de vegetales con glucosinolatos (coles, coles de bruselas, brécol) proporciona una protección natural frente a agentes cancerígenos al inhibir la activación de sustancias procarcinogenéticas y activar la acción de enzimas destoxificantes (NAD(P)H-quinona reductasa y Glutation S-transferasa). Sin embargo, algunos autores apuntan la posibilidad de que algunos de estos compuestos puedan ser agentes carcinogenéticos. En cuanto a su toxicidad, estos compuestos son tóxicos para insectos y en algunos mamíferos pueden inducir hipotiroidismo, formación de bocio, debido a la actividad antitiroidea de los isotiocianatos. Igualmente pueden inducir abortos. Asimismo, la aplicación sobre la piel durante largo tiempo puede provocar ulceraciones de difícil cicatrización. Solamente algunas drogas con glucosinolatos han sido y son empleadas en terapéutica. Entre ellas hay que destacar las mostazas, principalmente la mostaza negra. MOSTAZA NEGRA La mostaza negra Brassica nigra (L.) Koch, es una planta herbácea que crece en casi toda Europa y Norte de África. Sus frutos son silicuas anchas, en cuyo interior se encuentran las semillas que constituyen la droga. Estas semillas son pequeñas y con la superficie muy reticulada, de color pardo-rojizo oscuro. Enteras no tienen olor, pero cuando se trituran en agua desarrollan el olor picante de las mostazas, sabor ardiente y efecto lacrimógeno. Contiene como principios activos glucosinolatos, el mas abundante (1-2 %) el alil glucosinolato denominado sinigrina que por hidrólisis enzimática produce un compuesto volátil llamado alil-senevol o isotiocianato de alilo, conocido popularmente como esencia de mostaza. También contiene ácidos grasos insaturados, mucílagos y un éster de la colina con ácido sinápico denominado sinapina. La mostaza negra se ha empleado tradicionalmente como revulsivo para el tratamiento de afecciones respiratorias y reumáticas. La forma farmacéutica mas utilizada ha sido el apósito impregnado en la mal llamada harina de mostaza (papeles de mostaza y sinapismos). La harina y la esencia de mostaza se incluyen en preparados eficaces en el tratamiento de dolores musculares y articulares. El empleo de esta droga debe hacerse con precaución, pues la aplicación prolongada puede causar enrojecimiento cutáneo y dolor, llegando incluso a ulcerar la piel. III.- Otros compuestos azufrados
Existen algunas drogas que poseen como principios activos una serie de compuestos azufrados también biosintetizados a partir de aminoácidos que son de aplicación a la terapéutica. AJO El ajo es una especie herbácea, Allium sativum L. (Liliaceae), originaria de Asia central y cultivada en muchas regiones. Se conoce y utiliza desde la antigüedad, no solo por sus aplicaciones culinarias sino también por sus propiedades farmacológicas como antiséptico, hipotensor, diurético, etc. Se encuentra inscrito en la Farmacopea española, supp. 1998. La droga está constituida por los bulbos formados por unos 10-12 bulbillos (los dientes ) de forma ovoide y algo arqueados, rodeados por una túnica membranosa. Los tallos, terminan en una umbela de flores blancas o rojizas. Cuando los bulbos están intactos su olor es muy poco marcado pero al cortarlos desarrollan inmediatamente un olor intenso, característico. Contiene sales minerales, azúcares, lípidos, proteínas, saponósidos, terpenos, vitaminas, enzimas y compuestos azufrados como principios activos. Si el bulbo está intacto y fresco el componente mayoritario es la alliína o sulfóxido de S-alil-cisteína (aminoácido azufrado). Cuando se tritura o parte, la alliína se transforma en allicina por acción de una enzima (aliinasa o S-alquil-cisteina sulfóxidoliasa). La allicina se oxida dando lugar al disulfuro de dialilo, componente principal de la mal llamada esencia de ajo. Contiene también ajoenos, que son compuestos que se forman por condensación de la allicina. Tradicionalmente el ajo se ha utilizado como antiséptico, antihelmíntico, expectorante, diurético, etc. La acción antibacteriana ha sido comprobada experimentalmente. Igualmente, en los últimos 15 o 20 años, se han efectuado múltiples estudios tanto en animal como clínicos que demuestran en el ajo propiedades beneficiosas sobre la colesterolemia y trigliceridemia así como efectos antihipertensivos (posiblemente se produce una reducción de los factores que contribuyen al control de la subida patológica de la presión sanguínea, agentes vasopresores -prostaglandinas y angiotensina II-, explicándose así esta actividad). Se han comprobado también propiedades inhibitorias de la agregación plaquetaria in vitro que algunos autores atribuyen a los ajoenos, inhibidores de la lipoxigenasa. Los resultados de diversos ensayos clínicos no son muy acordes, quizás por las diferencias entre los preparados empleados o por los protocolos seguidos en las investigaciones. Pero lo cierto es que las preparaciones estandarizadas de ajo poseen efecto hipotensor suave en personas hipertensas y actividad fibrinolítica; disminuyen los lípidos séricos y por tanto el proceso de aterosclerosis Los efectos clínicos, incluyendo el antitrombótico, vasodilatador y anticancerígeno, pueden explicarse por la presencia de inhibidores enzimáticos en el ajo. En cultivos de células endoteliales se ha comprobado que un extracto acuoso de ajo fresco inhibe de manera eficaz la actividad de la adenosina desaminasa (ADA), el polvo de ajo seco también la inhibe pero en menor medida. Esta inhibición de la ADA endotelial parece contribuir a la actividad hipotensora y a los efectos protectores de vasos del Allium sativum. En cuanto a los posibles mecanismos de acción, la propuesta mas novedosa es la activación de una óxido nítrico sintasa calcio-dependiente con la subsecuente producción de óxido nítrico. Los extractos acuoso y alcohólico de ajo son potentes inhibidores de la agregación plaquetaria inducida por epinefrina y ADP. También activan la actividad oxido nítrico sintasa en plaquetas aisladas in vitro; esta actividad es dosis-dependiente. Los ensayos de toxicidad aguda y crónica efectuados en rata y ratón han demostrado ausencia de toxicidad. En humanos se considera droga atóxica, aunque puede producir (raramente) trastornos digestivos. Por vía tópica puede producir dermatitis de contacto. Puede haber interferencias con fármacos
hipoglucemiantes y anticoagulantes. Durante el embarazo y la lactancia, no deben tomarse dosis muy superiores a las empleadas en alimentación. La Comisión E alemana indica el empleo del ajo como complemento a otras medidas dietéticas en hiperlipidemias y como preventivo de las modificaciones vasculares producidas por la edad. En Francia, las especialidades a base de ajo, únicamente pueden llevar la indicación tradicionalmente utilizado en el tratamiento de trastornos circulatorios menores. BIBLIOGRAFÍA - Agarwal KC. Therapeutic actions of garlic constituents. Med Res Rev 1996; 16(1): 111-24. - Al Qattan KK, Alnaqeeb MA, Ali M. The antihypertensive effect of garlic (Allium sativum) in the rat twokidney-one-clip Goldblatt model. J Ethnopharmacol 1999; 66(2): 217-22. - Das I, Khan NS, Sooranna SR. Potent activation of nitric oxide synthase by garlic: a basis for its therapeutic applications. Curr Med Res Opin 1995, 13(5): 257-63. - Dashwood RH. Indole-3-carbinol: anticarcinogen or tumor promoter in brassica vegetables? Chem Biol Interact 1998, 110(1-2): 1-5. - Fahey JW, Zhang Y, Talalay P. Broccoli sprouts: an exceptionally rich source of inducers of enzymes that protect against chemical carcinogens. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94(19): 10367-72. - Hotz G, Frank T, Zöller J, Wiebelt H. Antiphlogistic effect of bromelaine following third molar removal. Dtsch Zahnarztl Z 1989; 44 (11): 830-2. - Koscielny J, Klüssendorf D, Latza R et al. The antiatherosclerotic effect of Allium sativum. Atherosclerosis 1999; 144(1): 237-49. - Masson M. Bromelain in blunt injuries of the locomotor system. A study observed applications in general practice. Fortschr Med 1995; 113 (19): 303-6. - Melzig MF, Krause E, Franke S. Inhibition of adenosine deaminase activity of aortic endothelial cells by extracts of garlic (Allium sativum L.). Pharmazie 1995; 50(5): 359-61. - Otuka ES, Pedrazzani ES, Pioto MP. The use of papain in plantar ulcers. Rev Bras Enferm 1996; 49(2): 207-14. - Satrija F, Nansen P, Murtini S, He S. Anthelmintic activity of papaya latex against patent Heligmosomoides polygyrus infections in mice. J Ethnopharmacol 1995; 48(3): 161-4. - Starley IF, Mohammed P, Schneider G, Bickler SW. The treatment of paediatric burns usin topical papaya. Burns 1999; 25(7): 636-9 - Stoewsand GS. Bioactive organosulfur phytochemicals in Brassica oleracea vegetables--a review. Food Chem Toxicol 1995; 33(6): 537-43. - Udod VM, Storozhuk VT, Trofimenko SP, Shabash EG, Markelov SI. Effect of the proteolytic enzyme papain on the body organs and systems of experimental animals. Farmakol Toksikol 1983; 46(2): 95-8. - Verhoeven DT, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. A review of mechanisms underlying anticarcinogenicity by brassica vegetables. Chem Biol Interact 1997; 103(2): 79-129.