UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS. FAEs CLÁSICOS Y de NUEVA GENERACIÓN.

UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS. FAEs CLÁSICOS Y de NUEVA GENERACIÓN. Dr. J. González de la Aleja Sección de Epilepsia Hospital 12 de Octubre.

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA Dosis Absorción Distribución Metabolismo Eliminación CONCENTRACIÓN TOTAL Concentración libre Concentración unida a proteínas

Monitorización de los niveles plasmáticos: -Marcada variabilidad farmacocinética (intra/interindividual). -Estrecho intervalo terapéutico. -Alta toxicidad. -Elevado riesgo vital.

Monitorización de los niveles plasmáticos: v -Marcada variabilidad farmacocinética (intra/interindividual). v -Estrecho intervalo terapéutico. -Alta toxicidad. v -Elevado riesgo vital.

RANGO DE REFERENCIA: Intervalo de concentración plasmática comprendido entre la concentración mínima eficaz (por encima de la cual se inician los efectos terapéuticos) y la concentración mínima tóxica (por encima de la cual empiezan a observarse efectos tóxicos).

RANGO DE REFERENCIA: Intervalo de concentración plasmática comprendido entre la concentración mínima eficaz (por encima de la cual se inician los efectos terapéuticos) y la concentración mínima tóxica (por encima de la cual empiezan a observarse efectos tóxicos). RANGO TERAPÉUTICO: Intervalo de concentración que se asocia con la mejor respuesta clínica en un paciente (para la mayoría de los casos existirá una relación aproximada con el rango de referencia).

Limitaciones en la utilidad del RANGO DE REFERENCIA 1- Concepto estadístico. 2- Variabilidad intra/interindividuo, en los síndromes epilépticos, etc. 3- Sólo existen dos estudios aleatorizados que analizan la utilidad de la monitorización de FAES. La conclusión: no existen evidencias de que una monitorización rutinaria mejore el control clínico de las crisis o disminuya la toxicidad.

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 1- FENITOÍNA (DPH) (Epanutin, Sinergina ) -Cinética no-lineal

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 1- FENITOÍNA (DPH) (Epanutin, Sinergina ) -Cinética no-lineal -Alta unión a proteínas

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 2- CARBAMACEPINA (CBZ) (Tegretol ) Pobre relación entre la dosis y los niveles plasmáticos. Buena relación entre los niveles y el efecto terapéutico/tóxico. 3- VALPROICO (VPA) (Depakine ) La relación entre los niveles y la respuesta obtenida es más variable, pero para algunos efectos adversos dependientes de la concentración (temblor, plaquetopenia) puede estar indicada la monitorización.

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES CLÁSICOS 4- FENOBARBITAL (PB) (Luminal, Gardenal ) Interpretación de los niveles plasmáticos con cautela, ya que existe tolerancia que modificará con el tiempo los niveles a los que aparecerán efectos secundarios. 5- PRIMIDONA (PRM)(Mysoline ) La molécula se rompe en phenyl-malonamide (PEMA) y fenobarbital 6- ETOXUSIMIDA (ESM)(Zarontín ) Pobre relación entre la dosis y los niveles plasmáticos.

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES NUEVA GENERACIÓN 1- LAMOTRIGINA (LTG) (Lamictal, Labileno, Crisomet Simolan ) Entre los fármacos de nueva generación, la monitorización es especialmente útil en LTG durante la gestación y con el uso de anticonceptivos. Existe una gran variabilidad interindividual entre las dosis y los niveles. 2-LEVETIRACETAM (LEV) (keppra ) 3-GABAPENTINA (GBP) (Neurontin ) 4-PREGABALINA (PG)(Lyrica )

MONITORIZACIÓN DE LOS FAES NUEVA GENERACIÓN 5- TOPIRAMATO (TOP)(Topamax ) 6- ZONISAMIDA (ZNS) (Zonegram ) 7- OXCARBAMACEPINA (OXC) (Trileptal ) Compuesto monohidroxilado (DMH) 8- TIAGABINA (TGB) (Gabitril ) 9- OTROS (Felbamato, Viagabatrina, Rufinamida, lacosamida etc)

CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 1-Optimización de la dosis en un tratamiento inicial - Determinar la concentración terapéutica individual. - Si interesa minimizar el riesgo de recurrencia y conseguir unos niveles en el límite alto del rango de referencia. - Fármacos con cinética especial.

2- Crisis no controladas CUANDO MONITORIZAR NIVELES? - Pacientes farmacorresistentes. - Pobre cumplimiento por parte del paciente (concentraciones muy variables, con niveles que se incrementan con la supervisión). - Empeoramiento paradójico. - En estados patológicos concomitantes o por interacciones farmacológicas.

3- Sospecha de toxicidad CUANDO MONITORIZAR NIVELES? -Ayudan en su confirmación. -En paciente con politerapia. -Inestimable ayuda en niño o en pacientes con dificultades para expresarse (Pacientes con discapacidad mental, en coma, etc.). ( ) En la mayoría de los casos se recomiendan disminuir dosis sin necesidad de determinar niveles.

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia: - La farmacocinética especial (aumento de la variabilidad interindividual, las vidas medias suelen ser más cortas, mayor volumen de distribución, mayor aclaración etc.) - Interacciones farmacocinéticas. - Escasa evidencia respecto a los rangos de referencia

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación - Exposición fetal al fármaco. - La monitorización nos va a permitir individualizar la dosis e identificar los cambios farmacocinéticos inducidos por la gestación. - Cambios en la absorción, en la unión a proteínas, la distribución, metabolismo y eliminación (cambios en el peso corporal, en la composición del suero, cambios en la hemodinámica, en la influencia hormonal, la contribución que la unidad fetoplacentaria en el metabolismo)

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación - CBZ: disminución ~ 0-40%. Cambios en la unión a proteínas insignificante. No cambios en la porción libre. - DPH: disminución ~ 40%. La porción libre disminuye en menor medida (~ 25%). - VPA: Disminución ~ 50%. No cambios significativos en la porción libre. - FNB: disminución ~ 50% en la c. total y libre. - LTG: disminución >50%. - LEV Y OXC: disminución ~ 30%.

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos - Farmacocinética/farmacodinámica - FAEs con alta unión a proteínas (DPH, VLP y tiagabina) disminuye c. total, mientras que para CBZ aumenta (se une también a alfa1glicoproteína ácida) - Comorbilidad y comedicación (interacciones) - Escasa evidencia respecto a los rangos referencia.

4- Situaciones especiales 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos CUANDO MONITORIZAR NIVELES?

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación ( ) Dos fármacos son bioequivalentes si el intervalo de confianza para los principales parámetros farmacocinéticas se encuentran en el rango 80-120%. ( ) La bioequivalencia se determina tras la administración de una dosis aislada en sujetos sanos.

CUANDO MONITORIZAR NIVELES?

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación 5.5- Estados patológicos : La absorción, distribución y eliminación se pueden ver marcadamente afectada por los cambios fisiopatológicos que ocurren en varias enfermedades ( fallo hepático o renal, infeccione sistémicas, quemados, insuficiencia cardiaca, etc.) ( ) LEV, GBP y PG no hay ningún estudio que documente la utilidad de la monitorización de los niveles en la IR.

4- Situaciones especiales CUANDO MONITORIZAR NIVELES? 4.1-Infancia 4.2-Gestación 4.3-Ancianos 4.4-Cambios en la formulación 5.5-Estados patológicos 5.6-Interacciones farmacológicas

CONCLUSIONES 1- Después de iniciado el tratamiento y de ajustada la dosis ( rango terapéutico individual ). 2- FAEs. con cinética no lineal (fenitoína). 3- Las crisis persisten a pesar de una dosis adecuada. 4- Dudas en el diagnóstico diferencial de los signos o síntomas indicativos de toxicidad farmacológica o cuando éstos son difíciles de determinar clínicamente (infancia o pacientes con discapacidad). ( ) En general, ajustar dosis sin niveles. 5- Sospecha cambios en la farmacocinética (edad, gestación, enfermedades, interacciones farmacológicas). 6- Cambios en la formulación. 7- Cuando se sospecha bajo cumplimiento. 8- Cambio inesperado en la respuesta clínica.

Recomendaciones en la monitorización de FAEs: 1- Conocimiento de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del FAEs. 2- Solicitar los niveles cuando se plantea un interrogante clínico. No de rutina. 3- Excepto en situaciones de urgencia (sospecha de toxicidad o sobredosis) los niveles deben de obtenerse en situación de equilibrio estacionario. 4- El momento de la extracción debe ser estandarizado, especialmente para los FAEs con Vm corta (<12 h). 5- Los rangos de referencia solo sólo tienen un valor probabilístico. 6- Al interpretar los rangos de referencia hay que tener en cuenta las situaciones en las que la respuesta clínica va a ser distinta (edad, el tipo de síndrome epiléptico, la presencia de metabolitos activos no determinados, etc.) 7- Tratar al paciente y no los niveles del fármaco.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN