MINISTERIO DE SALUD DE LA PROVINCIA DE SANTA FE Informe sobre derivados del cannabis para uso medicinal CONTEXTO Y ABORDAJE A partir de petitorios formales realizados por profesionales, instituciones y organizaciones de pacientes, además del desarrollo de proyectos de ley en relación a los posibles usos medicinales de derivados del cannabis en el ámbito provincial, el Ministerio de Salud de la Provincia de Santa Fe convocó para una evaluación global de la temática planteada a un grupo transdisciplinario, donde participaron tanto especialistas en el manejo clínico de pacientes, como así también expertos, autoridades y académicos relacionados a aspectos de regulación farmacéutica y farmacovigilancia, gestión sanitaria y bioética de la investigación. Se realizó una tarea integral basada en búsqueda bibliográfica, con relevamiento de información científica y regulatoria con entes del ámbito local e internacional. Se sostuvieron reuniones sucesivas a partir de un documento de trabajo conjunto para plantear y analizar las diferentes posturas y avances sobre el tema, a fin de arribar a una propuesta de consenso. CONSIDERACIONES GENERALES Cannabis sativa es una especie herbácea de la familia Cannabaceae, caracterizada en 1753, originaria de regiones montañosas de Asia (aunque con más de 100 subespecies), que presenta propiedades psicoactivas debido a su contenido de sustancias denominadas cannabinoides, que se encuentran distribuidas en diferentes partes del vegetal. Aunque la principal substancia psicoactiva del cannabis es el Δ9- tetrahidrocannabinol (THC), la planta contiene en total cerca de 60 cannabinoides (entre éstos: cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol, cannabicromeno, cannabiciclol), siendo el THC y el CBD los mayoritariamente acumulados y caracterizados hasta la fecha en función de sus propiedades farmacológicas: -THC (tetrahidrocannabinol) tiene efecto analgésico, antiespasmódico, antitemblor,antiinflamatorio, estimulante del apetito y propiedades antieméticas, -CBD (canabidiol) tiene propiedades antiinflamatorias, anticonvulsivo, antipsicótico,antioxidante, efectos neuroprotectores e inmunomoduladoras. CBD no es intoxicante y de hecho se ha postulado que la presencia del CBD en el cannabis puede aliviar algunos de los potenciales efectos secundarios no deseados de THC. Actualmente hay poca información científica sobre la farmacología y toxicología de los otros cannabinoides. Se postula que los efectos terapéuticos beneficiosos de medicamentos derivados de cannabis resultan de la interacción de los diferentes cannabinoides, por lo tanto, los medicamentos que existen consisten en cannabinoides en diferentes proporciones. Además se cree que otros componentes dentro de la planta también pueden desempeñar un papel útil.
Desde el punto de vista farmacológico en su aplicabilidad a la salud humana, es necesario considerar y establecer no sólo las características de efecto de una determinada sustancia, sino las relaciones en cuanto a las distintas concentraciones de la misma y los efectos que produce (tanto beneficiosos como perjudiciales, lo que dará el perfil de seguridad), la vía de administración (de la cual dependerán claramente los niveles de concentración y el tiempo que ello conlleve a nivel corporal), así como la interferencia o interacción con otras sustancias. Estos conceptos se engloban en dos criterios básicos a cumplirse en la manufactura de sustancias farmacológicas para su aprobación, implementación y regulación: la eficacia (efecto de la sustancia) y la seguridad (relación beneficios/riesgos). Finalmente, estos parámetros deben mantenerse de manera constantes a lo largo del proceso sucesivo de producción de la sustancia, dando lugar al criterio de calidad. Una sustancia farmacológica para su autorización o recomendación de uso en salud humana debería contemplar básicamente estos tres requisitos. Entre los derivados analizados en el presente documento, dado su perfil de caracterización en componentes activos dosables, su formato de presentación de homogeneidad aceptable y su posibilidad de titulación de dosis/respuesta progresiva, así como su aplicación específica con cierto nivel de evidencia clínica en una patología de alto impacto en la calidad de vida de los pacientes (epilepsia refractaria), se considera en particular la evaluación del preparado Charlotte sweb EverydayAdvanced 5000 (CBD en formulación oleosa para ingesta oral). EVIDENCIA BIBLIOGRÁFICA Se analizaron trabajos de referencia producidos por entidades regulatorias (ANMAT, Junio de 2016), así como metaanálisis y trabajos observacionales de referencia sobre el tema. El material fundamental provino de 16 revisiones sistemáticas y metaanálisis más dos estudios observacionales sobre la eficacia y la seguridad de los cannabinoides en pacientes de cualquier edad para tratar la epilepsia refractaria, el dolor crónico, las náuseas y los vómitos de la quimioterapia, la estimulación del apetito en las personas que viven con VIH/sida, la espasticidad de la esclerosis múltiple, y el síndrome de Tourette. En cuanto a la epilepsia refractaria, los trabajos realizados con cannabidiol encontraron en un 47% de la población estudiada, todos casos con encefalopatías epilépticas graves, una reducción de la frecuencia de crisis de más del 50%. El trabajo de mayor relevancia al respecto (Devinsky et al; TheLancetNeurology, 2015) se trató de una experiencia abierta (sin cegamiento), de carácter multicéntrico, sobre población entre 1-30 años y con dosis titulables crecientes según respuesta de crisis tónico-clónicas. Se registraron eventos adversos hasta en el 79% de los pacientes. Otros resultados: - los estudios disponibles no permiten llegar a una conclusión en el tratamiento para reducir los tics del síndrome de Tourette;
- obre el dolor, se observó que los cannabinoides muestran beneficios leves a moderados comparados con el placebo - en espasticidad y los espasmos con dolor de la esclerosis múltiple, la evidencia indica que podrían tener un papel importante con las terapias habituales; - los cannabinoides mostraron ser cuatro veces más efectivos que el placebo para reducir las náuseas y los vómitos después de la quimioterapia; - en pacientes con VIH/sida, el acetato de megestrol fue superior a los cannabinoides. A medida que los conocimientos y la ciencia avance se podrán ir evaluando otras patologías tanto respondedores del CBD como al THC. En términos generales sobre la evidencia evaluada, la tasa de eventos adversos registrados ascendió hasta el 80% de los pacientes tratados, con gran prevalencia de situaciones leves y poco frecuentes, generando una tasa de abandonos cercana al 5% con gran variabilidad de resultados y sesgos observacionales. NOTA: cabe destacar la gran heterogeneidad en cuanto a los estudios, tanto en las variables y escalas de resultados utilizadas, las patologías de base de los pacientes, las pequeñas poblaciones, el diseño de estudios en formato abierto, las diferentes modalidades de administración de las sustancias analizadas, y la diversidad de criterios para definir titulación de dosis/respuesta. En este contexto, a partir del análisis formal de la evidencia, la misma es en general de carácter moderado a bajo. Se considera sin embargo que el ámbito de aplicación en relación a severidad de las patologías abordadas ofrece un campo de alternativa de estudio, el cual debería desarrollarse dentro de los parámetros más elevados y deseables en cuanto al registro de información y la determinación del real balance de beneficios y riesgos de los pacientes, con adecuados sistemas de farmacovigilancia y consentimiento informado de participación. NORMATIVAS DE ADMISIÓN Y COBERTURA En cuanto a los enfoques de cobertura actual en la República Argentina, la autoridad regulatoria nacional (ANMAT) generó un documento de referencia donde establece un mecanismo de acceso por excepción a partir de la gran cantidad de consultas y solicitudes para el ingreso al país, por vía de Excepción (Disposición 10401/2016), de productos farmacéuticos conteniendo aceite de cannabis para el tratamiento de las más diversas patologías. Mediante este recurso se permite comprar en el exterior e importar al país sin arancel sustancias de uso terapéutico que no se producen o no están disponibles en nuestro país. Para eso, se necesitan una indicación médica y la constancia de que el paciente no responde a las terapias existentes, entre otros requisitos sobre la utilidad del producto a importar y sus principios activos. La solicitud se presenta en la oficina del Servicio de Comercio Exterior ubicada en el edificio del Instituto Nacional de Medicamentos (INAME).
En este marco, la ANMAT informa que, de acuerdo a las conclusiones de la revisión realizada por la entidad en Junio de 2016,solamente autorizará el ingreso al país, por la vía mencionada, a las solicitudes destinadas al tratamiento de la epilepsia refractaria de los niños y adultos jóvenes. La decisión se motiva en que la patología mencionada es la única en la cual los estudios existentes permiten suponer una utilidad terapéutica real. Para esta gravísima condición, de difícil tratamiento y frecuentes efectos adversos derivados de la medicación, la evidencia científica, aunque débil, permite considerarla como una alternativa adyuvante válida. Cómo sustento a esta definición se citan dos estudios (Devinsky, 2015 y Tzadok, 2016), que incluyeron un total de 335 pacientes con ambas patologías, consideradas por su frecuencia como enfermedades raras (incidencia 1:2500). En ambos estudios se observó una reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones en el 47% de los pacientes tratados (el primero sólo con CBD y el segundo CBD en asociación con THC). El documento reconoce que persisten aún dificultades para poder determinar la composición exacta de los productos y las dosis a utilizar; sin embargo, los estudios mencionados alientan la posibilidad terapéutica efectiva para algunos pacientes para esta gravísima condición, de difícil tratamiento y efectos adversos frecuentes derivados de la medicación. En la provincia de Chubut (Agosto de 2016) la Legislatura Provincial resolvió en el marco de la Ley N 558 la incorporación del aceite de cannabis Charlotte Web al vademécum autorizado de la salud pública y la obra social provincial, para ser utilizado en el síndrome de Dravet (variedad de epilepsia refractaria grave). PROPUESTA DE ACCESO Y SEGUIMIENTO A fin de dar un enfoque de accesibilidad al tratamiento a pacientes afectados síndromes tan complejos, dentro de adecuado marco de regulación sanitaria nacional; la responsabilidad en la práctica médica; los principios de seguridad, eficacia y calidad farmacéutica; y los criterios de bioética de la investigación a principios farmacéuticos aplicados a salud humana, se propone el siguiente esquema: 1 Definición de la sustancia avalada para uso clínico: se define al preparado Charlotte s Web EverydayAdvanced 5000 (aceite de cannabis), en el marco de la disposición ANMAT y en función del contenido de CBD del mismo, como preparado de utilización en casos de niños o adultos jóvenes con síndromes de epilepsia refractaria a tratamientos convencionales en el ámbito de la provincia de Santa Fe, dentro de criterios estrictos de prescripción, utilización y seguimiento. 2 Evaluación de los preparados: a través de convenios ad hoc con la Facultad de Ciencias Bioquímica y Farmacia de la Universidad Nacional de Rosario y la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional del Litoral pondrán a disposición análisis de los preparados importados por el mecanismo de acceso por excepción propuesto por ANMAT, a fin de determinar el tipo y concentración de sustancia activa contenida en los mismos. De
requerirse soporte técnico/operativo se considera la potencial participación y colaboración en la tarea del LIF SE y la ASSAL. 3 Padrón de prescriptores: en el ámbito de la salud pública provincial se generará un padrón de médicos prescriptores, avalados por el Colegio de Médicos de la Primera Circunscripción de la provincia de Santa Fe y por el Colegio de Médicos de la Segunda Circunscripción de la provincia de Santa Fe, respectivamente. Al considerar las prescripciones, limitadas en un marco de uso compasivo y con tutelaje observacional, quienes lo indiquen deberán fundamentar adecuadamente su uso, en base a un protocolo de requisitos clínicos preestablecido y diseñado en consenso con los servicios públicos efectores citados. - Los prescriptores deben dejar en claro a los pacientes que se trata de un tratamiento con eficiencia limitada y que puede no ser necesariamente beneficiosa en todos los casos (incluso con tasas considerables de eventos adversos), y su prescripción debe ser controlada e informar dosis y evolución de los síntomas, en el marco de un protocolo observacional de tutelaje.también deberán informar al paciente o familiares/tutores que el uso de estas sustancias es de manera adicional al esquema terapéutico basal, el cual no debe abandonarse (de acuerdo a la evidencia existente que fundamenta la presente recomendación). 4 Protocolo de prescripción: definir requisitos de diagnóstico, duración de la patología síndrome, cuadro de base, situación actual de respuesta a esquemas terapéuticos: se elaborará en consenso con los servicios de salud pública nombrados. 5 Evaluación de las prescripciones en la salud pública:las prescripciones realizadas por los efectores públicos citados tendrán un contralor por parte de la COMISIÓN PROVINCIAL DEL MEDICAMENTO con asistencia operativa de AUDITORÍA MÉDICA DE LA PROVINCIA. 6 Estudio de seguimiento observacional: se proponen dos mecanismos de contralor diferenciado en cuanto a criterios de farmacovigilancia: o la definición por parte de la Dirección Provincial de Bioquímica y Farmacia de medicamento especial o el desarrollo de un registro de observación clínica a partir de un protocolo elaborado por la Unidad de Optimización Farmacológica dependiente de la FCByF/UNR Colegio de Farmacéuticos 2ª Circunscripción - cada prescriptor deberá reportar mensualmente y de forma obligatoria las dosis administradas y la respuesta terapéutica observada. - el ingreso de pacientes al estudio de seguimiento observacional deberá cumplimentar un Modelo de Consentimiento Informado avalado por el Comité Provincial de Bioética de la Investigación.
7 Aplicación al resto de la cobertura de salud provincial: los distintos financiadores de cobertura sanitaria en el ámbito de la provincia podrán definir dentro del presente esquema su propio listado de prestadores autorizados para la prescripción, sus mecanismos de acceso a los pedidos y su financiamiento, así como normativas internas para su auditoría y autorización. Se ofrece a los mismos la posibilidad de incorporar a los pedidos de preparados realizados al dispositivo de evaluación de los mismos (definido en el punto 2). Los pacientes con tratamiento autorizado deberán ser declarados para su incorporación en el estudio de seguimiento observacional propuesto (ver punto 6), a fin de garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los tratamientos brindados a los pacientes. OTRAS CONSIDERACIONES El Ministerio de Salud de la Provincia de Santa Fe continuará, en base al mismo criterio de evaluación técnica y prestacional, con la evaluación permanente en cuanto a la evidencia científica que se genere sobre estas sustancias en función de otras aplicaciones terapéuticas, así como las novedades en cuanto al marco regulatorio de aplicación. ANEXO 1 Participantes en la discusión y consenso sobre el presente documento: - Ministerio de Salud de la Provincia: o Ministro de Salud de la Provincia de Santa Fe: Bioq. Miguel Gonzalez o Secretario Privado del Ministro: Lic. José Amado o Dirección Territorial de 2 Nivel: Bioq. Eduardo Codino o Director Provincial de Calidad y Evaluación Sanitaria: Dr. Santiago Torales o Director de Laboratorio Industrial Farmaceútico LIF: Farm. Guillermo Cleti o Directora Provincial de Bioquímica y Farmacia: Farm. Elvia Gómez o Directora Provincial de Promoción y Prevención de la Salud: Dra. Andrea Uboldi o Director Provincial por la Salud en la Niñez, Adolesc. SSyR: Dr. Alberto T.Simioni o Subdirectora de Crónicas no Transmisibles: Dra. Patricia Morales
o Referente Provincial de Cuidados Paliativos en Adultos: Dra. Sonia Daniela Juárez - Colegio de Médicos de la Provincia de Santa Fe de la 2 Circunscripción: o Dra. Sonia Martorana o Dr. AnibalGentiletti - Colegio de Farmaceúticos de la Provincia de Santa Fe 2 Circunscripción: o Farm. Fernanda Simoniello o Coordinadora UOF: Farm.JorgelinaPociarolli - Universidad Nacional de Rosario: o Decano de la Facultad de Bioquímica y Farmacia: Bioq. Esteban Serra - Universidad Nacional del Litoral: o Facultad de Bioquímicas de la UNL: Bioq. Carlos Mastandrea - Secretaría de Salud Pública de Rosario: o Directora de Servicios de Salud de la Secretaría de Salud Pública: Dra. Nora Redondo o Neuropediatra del Hospital de Niños Víctor J. Vilela SSP Municipalidad de Rosario, Presidente de la Sociedad Argentina de Neurología Infantil (SANI): Dr. Santiago Galicchio o o Coordinadora de la Red Pediátrica de la SSPMR, médica Pediatra especialista en Cuidados Paliativos y Tratamientos del Dolor Pediátricos: Dra. Stella Maris Binelli Referente de Oncología de la SSPMR: Dra. Gabriela Quintanilla