k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES 2 086 413 1 kint. Cl. 6 : A61K 31/6 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: 90914901. 86 Fecha de presentación : 11..90 87 Número de publicación de la solicitud: 0 49 82 87 Fecha de publicación de la solicitud: 29.07.92 k 4 Título: Utilización de agentes antigestágenos para la preparación de medicamentos. k Prioridad: 11..89 DE 39 34 k 73 Titular/es: Schering Aktiengesellschaft D-13342 Berlin, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.07.96 k 72 Inventor/es: Michna, Horst; Schneider, Martin y El Etreby, M. Fathy k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.07.96 k 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES 2 086 413 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
1 2 3 4 DESCRIPCION El presente invento se refiere a la utilización de agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona) para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de carcinomas de mama con un contenido, aumentado y estimado como de gran riesgo, de células tumorales en la fase S del ciclo celular. La terapia medicamentosa actual del carcinoma de mama con agentes antiestrógenos se basa en la comprobación de que el crecimiento y la reproducción de las células tumorales correspondientes se inducen por estrógenos, o dependen de ellos. Por ejemplo, el agente antiestrógeno tamoxifeno se aplica para el tratamiento paliativo del carcinoma de mama no operable así como la terapia adyuvante después de un tratamiento primario del carcinoma de mama. Con el tamoxifeno, sin embargo, no se cura la enfermedad. Para la terapia secundaria se utilizan gestágenos o inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa impiden la biosíntesis de estrógenos a partir de sus compuestos precursores correspondientes, inhibiendo ellos a la enzima aromatasa, que se necesita para ello. En la fase premenopáusica, la ovariectomía, el tamoxifeno o los compuestos análogos a LHRH(LHRH = hormona liberadora de la hormona luteinizante) conducen a regímenes de respuesta comparables (bibliografía H.T. Mouridsen y R. Paridaens, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24, páginas 99-, 1988). En los últimos tiempos se discute también la utilización de agentes antigestágenos en el sector de la terapia tumoral, especialmente para la indicación del carcinoma de mama. Un primer estudio en la fase II con 17β-hidroxi-11β-(4-dimetil-amino-fenil)- 17α-(prop-1-inil)- estra-4,9-dien-3-ona en unas pacientes femeninas en la fase posmenopáusica o bien ovariectomizadas, resistentes a una terapia endocrina, con un carcinoma de mama metastatizado, ha sido informado por Maudelonde et al. en Hormonal Manipulation of Cancer, compiladores J.G.M. Klijn, R. Paridaens y J.A. Folkens en Raven Press, página b (1987). La utilización conjunta de un agente antigestágeno con un agente antiestrógeno para el tratamiento de tumores dependientes de hormonas fue propuesto también hace poco tiempo (documento de patente europea EP-A- 0.3.42; Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987, 14(2), 706). Los estadios individuales del ciclo celular, que son recorridos por las células tumorales, o las porciones individuales de las células en los diferentes estadios tienen importancia decisiva para el desarrollo y la evolución de la enfermedad así como para las posibilidades de una terapia. Al contenido en fase S le corresponde en tal caso una importancia especial (Clark, G.M.; Dressler, L.G.; Owens, M.A.; Pounds, G.; Oldaker, T.; Mc Guire, W.L.: Prediction of relapse or survival in patients with node-negative breast cancer by DNA flow cytometry (predicción del relapso o la supervivencia en pacientes con cáncer de mama negativo en nodos mediante citometría de flujo de ADN), N. Engl. J. Med. 3: 627-633, 1989 and Mc Guire, W.L.; Dressler, L.G.: Emerging impact of flow cytometry in predicting recurrence and survival in breast cancer patients (impacto emergente de la citometría de flujo para predecir la recurrencia y la supervivencia en pacientes de cáncer), JNCI 7(3), -4, (198)). Es misión del presente invento presentar un medicamento que sea apropiado para la terapia endocrina del carcinoma de mama, cuyas células tumorales tengan al menos un cierto contenido en células tumorales en la fase S del ciclo celular. El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la utilización de agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona) para la preparación de tal medicamento. 0 Se descubrió que los agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona) tienen una influencia especialmente favorable sobre la inhibición del crecimiento de células tumorales de un carcinoma de mama, que poseen por lo menos un cierto contenido en fase S. Especialmente, han de combatirse terapéuticamente con agentes antigestágenos los carcinomas de mama que, según el estado actual de los conocimientos acerca de la importancia del contenido en fase S en el carcinoma, son valorados como pacientes de riesgo según la terapia vigente. (Clark, G.M. et al., 1989, véase anteriormente). Los antagonistas competitivos de progesterona desarrollan, tanto en el modelo de tumores MXT como también en los modelos por MNU y DMBA, un intenso efecto antitumoral (MNU = N-metil-nitrosourea; DMBA = 7,12-dimetil-benzoantraceno; Europ. J. Cancer Clin. Oncol., volumen 2, número 4, 691 (1989), M.R. Schneider, H. Michna, Y. Nishino y M.F. El Etreby). En contraposición tanto con respecto a la terapia con tamoxifeno y con estrógenos como también con la ovariectomía, los datos obtenidos después de un tratamiento de ratones o ratas con antagonistas de 2
progesterona ponen de manifiesto que solamente los antagonistas de progesterona son capaces de bloquear la progresión de células tumorales en la fase G 0 G 1 del ciclo celular. Esto se deduce a partir de las mediciones por citometría de flujo continuo, que se describe seguidamente, con tumores que han crecido in vivo. Con este bloqueo va vinculada una clara disminución de la porción de células tumorales que se hallan en la fase S. Hasta ahora no se conocía ningún medicamento hormonoterapéutico para el tratamiento del carcinoma de mama, que produjese una disminución del contenido en células tumorales en la fase S. 1 2 3 4 0 Se determina la influencia de los agentes antigestágenos sobre diferentes fases del ciclo celular de tumores dependientes de hormonas, tal como se describe seguidamente. Se investigan: 11β- [(4-N,N-dimetilamino)- fenil]- 17α-hidroxi-17 β-(3-hidroxi-propil)- 13α-metil-4,9()- gonadien-3- ona (A); documento EP-A- 847062.1; 11β-(4-acetil-fenil)- 17β-hidroxi-17α-(prop-1-inil)- 4, 9()- estradien-3-ona (B); documento EP-A- 86148.; el tamoxifeno y el dietilestilbestrol (DES) sirven como sustancias de referencia. a) Carcinoma de mama MXT(+) dependiente de la hormona de un ratón en el modelo profiláctico Como tumor MXT se utiliza la línea M 3.2 de MXT puesta a disposición como muestra congelada por el Dr. A.E. Bogden (EG + G Bogden Laboratories, Worcester, MA, EE.UU.). La inoculación del tumor en los animales experimentales y la renovada extracción de los tumores que han crecido, se llevan a cabo tal como se describe en Europ. J. Cancer Clin. Oncol., volumen 2, n 4, 691 (1989) de M.R. Schneider, H. Michna, Y. Nishino y M.F. El Etreby. Después de una renovada extracción, los tumores se cortan en trozos con un diámetro medio de 2 mm en un MEM (medio esencial mínimo) 199. En cada caso, dos de estos trozos se implantan en ratones BDF1 por vía subcutánea (s.c.). Después del trasplante, los animales son asignados a grupos en cada caso de 9 aanimales.alsiguientedía se comienza con el tratamiento. Los compuestos A ybque se han de investigar se inyectan por vía s.c. diariamente en una dosis cada vez de mg/kg/día en forma de una solución oleosa (al % en benzoato de bencilo). El tamoxifeno se aplica en una dosis de mg/kg/día. Después de un tratamiento durante seis semanas, los animales se sacrifican y pesan. Después de haber extraídolostumoresydeterminadosupesoenhúmedo, se congelan los tumores en nitrógeno líquido. b) Carcinoma de mama inducido por metilnitrosourea (MNU) de una rata SD Se inducen tumores en ratas SD hembras de 0 días de edad (Zentralinstitut für Versuchstierzucht, Hannover, República Federal Alemana) mediante inyección i.v. de una sola vez de 0 mg de MNU en la vena caudal. En el día después de la inducción se comienzan a explorar los animales en cuanto a tumores (por palpación). Los animales que tienen por lo menos un tumor con un área de superficie de tumor mayor que 10 mm 2 son clasificados en grupos experimentales. Los tumores se tratan con los compuestos A obcon una dosis en cada caso de mg/kg/día, con tamoxifeno con una dosis de mg/kg/día y con DES con una dosis de 0, mg/kg/día. Los diferentes contenidos en fases de los tumores (fases S, G 0 -, G 1 yg 2 M) son determinados talcomohasidodescritopordressler et al. (en DNA flow cytometry and prognostic factors in 1331 frozen breast cancer specimens (citometría de flujo de ADN y factores de pronóstico en 1.331 muestras congeladas de cáncer de mama), Cancer 61(3), 4, (1988); Evaluation of a modeling system for S-phase estimation in breast cancer by flow cytometry (evaluación de un sistema de modelación para la estimación de la fase S en el cáncer de mama por citometría de flujo), Canc. Res. 47(), 294-382 (1987)). Los resultados se deducen de la Tabla 1 (tumor MXT(+) de un ratón) y de la Tabla 2 (carcinoma de mama de una rata, inducido por MNU). Las variaciones de las áreas de superficies de tumores en el transcurso del tratamiento con el compuesto A oben comparación con el testigo, la ovariectomía y los compuestos de referencia se reproducen en la Figura 1 (tumor MXT) y Figura 2 (tumor inducido por MNU). De los tumores de estos dos experimentos representados se llevaron a cabo las investigaciones acerca del ciclo celular (Tablas 1 y 2). 3
Los análisis de las fases del ciclo celular se efectuaron para el modelo de tumores MXT después de una duración del tratamiento de 4 semanas (compárese la Figura 1) y para el modelo con tumores por MNU después de un tiempo de terapia de 6 semanas (compáreselafigura2). TABLA 1 Experimento con tumores MXT (de ratones) Mediciones por citofotometría de flujo Grupo/dosis Animales por grupo(s) Fase de ciclo celular Fase S G 0 -G 1 G 2 M 1 2 3 4 0 Testigo 3 1,22 74,21,7 21,89 71,06 7,04,1 72,83 7,02 VM (valor medio) 19,09 72,70 8,21 DT (desviación típica) ±3,46 ±1,8 ±2,04 Tamoxifeno 3 16,74 69,83 13,43 13,3 73,02 13,4 mg/kg 16,9 73,38 9,67 VM 1,74 72,08 12,18 DT ±1,92 ±1,9 ±2,18 DES 2 14,94 77,22 7,84 14,8 77,27 7,88 2, mg/kg VM 14,90 77,2 7,86 DT ±0,06 ±0,04 ±0,03 Compuesto 3 0,3 97,1 1,96 (A) 18,06 7,37 6,7 18,67 7,41,93 mg/kg VM 12,42 82,76 4,82 DT ±, ±12,77 ± 2,0 Compuesto 4 0,37 98,2 1,11 (B) 11,3 84,31 4,17 14,29 79,78,93 mg/kg 11,70 83,,11 VM 9,47 86,4 4,08 DT ± 6, ± 8,27 ± 2,11 = significativo (p < 0,0) frente al testigo en el ensayo de KruskalWallis. 4
TABLA 2 Experimento con tumores por MNU (ratones) Mediciones por citofotometría de flujo Grupo/dosis Animales por grupo(s) Fase de ciclo celular Fase S G 0 -G 1 G 2 M Testigo 6 2,2 9,43 2,0 + 3, 92, 4,16 1 2 3 4 0 4,36 91,82 3,83 4,28 91,70 4,03 4, 92,93 2,98 2,74 9, 2,06 VM 3, 93,27 3,19 DT ±0,81 ±1,6 ±0,97 Ovariectomía 4,28 93,44 2,29 4,16 90,61,22,37 91,61 3,02 2,68 94,36 2,97 2,23 9,2 3,2 VM 3,74 93,0 3, DT ±1,28 ±1,92 ±1,11 Tamoxifeno 7 2,74 9,0 2,12 2,8 9,01 2, 4,08 93,23 2,69 mg/kg 3,7 94,06 2,37 7,6 87, 4,84 4,28 91,70 4,03 3,82 92,61 3,7 VM 4,09 92,7 3,1 DT ±1,66 ± 2,8 ±1,02 DES 3 3,89 93,9 2,3 0, 8,92 83,41 7,67 4,02 92,2 3,73 VM,61 89,7 4,64 DT ±2,87 ±,3 ±2,69 Compuesto 1,91 96,17 1,92 (A) 3,92 94,00 2,01 0 97,72 2,28 mg/kg 2,21 9,63 2,16 0 98,22 1,78 VM 1,61 96,3 2,03 DT ± 1,66 ±1,69 ±0,
TABLA 2 (Continuación) Grupo/dosis Animales por grupo(s) Fase de ciclo celular Fase S G 0 -G 1 G 2 M 1 Compuesto 7 0,37 98,2 1,11 (B) 0,94 97,00 2,0 1,04 98,21 0,74 mg/kg 0,3 98,43 1,04 0,18 98,37 1,44 0 97,08 2,92 0,47 98,29 1,2 VM 0,0 97,99 1,1 DT ± 0,38 ±0,6 ±0,7 = significativo (p < 0,0) frente al testigo en el ensayo de Kruskal- Wallis. 2 3 4 0 Esta inhibición selectiva, singular para una terapia endocrina de la subdivisión celular, a través de una intervención en el ciclo celular así comodelaporción creciente de la masa de las células tumorales en vinculación con la capacidad de acelerar la velocidad de la muerte de las células a partir de la población proliferativa, constituye un mecanismo muy innovador del efecto antitumoral de los agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona). Por lo tanto, los agentes antigestágenos ofrecen una decisiva ventaja frente a todas las otras estrategias endocrinas consagradas en el caso del cáncer de mama, cuando sus células tumorales tienen un cierto contenido en células tumorales en la fase S del ciclo celular. La terapia consagrada del tratamiento del carcinoma de mama con tamoxifeno no conduce, por el contrario, a ninguna disminución en la proporción de fase S de las células tumorales. La ventaja de la terapia propuesta consiste en que, si antes de comprobar la terapia se determina el contenido en fase S del carcinoma de mama que ha de ser tratado, se puede iniciar el tratamiento endocrino con un agente antigestágeno de manera deliberada y orillando una quimioterapia posiblemente inútil o un tratamiento con tamoxifeno sin retraso en las pacientes cuyo(s) tumor(es) tenía(n) células tumorales en la fase S. Con ello se gana un valioso tiempo para la curación del tumor, que entonces todavía se halla en una fase temprana; si se consigue disminuir la proporción de fase S de las células tumorales, se aumenta claramente con ello la posibilidad de supervivencia de la paciente afectada (Mc Guire, W.L., Dressler, L.G., Emerging Impact of flow cytometry in predicting recurrence and survival in breast cancer patients, JNCI, 7(3), -4 (198); Dressler, L.G., Seamer, L.C., Owens, M.A., Clark, G.M., Mc Guire, W.L.: DNA flow cytometry and prognostic factors in 1331 frozen breast cancer specimens; Cancer 61(3), 4-427, 1988). La terapia propuesta conforme al invento, de intervenir deliberadamente en este caso, ofrece por primera vez una posibilidad, al ser sometidas a tratamiento las pacientes, cuyo carcinoma de mama tiene un cierto contenido en fase S cargado de riesgo, inmediatamente con agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona). Las pacientes que se pueden tratar de acuerdo con el invento constituyen aproximadamente un 0% del colectivo de las pacientes afectadas en total por la enfermedad del carcinoma de mama. De acuerdo con el invento, también es posible, para la preparación del medicamento, utilizar de manera adicional al agente antigestágeno (o a los agentes antigestágenos) por lo menos todavía un agente antiestrógeno, puesto que la mayor parte de los carcinomas de mama tienen receptores tanto de progesterona como también de estrógenos. La relación en peso de ambos componentes se puede hacer variar en tal caso dentro de amplios límites. Así, se pueden emplear tanto iguales cantidades de los agentes antigestágeno y antiestrógeno como también un exceso de uno de ambos componentes. Los agentes antigestágeno y antiestrógeno se utilizaron en común, por separado, simultáneamente y/o escalonados en el tiempo (secuencialmente) en una relación en peso, en lo esencial, de 1:0 hasta 0:1, preferiblemente de 1: hasta :1, y especialmente de 1:1 hasta 1:1. 6
Preferiblemente, los agentes antigestágeno y antiestrógeno se pueden aplicar combinados en una unidad de dosis. Como agentes antigestágenos entran en cuestión todos los compuestos que tienen una intensa afinidad para el receptor de gestágenos (receptor de progesterona) y en este contexto no manifiestan ninguna actividad gestágena propia. Como antagonistas competitivos de progesterona entran en cuestión por ejemplo los siguientes esteroides: 11β- [(4-N,N-dimetilamino)- fenil]- 17β-hidroxi-17α-propinil-4,9()- estradien-3-ona (RU-38486), 11β- [(4-N, N-dimetilamino)- fenil]- 17β-hidroxi-18-metil-17α-propinil-4, 9()- estradien-3-ona y 1 11β- [(4-N, N-dimetilamino)- fenil]- 17aβ-hidroxi-17aα-(propinil-D-homo-4, 9(), 16-estradien-3-ona (todos ellos descritos en el documento EP-A- 0.07.11); además 2 11β-p-metoxifenil-17β-hidroxi-17α-etinil-4, 9()- estradien-3-ona (Steroids 37 (1981), 361-382), 11β-(4-dimetilamino-fenil-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 13α-metil-4,9-gonadien-3-ona (documento EP-A- 0.129.499), 11β-(4-acetil-fenil)- 17β-hidroxi-17α-(prop-1-inil)- 4, 9()- estradien-3-ona (documento EP-A- 0.190.79), así como los 11β-aril-14β-estradienos y -estratrienos descritos en el documento EP-A- 0.277.676, los esteroides puenteados en 19,11β, que son objeto del documento EP-A- 0.283.428, los 11β-aril-6-alquil- (o bien -6-alquenil o -6-alquinil)- estradienos y -pregnadienos que aparecen en el documento EP-A- 0.289.073 y los 11β-aril-7-metil-(o 7-etil)- estradienos conocidos del documento EP-A- 0.321.0. 3 4 0 Esta enumeración no es concluyente; también son apropiados otros agentes antigestágenos descritos en las publicaciones mencionadas así como los que aparecen en publicaciones no mencionadas en este documento. Los agentes antigestágenos se emplean, según el presente invento, en cantidades de mg hasta 0 mg; en general, se quedará satisfecho con 0 hasta 0 mg de 11β- [(4-N, N-dimetilamino)- fenil]- 17αhidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 13 α-metil-4,9()- gonadien-3-ona por día o una cantidad biológicamente equivalente de otro agente antigestágeno. Como compuestos con efecto antiestrógeno entran en cuestión agentes antiestrógenos e inhibidores de aromatasa. Los antiestrógenos e inhibidores de aromatasa según el presente invento se pueden derivar de esteroides o pueden ser compuestos de tipo no esteroidal. Como compuestos con efecto antiestrógeno de acuerdo con el presente invento se deben entender, sin embargo, solamente los compuestos que actúan lo más selectivamente que sea posible, es decir los que en lo esencial solamente inhiben el efecto del correspondiente estrógeno y/o disminuyen su concentración. Los agentes antiestrógenos actúan como antagonistas competitivos de estrógenos, al desplazar al estrógeno desde el receptor, mientras que los inhibidores de aromatasa reprimen la biosíntesis del estrógeno. Los compuestos del tipo de la aminoglutetimida, 3-(4-amino-fenil)- piperidina-2,6-dionas alquiladas en posición 3, que aparte de actuar disminuyendo el nivel de estrógeno también con otras concentraciones en suero de hormonas sexuales, no son apropiados de acuerdo con el presente invento como compuestos activos como agentes antiestrógenos. Los agentes antiestrógenos se pueden emplear aproximadamente en iguales cantidades que los agentes antiestrógenos que ya se encuentran disponibles en el comercio, es decir que la dosis diaria asciende aproximadamente a -0 mg para el tamoxifeno o a cantidades biológicamente equivalentes de otro distinto agente antiestrógeno. Como agentes antiestrógenos de tipo no esteroidal se mencionarán a modo de ejemplo: 7
Tamoxifeno = (Z)- 2- [p-(1,2-difenil-1-butenil)- fenoxi]- N, N-dimetil-etilamina Nafoxidina = 1-{2- [4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-1-naftil)- fenoxi]- etil}-pirrolidina, hidrocloruro y 2-(4-hidroxi-fenil)- 3-metil-1- [6-(1-pirrolidinil)- hexil]- indol--ol, así como otros aminoalquil-indoles mencionados en el documento EP-A- 0.348.341. Además,entranencuestión como agentes antiestrógenos de tipo esteroidal: 11α-metoxi-17α-etinil-1,3,()- estratrien-3,17β-diol, 16β-etil-estradiol y 1 2 (N-butil-N-metil)- amida deácido 11-(3,17β-dihidroxi-1,3,()- estratrien-7α-il)- undecanoico (documento EP-A-0.138.04) así como los antiestrógenos descritos en la solicitud de patente alemana DE-P 39.2.07.7, especialmente la (N-butil- N-metil)- amida deácido 11-(3,17-dihidroxi-14α,17α-etano-1,3, ()- estratrien-7α-il)- undecanoico. Como inhibidores de aromatasa son apropiados todos los compuestos que inhiben la formación de estrógenos a partir de sus compuestos de etapas precursoras, tal como por ejemplo la 1-metil-androsta- 1,4-dien-3,17-diona descrita en el documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE-OS 33.22.28, la testolactona (17a-oxa-D-homoandrosta-1,4-dieno-3,17-diona), descrita en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.49, 672 (1979), los compuestos androsta-4,6-dieno-3,17-diona, acetato de androsta-4,6-dieno-17β-ol-3-ona, androsta-1,4,6-trieno-3,17-diona, 4-androsteno-19-cloro-3,17-diona, 3 4-androsteno-3,6,17-triona, que se describen en Endocrinology 1973, volumen 92, n 3, página 874, 4 0 los esteroides alquinilados en posición 19 que se describen en el documento DE-OS 31.24.780, los -(1,2-propadienil)- esteroides que se describen en el documento DE-OS 31.24.719. los derivados de 19-tio-androstano que se describen en el documento de solicitud de patente europea EP-A- 0.6, la 4-androsten-4-ol-3,17-diona y susésteres, que se describen en Endocrinology 1977, volumen 0, número 6, página 1684 y en el documento de patente de los EE.UU. US-A 4.23.893, las 1-metil-1α-alquil-androsta-1,4-dieno-3,17-dionas que se describen en el documento DE-OS 3.39.244, los derivados de β-alquinil-4,9(11)- estradienos que se describen en el documento DE-OS 36.44.38 yla1,2β-metilen-6-metilen-4-androsten-3,17-diona que se describe en el documento EP-A 0..262. Como inhibidores de aromatasa de tipo no esteroidal se mencionarán a modo de ejemplo el monohidrocloruro de 4-(,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,a] piridin--il) benzonitrilo (Cancer Res., 48, páginas 834-838, 1988) y los derivados de triazol que aparecen en el documento EP-A-0.293.978. La dosificación está situada en 1-1.000 mg de 1-metil-androsta-1,4-dien-3,17-diona por día o en dosis biológicamente equivalentes de otros inhibidores de aromatasa. Los compuestos activos como agentes antigestágenos y antiestrógenos se pueden aplicar por ejemplo 8
por las vías local, tópica, subcutánea, enteral o parenteral. 1 Para la aplicación por vía parenteral entran en cuestión especialmente tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden preparar de un modo usual con las adiciones y sustancias de vehículo usuales en la galénica. Para la administración por las vías local o tópica entran en cuestión por ejemplo supositorios vaginales o sistemas transdérmicos tales como emplastos cutáneos. La inyección subcutánea preferida se lleva a cabo con una solución oleosa del (de los) correspondiente(s) componente(s). Una unidad de dosis de agente antigestágeno contiene aproximadamente -0 mg de 11β- [(4-N, N-dimetilamino)- fenil]- 17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 13α-metil-4,9()- gonadien-3-ona o una cantidad biológicamente equivalente de otro antigestágeno. Una unidad de dosis de antiestrógeno contiene 1-0 mg de tamoxifeno o -0 mg de 1-metilandrosta-1,4-dieno-3,17- diona o una cantidad biológicamente equivalente de otro compuesto activo como antiestrógeno. Ejemplo 1 2,0mgde 11β- [(4-N,N-dimetilamino)- fenil]- 17α-hidroxi- 17β-(3-hidroxi-propil)- 13α-metil-4,9()- gonadien-3-ona 1, mg de lactosa 69,mgde almidón de maíz 2, mg de poli(n-vinilpirrolidona) 2 2,0mgde Aerosil 0, mg de estearato de magnesio 22,0 mg de peso total de la tableta. Ejemplo 2 3 0,0 mg de 1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona 11,0 mg de lactosa 0,0mgde almidón de maíz 2, mg de poli(n-vinilpirrolidona) 2 2,0mgde Aerosil 0, mg de estearato de magnesio 2,0 mg de peso total de la tableta. 4 0 9
REIVINDICACIONES 1. Utilización de agentes antigestágenos (antagonistas competitivos de progesterona) para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de carcinomas de mama con un contenido aumentado y estimado como de gran riesgo en células tumorales en la fase S del ciclo celular. 2. Utilización de agentes antigestágenos según la reivindicación 1, adicionalmente con por lo menos un agente antiestrógeno. 1 3. Utilización de 11β- [(4-N, N-dimetilamino)- fenil]- 17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 13α-metil- 4,9()- gonadien-3-ona según la reivindicación 1. 4. Utilización de 11β(4-acetil-fenil)- 17β-hidroxi-17α-(prop-1-inil)- 4,9() estradien-3-ona según la reivindicación 1.. Utilización de tamoxifeno según la reivindicación 2. 6. Utilización de (N-butil-N-metil)- amida deácido 11-(3,17β-dihidroxi-1,3,()- estratrien-7α-il)- undecanoico según la reivindicación 2. 7.Utilización de (N-butil-N-metil)- amida deácido 11-(3,17-dihidroxi-14α,17α-etano-1,3, ()- estratrien-7α-il)- undecanoico según la reivindicación 2. 2 3 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.
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