Dra. Silvina Mastaglia Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas, Hospital de Clínicas, Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo ( INGEM) CONICET- UBA
La displasia fibrosa (FD) es una enfermedad ósea infrecuente caracterizada por una alteración en la formación ósea en la cual se observa alteraciones en la diferenciación y maduración del osteoblasto. El termino de displasia fibrosa fue acuñada por Lichtenstein en 1938 para describir lesiones de expansión ósea.
Krapina Es una ciudad del norte de Croacia en la cual existe un yacimiento arqueológico del período Neandertal, que vivieron en esta región alrededor de 150000 años atrás. Para los historiadores de la medicina, la variedad de huesos fósiles de humanos representa una gran oportunidad para conocer la evolución biológica que ha sufrido nuestro esqueleto desde entonces hasta nuestros días
Costilla izquierda de 120.000 años (el tumor óseo más antiguo) Monge J y col; 2013
EPIDEMIOLOGIA La prevalencia de la enfermedad es desconocida. Se estima que esta es aproximadamente de 1/30.000 1 40% Poliostotica Monostotica 60% <5% McCune-Albright con pubertad precoz 1 Chapurlat RD; 2008 1% McCune-Albright con otras alteraciones endocrinas
FISIOPATOLOGIA α-gdp βγ GTP Pi Receptor Activado α βγ α-gtp GDP Adenilciclasa camp
FISIOPATOLOGIA Pi α-gdp βγ GTP Arg 201 Mutación Gln 227 Mutación α-gtp Receptor Activado α βγ GDP Adenilciclasa camp
FISIOPATOLOGIA Gsα-GTP(GNAS) PTH Adenilciclasa camp IL-6 Osteoclastos c-fos expresión AP-1, Runx2 Formación ósea anormal Tejido Fibroso Receptores de hormonas sexuales Osteomalacia FGF-23 Resorción de hueso normal y tejido fibroso
FISIOPATOLOGIA Mutación Somática Desarrollo Temprano de la Embriogénesis Formación de Mosaicismo
Ectodermo DISPLASIA FIBROSA Piel Huesos cráneofacilaes Mesodermo Esqueleto axial y apendicular Tejidos endocrinos Endodermo
GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD Momento de la Mutación Determina Grado de Mosaicismo Número de Tejidos Afectados Severidad de la Enfermedad
GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD Mutación Temprana Síndrome McCune-Albright Poliostotica / > Gravedad Displasia Fibrosa Monostotica/< Gravedad Mutación Tardía
EJE FGF-23/Kloto 1,25(OH) 2 D Ca 2+ PO 4 PHEX OMP-4 EMPP-1 PTH Kloto:FGFR1 PO 4 25OHD Slc34a1 Urinario 1-α-hidroxilasa 1,25(OH) 2 D Slc34a3 NaPi-2a
OSTEOMALACIA /FGF-23 -Inhibición 1 α-hidroxilasa FGF-23 - Aminoaciduria - Proteinuria - Fosfaturia Fosfatemia 1,25 hidroxivitamina D
OSTEOMALACIA /FGF-23 400 r= 0.55; p <0.001 FGF-23(RU/ml) 350 300 250 200 150 50 0 20 40 60 80 Displasia Fibrosa Collins MT; 2012
Displasia Fibrosa DISPLASIA FIBROSA MANIFESTACIONES CLINICAS Manchas café con leche Pubertad Precoz Tiroides Hormona de Crecimiento Cushing 0 5 10 15 20 30 50 Edad Pre-clinico Clínico Persistente Resolución espontanea
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DOLOR Es producido por fracturas patológicas, estrés o compresión de pares craneales. Las localizaciones asociadas con mayor dolor son: Costillas Huesos Largos Huesos Craneofaciales
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS 0.5 Fx/ Paciente / año 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0-5 6-10 11-15 16-20 Edad (años) 26-30 31-35 36-50 Collins M; 2006
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS 0.5 Fx/ Paciente / año 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0-5 6-10 11-15 16-20 Edad (años) 26-30 31-35 36-50 Con pérdida tubular de fósforo Sin pérdida tubular de fósforo Collins M; 2006
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: ESCOLIOSIS FD es observada en un 63% de los pacientes en columna. Frecuentemente está asociada a escoliosis (40%) Complicaciones: Alteración de la mecánica respiratoria Progresión de la escoliosis Fusión de los platillo de crecimiento Collins M; 2006
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DEFORMACIÓN INCAPACIDAD FUNCIONAL, ASIMETRÍA Y DEFORMACIONES
COMPLICACION NEUROLOGICA COMPRESIÓN DE PARES CRANEALES
TRANSFORMACION MALIGNA Es una complicación infrecuente de la DF observada tanto en las formas monostotica como polistoticas. Se estima que la frecuencia de transformación maligna varia entre 0.5% a 4% La radioterapia está contraindicada, siendo el principal factor de riesgo para la transformación maligna. Los transformaciones malignas más frecuentes son : Osteosarcoma Fribrosarcoma Condrosarcoma
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS MANCHAS CAFÉ CON LECHE Aparecen al poco tiempo del nacimiento pudiendo ser la primera manifestación de la enfermedad. No esta establecida la relación entre el tamaño de la mancha con la extensión de la enfermedad como así tampoco existe correlación entre la ubicación de la mancha y el sitio de afectación ósea El mecanismo de producción involucrado es c-amp activación del gen de tirosinasa y producción de melanina Collins MT, 2010
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS MANCHAS CAFÉ CON LECHE
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS Pubertad precoz periférica Inicio: variable (desde los primeros meses de vida hasta los 6-7 años) Manifestación clínica: Sangrado vaginal profuso indoloro Quiste ovárico generalmente unilateral Telarca (Tanner estadio II o III) Laboratorio: E 2 Gonadotrofinas Collins MT, 2010
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS Observacional : Farmacológico: PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS Si la paciente presenta sangrado vaginal esporádico Indicado en caso de una pubertad precoz progresiva El objetivo evitar el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento Tipo: Interfieren con la síntesis del estrógeno (Ej. Letrozole) Bloqueadores de los receptores de estrógeno (Ej. Tamoxifeno) Collins MT, 2010
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS PUBERTAD PRECOZ EN NIÑOS Es poco frecuente de observar en niños con Síndrome de Mc Cune Albright La activación de G s α resulta en una hiperfunción gonadal limitada a las células de Sertoli resultando en un macroorquidismo unilateral o bilateral. Tratamiento: Bloqueadores del receptor de andrógeno ( Ej. Acetato de Ciprosterona) Interfieren la síntesis de hormonas esteroides ( Ej. Anastrazole) Collins MT, 2010
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS HIPERTIROIDISMO Se produce debido a la presencia de la mutación gsp en el tejido tiroideo resultando en una activación de TSH/ proteína G/cAMP lo cual conduce a hiperplasia e hiperfunción El hipertiroidismo responde tionamidas o tioderivados Collins MT, 2010
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS SINDROME DE CUSHING Es una alteración endocrinológicas de infrecuente aparición en el Síndrome de McCune-Albright Se presenta durante el período neonatal Este se produce por la mutación gsp sobre el tejido adrenal fetal. Se asocia a una alta tasa de mortalidad secundaria a infecciones oportunista.
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS SINDROME DE CUSHING En los pacientes con Síndrome de Cushing y McCune-Albright se observaron los siguientes síntomas y signos: Pequeño para la edad gestacional (50%) Cara de luna llena (67%) Hipertensión (33%) Nefrocalcinosis (30%) Hirsutismo (27%) Hiperglucemia (20%) Retraso en la línea de crecimiento (10%) Brown RJ y col; 2010
DIAGNOSTICO CLINICO MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS LESIONES OSEAS DOLOR OSEO FRACTURAS DEFORMACION ALTERACION DE LA MOVILIDAD COMPRESION NERVIOSA
DIAGNOSTICO POR IMÁGENES LESIONES RADIOLUCIDAS VIDRIO ESMERILADO
DIAGNOSTICO POR IMÁGENES Solitaria Simétrica Múltiple Asimétrica Expansión Deformación
DIAGNOSTICO POR IMÁGENES Expansivas Colapso vertebral Deformidad Compromiso medular Diáfisis Radiolúcidas Deformidad
Signos Radiológicos: Lesión radiolúcida, bordes netos y esclerosos, expansivas Vidrio esmerilado Deformidades: en Cayado de Pastor Fracturas completas o de estrés Degeneración maligna??
CASO CLINICO RADIOLOGICO Paciente Sexo Femenino Fecha de Nacimiento:1 noviembre 1979
7 años
17 años de edad
CENTELLOGRAMA OSEO CORPORAL TOTAL Altamente sensible en identificar huesos con lesiones y determinar extensión de la enfermedad
DISPLASIA FIBROSA CASO CLINICO RADIOLOGICO 17 años 20 años
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL COSTILLAS VERTEBRAS Enfermedad de Paget Enfermedad de Gaucher Osteodistrofia Renal Metástasis Enfermedad de Paget Histiocitosis
UTILIDAD TAC Extensión y naturaleza de la lesión RMN Extensión de la lesión Detección pequeñas fracturas Hipointensa (T2)
UTILIDAD DE MARCADORES OSEOS 600 UI/l 500 FAO 1000 CTX 400 300 200 ug/mmolcreat 800 600 400 100 200 0 0 3 6 9 12 months 0 0 3 6 9 12 months
DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA (ROI) ac adf HUMERO AFECTADO DMO: 0.874 g/cm2 VS. CONTRALATERAL SANO DMO: 1.215 g/cm2 DIFERENCIA: 1.215-0.874 = 0.341 0.341 x 100 1.215 = -28.1% Parisi et al. 2001.
DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA (ROI) 0 Controles Pacientes % ( mediana +/- SEM) -5-10 -15 Parisi et al. 2001.
ANATOMIA PATOLOGICA Patrón de caracteres chinos Exceso de tejido osteoide Espículas inmaduras de hueso compacto Tejido fibroso en el espacios medular
DIAGNOSTICO BIOLOGIA MOLECULAR La mutación GNAS puede ser detectada en polimorfonucleares circulantes, células óseas, melanocitos y endocrinas. La probabilidad de detección es proporcional al número de células mutadas y la severidad de la enfermedad.
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS Tipo Esquema Densitometría Marcadores Dolor 6.8% FD Pamidronato 180mg/6meses (12meses) 2.6% Control Pamidronato Alendronato (24 meses) Alendronato (24 meses) 90mg/4meses 10mg/día NA 5mg/día NA Zoledrónico 4mg/6meses Enfermedad más severa Calcio y vitamina D
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO Paciente 1 2 3 4 5 6 7 Genero F F F M F F F Edad 26 43 31 21 24 79 24 Localización Poli Mono Poli Poli Poli Mono Mono Fracturas + - - - + - + Alteración Endocrina Pubertad Precoz Pubertad Precoz - - - - Hipertir oidismo Parisi et al. 2001.
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO ESQUEMA DE TRATAMIENTO PAMIDRONATO 180 mg CADA 6 MESES ( 60mg /día durante tres días) VITMAINA D (800-1000mg/día) y CALCIO ( 500-1000mg/día) Parisi et al. 2001.
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO RESPUESTA CLINICA AL DOLOR Paciente 1 2 3 4 5 6 7 Basal +++ + ++ + ++ +++ ++ Final - - - + + ++ + - Asintomático + Leve ++ Moderado +++ Severo Parisi et al. 2001.
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO RESPUESTA DENSITOMETRICA % 8 6 4 2 0 DF Control 0 12 Meses Parisi et al. 2001.
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Paciente de 9 años de edad con diagnóstico de Síndrome de Mc-Cune- Albright: Hipertiroidismo DF poliostótico Anormalidad testicular Manchas café con leche A los 8 años de edad desarrollo desarticulación a nivel de la articulación coxofemoral. Había recibido durante 1 años pamidronato Boyle A y col; 2012
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Analgesia Dosis: 1.25mg/kg; 1,50mg/kg y 1.75mg/kg Neurotin Ibuprofeno Calcitriol,Ps, Ca Denosumab Pamidronato Ac. Zoledronico Meses 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Bx Fx Cas
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Boyle A y col; 2012
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Pre- Tratamiento Pos- Tratamiento Volumen Tumoral (c cm 3 ) 350 300 250 200 150 Denosumab 5 10 15 20 MESES Boyle A y col; 2012
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Caso 1 Mujer de 44 años con diagnóstico de DF forma poliostótica : cráneo, maxilar, pelvis y fémur. Refirió dolor en cadera bilateral (7/10) Examen físico: Deformación de maxilar e hiperpigmentación café con leche en mejilla izquierda. Su menarca fue a los 12 años Examen físico: PA: 110/70; BMI: 20.4kg/m2 (talla 159cm). No hipertiroidismo, no acromegalia o Síndrome de Cushing. Tratamiento previo: 4 mg de ácido zoledrónico cada 6 meses. Dosis total: 5 aplicaciones Ganda K y col; 2014
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Respuesta Clínica Al mes se observó una mejoría del dolor de 7/10 a 4/10 Reducción de los marcadores óseos Denosumab (3 dosis en total) fue seguro y efectivo para el tratamiento de FD Ganda K y col; 2014
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Caso 2: Hombre de 48 años de edad con diagnóstico de FD forma poliostótica: cráneo, pies tibia peroné, fémur y costilla. Refirió mínimas fracturas entre los 3 y 14 años. Ninguna fractura en la edad adulta. En el 2004 colocación de clavo endomedular en fémur izquierdo para realizar alineación del miembro inferior. Examen físico: TA: 130/80, BMI: 30.1kg/m 2 Tratamiento previo: 11 infusiones de ácido zoledrónico. Dosis acumulada 45mg (10 dosis de 4mg y 1 de 5 mg) Ganda K y col; 2014
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Ganda K y col; 2014
Caso 3 DISPLASIA FIBROSA OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Paciente de 46 años de edad por dolor cervical asociado con neuralgia cervicobraquial. FD: T1 y primera costilla derecha Tratamientos previos: pamidronato 3600mg por 10 años y ácido zoledrónico ( 5mg) Benhamou J y col ;2014
PUNTOS PRACTICOS Las características clínicas de FD son: dolor óseo, deformación ósea y fracturas Las características radiológicas son diversas: lesiones expansivas, fibrosis y quísticas, entre otras La enfermedad pude estar asociadas a alteraciones endocrinas Los pacientes con FD poliostótica puede estar asociada a pérdida tubular de fósforo de grado variable El pronostico de la enfermedad ser realiza a través de los marcadores de remodelamiento, centellograma, TC y RM
PUNTOS PRACTICOS Los pasos clínicos en la evaluación y tratamiento de pacientes con FD incluyen: Establecer el diagnóstico (imágenes, biología molecular e histología) Establecer la extensión de la enfermedad (Centellograma) Establecer el pronóstico (CT,MR) Planificar el tratamiento (cirugía, bifosfonatos, calcio, vitamina D, fósforo)
PUNTOS QUE REQUIEREN SER INVESTIGADOS Los siguientes puntos sobre el tratamiento con bifosfonatos requieren ser estudiados. Efecto sobre el dolor Influencia sobre la densidad mineral ósea Relleno de las lesiones quísticas La terapia génetica debe ser investigada