Estudio de Trombofilia. : A quién? Por qué? Para qué? Que hacemos? Amparo Santamaría Ortiz MD PhD Profesora asociada de la UAB. Jefa Unidad de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología H.U. Vall d Hebron Coordinadora nacional del grupo de patología biológica trombóica de la SETH. Coordinadora Internacional del proyecto Trombosis en el ámbito de la Mujer de la SETH.
INTRODUCCION 2 conceptos básicos : 1.La trombosis es una enfermedad compleja, resultado de la interacción entre genes y el ambiente. 2. La hemostasia y la trombosis son procesos localizados en la zona endotelial alterada.el mayor conocimiento del papel de cada factor de la coagulación y de las células implicadas en este proceso nos ha conducido al moderno concepto de coagulación basada en la interacción celular, con diferentes factores genéticos y fenotipos intermedios implicados.
TROMBOFILIA HEREDITARIA: Concepto Tendencia genéticamente determinada al tomboembolismo venoso. Debido tanto a anomalías dominantes como a combinaciones de defectos más leves. Clínicamente se caracteriza por: Edad temprana de inicio. Recidivas frecuentes. Historia familiar de trombosis. OMS e ISTH. 1996
Trombosis:Enfermedad Compleja : interacción gen-ambiente AMBIENTE Factores de riesgo cardiovasculares Fenotipos intermedios, como TAFI, FXII APLAS, VIIIC Fenotipos vasculares intermedios GENES
TROMBOFILIA A quién? Pacientes con dos o más trombosis. Trombosis venosas en menores de 50 años. Antecedentes familiares de trombosis. Trombosis idiopáticas? Trombosis de localización inusual?
TROMBOFILIA A quién? Pacientes con dos o más trombosis. Trombosis venosas en menores de 50 años. Antecedentes familiares de trombosis. Trombosis idiopáticas? Trombosis de localización inusual?
TROMBOFILIA A quién debe de hacerse un estudio de trombofilia? Qué debe de contener un estudio de trombofilia? Qué puede aportar al paciente y a sus familiares? Cuándo debe de realizarse?
TROMBOFILIA Qué debe contener el estudio? Los test diagnósticos de trombofilia deberían de cumplir los siguientes requisitos: Aportar información sobre etiología del evento Influir sobre la conducta terapéutica Influir sobre futuras situaciones de riesgo del pacientes y familiares
Causas biológicas de trombosis. Población española Antitrombina 0.47% Proteína C 3.19% Proteína S 7.27% Desconocido 50% FcV Leiden 12.8% PT20210 17.2% Combinados 9% Mateo et.al Throm Haemost 77:444.1997 Mateo et.al Blood Coal Fibrinol 9:71.1998
TROMBOFILIA Qué pruebas? Anomalías plenamente establecidas: Déficit antitrombina Déficit proteína C Déficit proteína S Resistencia proteína C activada Disfibrinogenemia Mutación FcV Leiden Mutación G20210A protrombina Anticuerpos antifosfolípidos (AL/aCL/ ab2gpi) Hiperhomocisteinemia
TROMBOFILIA Qué pruebas? Otras anomalías relacionadas con trombofilia. Elevación Fc. VIII ( Percentil 90), grupo sanguíneo ABO. Elevación Fc. XI. Otros factores IX, VII, TAFI Polimorfismos en Fg, fc. XII, VII, XIII, RECPA Otros polimorfismos...
TROMBOFILIA Cuándo? Mínimo 3 meses después episodio de trombosis (sospecha déficit AT en fase aguda, si precisa AT, y si es grave, descartar SAF) Sin influencia de tratamiento anticoagulante No embarazo ( 3 meses).
TROMBOFILIA Porqué? Riesgo recidivas Duración y nivel anticoagulación? Detección de familiares portadores asintomáticos Profilaxis en situaciones de riesgo Tratamiento específico Minimizar exposición a situaciones de riesgo en familiares asintomáticos
CONCLUSION (1) A quién debe hacerse? A todo paciente que cumpla los criterios de trombofilia ISTH/OMS de 1996: Tromboembolismo espontáneo si ocurre en edad joven (< 50 años) o... Con historia familiar positiva de tromboembolismo o... Tromboembolismo de repetición o... Evento de localización atípica En qué momento debe realizarse el estudio? Al menos 3 semanas después de finalizar el TAO
Qué pruebas debe contener? CONCLUSION (2) El estudio debería contener al menos: Antitrombina funcional Proteína C funcional Proteína S libre (método antigénico) Mutación FV Leiden Mutación PT20210 G/A AAF (AL + ACA). Si resulta +, recomprobar al menos 1 vez Opcionalmente, se puede determinar: RPCA, por el método convencional Factor VIII. Si el resultado es > P90 de la distribución en la población se recomienda recomprobar al menos 1 vez. Homocisteína basal
CONCLUSION (3) Porqué debe hacerse un estudio de trombofilia? En caso de: déficit de antitrombina, AAF recomprobados, déficit combinado o déficit de proteína C (con mucha clínica familiar) se indicará TAO indefinido. El riesgo de recidiva es mayor para: síndrome AAF, déficit de antitrombina y déficit combinado.
CONCLUSIONES (4) Qué beneficios clínicos potenciales puede aportar dicha información a los familiares? Establecer profilaxis en las situaciones de riesgo según EPCOT las de mayor riesgo son gestación/puerperio y neoplasia asociada En mujeres, consejo sobre el uso de anticonceptivos orales y THS Realizar estudios de trombofilia, indirectamente puede mejorar el conocimiento de la enfermedad por parte de los familiares asintomáticos: Evitar situaciones de riesgo Solicitar profilaxis de forma adecuada Aumentar la velocidad del diagnóstico (y del tratamiento inicial) de nuevos eventos Modificar estilos de vida que disminuyan el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Towards the Future: To establish the individual risk profile for defeloping VTE. IT MAY BE THAT IN THE NEAR FUTURE, WE SHOULD KNOW THE RISK OF THROMBOSIS OF EACH PERSON DEPENDING ON THE GENETIC PROFILE WITH THE NEW RISK MODELS TOOLS? 1. Is She in a High-Risk of VTE? Risk factors are present? 2. We will know the specific weight of each Eviromental factor?
VARIANTES GENETICAS ENCONTRADAS con ESTUDIOS GWAS RELACIONADAS CON COMPONENTES HEMOSTAISA y/o TROMBOSIS Gen Code Proteína Función Localiz. Relación Hemost/Tromb Autor ZNF 366 Zink Finger Protein Regulador transcripcopnales, expresión genes Crom 5 Homocisteína Malarstig. Blood 2009 PTPRD Protein tyrosine phosphatase receptor r. delta? Crom 9 Síndrome piernas inquietas Malarstig. Blood 2009 C4BPA/C4BPB C4 binding protein eta y Regulación prot. S ETV (OR 1,24) Buil A. Blood 2010 CYTP4V2 Citocromo PaV2 (cerca FXI y PK) FXI, Precalicreina Crom 4 ETV (OR 1,24) Bezemer ID. Jama 2008 SERPINC1 Antitrombina Regulación trombina/fxa Crom 1 ETV (OR 1,29) GP6 Glicoproteína G Función plaquetar Crom 9 ETV (OR 1,15) Bezemer ID. Jama 2008 Bezemer ID. Jama 2008 Factor V Factor V (Leiden) FVLeiden Crom 1 ETV Tregault. Blood 2009 Locus ABO Grupos sanguíneos Niveles FVIIIc FvW Crom 9 ETV Tregault. Blood 2009
VARIANTES GENETICAS ENCONTRADAS CON ESTUDIOS GWAS RELATIVAMENTE RELACIONADAS CON RIESGO DE TROMBOSIS Factor V Leiden PT20210A Locus ABO Factor VIIIc Factor von Willebrand PROCR Receptor endotelial proteína C STXBP Sintaxin-binding protein 5 STX-2 Sintaxina 2 DAB2IP proteína de interacción, suprime supervivencia celular, A.A.A. TEP F11 KIG1 Kininógeno alto peso molecular Lp(a) confirmadas
Selección de 5 SNP s con mayor OR detectados en estudio MEGA y literatura médica SNP s Gen OR MEGA OR Literatura rs 6025 rs 1799963 F5 (FV Leiden) F2 (PTG20210A) 4,30 3,70 3,01 2,78 rs 8176719 ABO 1,74 1,85 rs 2066865 FGG 1,41 1,56 rs 2036914 F11 1,35 1,32 De Haan HG. Blood 2012
De Haan HG. Blood 2012
Towards the future: the Identification of High-Risk groups of devoloping VTE in Clinical Practice. 1. Establish an Individual risk profile: Take into account environmental risk factors + genetic profile: 2. Choose, with her opinion, the best antithrombotic option