Corticoides en síndrome HELLP anteparto

ARTÍCULO DE REVISIÓN Corticoides en síndrome HELLP anteparto Cristian Herrera Gallardo RESUMEN El síndrome HELLP es una grave complicación de la preeclampsia, para la cual existe un limitado arsenal terapéutico aparte de la resolución del embarazo. La investigación clínica se ha centrado en el uso de corticoides, especialmente dexametasona como una herramienta útil en el manejo de este tipo de pacientes. La presente revisión analiza la evolución del conocimiento de la terapia corticoidal en síndrome HELLP y la información que se dispone actualmente. Palabras claves: Síndrome HELLP - corticoides - dexa meta sona. INTRODUCCIÓN Los síndromes hipertensivos complican aproximadamente el 5 a 7% de los embarazos dependiendo de las series analizadas, lo cual incluye la hipertensión crónica y la preeclampsia/eclampsia en sus diversas formas clínicas 1. Una de las presentaciones más severas de la preeclampsia es el síndrome HELLP, término acuñado por Weinstein en 1982 2, que engloba a un subgrupo de pacientes que presentan hemólisis microangiopática, trombocitopenia y enzimas hepáticas elevadas. Los criterios diagnósticos para el síndrome HELLP incluyen: trombocitopenia bajo 150.000 células por ml; disfunción hepática caracterizada por aspartato amino transferasa (ASP) mayor a 40 y/o alanino aminotransferasa (ALT) mayor a 40 y LDH >600; evidencia de hemólisis y la asociación con preeclampsia o eclampsia. Algunas publicaciones clasifican la gravedad del síndrome HELLP basándose en el recuento plaquetario, siendo el tipo I con plaquetas <50.000, el tipo II con recuento plaquetario entre Servicio Obstetricia y Ginecología, Hospital Santiago Oriente Dr. Luis Tisné Brousse. Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Correspondencia : cristianherrera@123mail.cl 50.000 y 100.000 y el tipo III con recuento plaquetario mayor a 100.000 3. La etiología del síndrome HELLP es aún desconocida, y aparte de la resolución del embarazo, existen pocas estrategias de manejo capaces de estabilizar o mejorar el curso de la enfermedad. Por este motivo, la investigación se ha centrado en la terapia con corticoides, que a lo largo de los años ha demostrado utilidad en el manejo anteparto y postparto de estas pacientes. Los siguientes párrafos de esta revisión analizan la evolución del conocimiento que existe a este respecto, hasta llegar a la información que actualmente se dispone. CORTICOIDES EN SÍNDROME HELLP: TERAPIA ANTEPARTO En un inicio numerosos estudios pequeños y de reportes de casos, observaron que la administración de corticoides, con objeto de producir maduración pulmonar fetal, producían una mejoría en algunos parámetros de laboratorios que constituyen el síndrome HELLP 4. El efecto benéfico de los corticoides en el síndrome HELLP fue publicado, en primera instancia, por Thiagarajah et al en 1984 5. Ellos observaron una mejoría en las anormalidades de laboratorio en 5 pacientes con síndrome HELLP que recibieron corticoides. 72

CORTICOIDES EN SÍNDROME HELLP ANTEPARTO En 1993, Magann et al 6, publican un estudio con 27 pacientes con síndrome HELLP e informa que, en un gran porcentaje de las pacientes que recibieron corticoides, mejoraron las anormalidades hematológicas, comparado con las que no recibieron terapia con corticoides. Sin embargo, el grado de beneficio no fue cuantificado. Con el objetivo de demostrar el efecto de los corticoides sobre el recuento plaquetario y sobre los parámetros de función hepática en mujeres embarazadas con síndrome HELLP, Matthew et al 7 en 1999, publicaron su experiencia con 93 pacientes con diagnóstico de síndrome HELLP entre las 24 y 34 semanas de gestación. Todas estas pacientes recibieron terapia corticoidal intramuscular con betametasona o dexametasona, con regímenes de betametasona 12 mg IM cada 12 horas, betametasona 12 mg IM cada 24 por dos veces, y 6 mg de dexametasona administrada 4 veces al día cada 4 horas. Fueron comparados los parámetros mencionados, antes y después de la administración de corticoides, para cada régimen en particular y en conjunto. Los resultados mostraron que el recuento plaquetario aumentó significativamente en 23.300/mL (p <,001), y hubo una diferencia significativa en las aminotransferasas y fosfatasas alcalinas en las pacientes que recibieron corticoides, independiente de la dosis administrada (Figura 1). De los tres regímenes analizados, el con mejores resultados fue el de betametasona cada 12 horas, principalmente mejorando los parámetros de función hepática (Figura 2). Una vez que numerosos estudios, como el analizado previamente, demostraron la utilidad del uso de corticoides en mejorar los parámetros clínicos del síndrome HELLP, nuevas líneas de investigación plantearon la necesidad de establecer qué corticoide era el que produciría un mayor beneficio en este sentido. Es así como en el año 2001 Isler et al 8 publican un estudio prospectivo, randomizado, que compara dexametasona administrada endovenosa y betametasona administrada en forma intramuscular en el tratamiento de mujeres con síndrome HELLP anteparto, con dosis de maduración pulmonar. Los end point planteados incluyeron: valores de laboratorio y parámetros clínicos. En total se enrolaron 40 pacientes, Figura 1. Modificaciones en los parámetros de síndrome HELLP luego de terapia corticoidal. Tomado y modificado de Matthew et al 7. Figura 2. Resultado de las modificaciones en síndrome HELLP, según el corticoide y dosis utilizada. Tomado y modificado de Matthew et al 7. 73

19 en el grupo de dexametasona y 21 en el de betametasona. Se encontró diferencia significativa para los cambios en ASP (dexametasona, -20,4 ± 9,6 U/L; betametasona, 9,9 ± 8,9 U/L; p=,029), PAM (dexametasona, -15,6 ± 1,4 mmhg; betametasona, - 8,1 ± 1,4 mmhg; p <,001), flujo urinario (dexametasona, 12,9 ± 8,6 ml/h; betametasona, -11,9 ± 8,2 ml/ h; p=,043) y uso de antihipertensivos de urgencia (p <,001). No hubo diferencias significativas para: recuento plaquetario, AST, LDH, otros parámetros obstétricos como operación cesárea, inducciones, parto instrumental etc, ni tampoco en el resultado perinatal. Qué explicación dan los autores a este fenómeno? Una posible es la ruta de administración, dado que dexametasona es suministrada directamente en el espacio intravascular, en cambio betametasona es administrada en forma intramuscular, lo que puede retrasar su acción o reducir su impacto sobre la microvasculatura. Otra posible explicación es que dexametasona tiene una potencia biológica relativa 1,25 veces superior a betametasona 9. Además las dosis utilizadas en el caso de dexametasona son superiores en términos relativos a las de betametasona. Con el conocimiento hasta ahora analizado tenemos que el uso de corticoides es benéfico en términos de maduración pulmonar fetal, en mejorar parámetros clínicos y de laboratorio en síndrome HELLP y que dexametasona sería el corticoide de elección en estos casos. La duda que surge al respecto es cuál es la dosis de dexametasona que debe ser utilizada. Para tratar de responder esta interrogante, O Brien 10, diseñó un estudio retrospectivo con 37 mujeres que desarrollaron síndrome HELLP y que recibieron corticoides, que fueron clasificadas en tres grupos en base a las dosis utilizadas. El Grupo 1 no recibió corticoides (11 pacientes), el Grupo 2 recibió una dosis estándar de corticoides con el fin de promover maduración pulmonar (15 pacientes) y el grupo 3 recibió un régimen de altas dosis de corticoides principalmente 10 mg dexametasona intravenosa cada 6 horas por 2 veces, seguida de 6 mg endovenosos cada 6 horas por 2 a 4 dosis (11 pacientes). Fueron analizados los parámetros de laboratorio anteparto y posparto. Para todos los parámetros de laboratorio analizados los 2 grupos que recibieron corticoides tuvieron mejorías estadísticamente significativas con respecto al grupo 1 (p <0,001), concordante con los estudios existentes al respecto. Una mayor mejoría significativa se encontró en el recuento plaquetario comparando los grupos 2 y 3, con 81% en el grupo de altas dosis y 17% en el de dosis estándar (p= 0,04). El intervalo entre el diagnóstico y el parto fue mayor significativamente en el grupo tratado con altas dosis (51 ± 25 horas) con el de dosis estándar (26 ± 20 horas) y con el que no recibió tratamiento (13 ± 11 horas); p <,001. Este estudio confirma los conocimientos antes planteados con respecto al beneficio que tienen los corticoides especialmente la dexametasona en el síndrome HELLP anteparto, y además pone de manifiesto que altas dosis de dexametasona producirían un beneficio aún mayor en este tipo de pacientes, respecto a la utilización de dosis estándar para maduración pulmonar y prolongaría el tiempo disponible para maduración pulmonar al prolongar el intervalo entre el diagnóstico y la resolución del embarazo. La repercusión que este conocimiento tuvo en el manejo del síndrome HELLP se reflejaron en la publicación de Martin et al 11, en el año 2003, quienes diseñaron un estudio retrospectivo que comparó la evolución de las pacientes con síndrome HELLP, antes y después del conocimiento obtenido con respecto a corticoides en altas dosis y síndrome HELLP. Se encontró que el uso de corticoides aumentó de 16% de las pacientes a 90%, por indicación materna. Una reducción de complicaciones maternas evidenciada en mejoría de los parámetros de laboratorio, reducción del progreso de la enfermedad a HELLP tipo 1, niveles de hipertensión, necesidad de terapia antihipertensiva de urgencia, uso de transfusiones y morbilidad materna (p <,05) (Figura 3). También se encontró que la recuperación postparto fue significativamente más corta (p <0,001). Un estudio publicado el año 2005 y analizado en el último número de la Revista Chilena de Obstetricia y Ginecología 12, entrega resultados contradictorios al conocimiento expuesto anteriormente. Fonseca et al 13, diseñaron un estudio clínico prospectivo, doble ciego aleatorizado con un n de 132 mujeres con síndrome HELLP, las que fueron asignadas a recibir tratamiento con dexametasona o a un grupo placebo. Las mujeres tratadas recibieron 10 mg de dexametasona endovenosa cada 12 horas previo al parto y 3 dosis adicionales postparto. En pacientes tratadas sólo en el puerperio se dieron 2 dosis de dexametasona 10 mg. El outcome principal de este trabajo fue la duración de la hospitalización. Outcome secundarios fueron el tiempo de recuperación de los parámetros de laboratorio y clínicos y la frecuencia de complicaciones. Los resultados resultan asombrosos, con un tiempo de recuperación menor en el grupo placebo (6,5 vs 8,2 días), diferencia no estadísticamente significativa, (p= 0,37). No existió diferencia significativa en el tiempo de recuperación del recuento plaquetario, LDH, ASP y en la presencia de 74

CORTICOIDES EN SÍNDROME HELLP ANTEPARTO Figura 3. Comparación morbilidad materna en grupo A previo al conocimiento existente a corticoides en altas dosis y grupo b posterior a los estudios analizados. Destaca la mayor cantidad de complicaciones renales, no apreciadas en estudios previos. Tomado y modificado de Martin et al 11. complicaciones, tanto en el grupo preparto como en el de puérperas. En conclusión este estudio desaconseja el uso de corticoides como terapia materna en el síndrome HELLP. Destaca que las dosis de dexametasona utilizadas, son menores a las que se recomendaban en estudios anteriores (2 dosis de dexametasona 10 mg versus al menos 3 dosis en estudios previos), lo cual podría explicar las diferencias en los resultados. CONCLUSIONES El síndrome HELLP es una complicación grave de la preeclampsia, que pone en riesgo vital a las pacientes en las cuales se manifiesta, y que no es infrecuente de diagnosticar en maternidades de centros terciarios como el Hospital Santiago Oriente, Dr. Luis Tisné Brousse. El equipo médico que se ve enfrentado a estas patologías consta de escasas herramientas para resolver esta complicación aparte de la resolución del embarazo. Dentro de este reducido arsenal terapéutico contamos con medidas de sostén y el uso de corticoides. El empleo de corticoides se encuentra ampliamente difundido en la actualidad a este respecto, evolucionando el conocimiento de su utilización desde los primeros reportes de casos que observaban mejoría clínica en las pacientes en las que se utilizaban, hasta estudios bien diseñados que concluyen que el uso de altas dosis de dexametasona producen un mejoría clínica y de laboratorio de las pacientes tratadas 5-8,10,11. Recientes estudios ponen en tela de juicio su uso en estos casos, lo que nos muestra que aún no existe una última palabra al respecto 12. Nos parece prudente, fomentar el uso de dexametasona en altas dosis en pacientes con síndrome HELLP tipo 1 y 2, hasta que nuevos estudios sean llevados a cabo con el fin de dilucidar esta interrogante. REFERENCIAS 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. Technical Bulletin Nº 219. Washington, DC: The College; 1996. 2. WEINSTEIN L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 159-67. 3. MARTIN JN JR, BLAKE PG, PERRY KG JR, MCCAUL JF, HESS LW, MARTIN RW. The natural history of HELLP syndrome: patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 1500-13. 4. CLARK SL, PHELAN JR, ALLEN SH, GOLDE SR. Antepartum reversal of hematologic abnormalities associated with the HELLP syndrome. J Reprod Med 1986; 31: 70-2. 5. THIAGARAJAH S, BOURGEOIS FJ, HARBERT GM, CAUDLE MR. Thrombocytopenia in preeclampsia: associated abnormalities and management principles. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 1-7. 6. MAGANN EF, BAS D, CHAUHAN SP, SULLIVAN DL, MARTIN RW, MARTIN JN. Antepartum corticosteroids: disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1148-53. 75

7. TOMPKINS MJ, THIAGARAJAH S. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: The benefit of corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 304-9. 8. ISLER CM, BARRILLEAUX PS, MAGANN EF, BASS JD, MARTIN JN. A prospective, randomized trial comparing the efficacy of dexamethasone and betamethasone for the treatment of antepartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1332-9. 9. American Hospital Formulary Service drug information 1999. Bethesda (MD): American Society of Health-System Pharmacists; 1999. 10. O BRIEN JM, MILLIGAN D, BARTON JR. Impact of highdose corticosteroid therapy for patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 921-4. 11. MARTIN JN, THIGPEN BD, ROSE CH, MD, CUSHMAN J, MOORE A, MAY WL. Maternal benefit of high-dose intravenous corticosteroid therapy for HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 830-4. 12. MIRANDA T, YONY, CARVAJAL C. El tratamiento con dexametasona no mejora el resultado de mujeres con síndrome de HELLP: Un estudio clínico controlado randomizado, doble ciego (1). Rev Chil Obstet Ginecol 2005; 70: 418-19. 13. FONSECA J, MÉNDEZ F, CATAÑO C, ARIAS F. Examethasone treatment does not improve the outcome of women with hellp syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1591-8. 76