Casos Clínicos Interdisciplinarios Servicio de Bioquímica y Genética Molecular Coordinación Dra. Ester Margarit Torrent Edición José Alcaraz Quiles
DIABETES MONOGÉNICAS DIABETES MODY 27 Abril 2011
Dr. Josep Oriola Ambrós Consultor Sección de Genética Molecular Dra. Roser Casamitjana Abellà Consultora senior Sección de Hormonas, Oncobiología y Citocinas
Clasificación etiológica de las Diabetes Mellitus ADA (American Diabetes Association)1997 I. Diabetes tipo 1 (destrucción de la célula beta, con deficiencia de insulina) II. Diabetes tipo 2 (predominio de resistencia a la insulina con deficiencia relativa de secreción). III. Otros tipos específicos A. Defectos genéticos de la función de la célula : 1. MODY 2. Alteraciones del DNA mitocondrial 3. Otras alteraciones genéticas B. Defectos genéticos en la acción de la insulina C. Enfermedades del páncreas exocrino D. Endocrinopatías E. Inducida por drogas o agentes químicos F. Producida por infecciones G. Formas raras autoinmunes H. Otros síndromes genéticos IV. Diabetes gestacional
Patogenia de la Diabetes Mellitus tipo 1 Es una enfermedad autoinmunitaria: * Predisposición genética ligada al sistema HLA * Presencia de infiltrados linfocitarios en los islotes (insulitis) * Asociación con otras enfermedades autoimmunes * Existencia de anticuerpos contra componentes celulares * Comporta destrucción de la célula beta por la respuesta inmune producida por linfocitos T
Patogenia de la Diabetes Mellitus tipo 2 Resistencia a la acción de la insulina * Por defectos en el receptor * Por defectos en la señalización intracelular Defectos de secreción de la célula beta * Falta de respuesta a la glucosa * Falta de respuesta a otros estímulos * Defectos en el procesamiento de la proinsulina * Presencia de depósitos de amiloide
Diabetes monogénicas 1. Diabetes tipo MODY: GENES IMPLICADOS EN LOS DIFERENTES TIPOS DE DIABETES MODY 2. Diabetes neonatal - Transitoria: 4 genes. - Permanente: 8 genes. 3. Diabetes mitocondrial: mutaciones en el DNA 4. Diabetes por mutaciones en el receptor de insulina 5. Diabetes asociada a síndromes poco frecuentes - Síndrome de Wolfram: 2 genes. - Síndrome de Rogers: gen SLC19A2. Mody 2 (GCK) Mody 1 (HNF4α) Mody 3 (HNF1α) Mody 4 (IPF1) Mody 5 (HNF1β) Mody 6 (NeuroD1) 6. Diabetes lipoatróficas congénitas: 3 genes.
Criterios diagnósticos para Diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) Diabetes de inicio precoz: (< 25 años) al menos en 1 miembro de la familia. Herencia autosómica dominante (2 generaciones). Sin necesidad de insulina al menos durante 5 años después del diagnóstico o secreción detectable de la célula beta. No tendencia a la cetosis. Excluir si ambos progenitores tienen DM Autoinmunidad negativa. Penetrancia 70-80%
DIABETES MONOGÉNICA DEBIDA A MUTACIONES EN EL GEN DE LA GLUCOQUINASA (GCK) (MODY 2) Hiperglucemia desde el nacimiento (110-125 mg /dl) y mantenida. No suelen presentar síntomas. Detectada durante el embarazo o por una analítica de rutina. Raramente necesita tratamiento específico, excepto durante el embarazo. No suelen presentar complicaciones micro ni macrovasculares. Perfil lipídico en ayunas normal. Es la más frecuente en gente joven que no presenta sintomatología. Gen: GCK (7p13) Mutaciones descritas diferentes : >300 1a 1b1c 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DIABETES MONOGÉNICA DEBIDA A MUTACIONES EN EL GEN HNF1 (MODY 3) Diabetes de inicio postpuberal. Glucemia post ingesta elevada. Empeoramiento progresivo de la tolerancia a la glucosa. Presentan glucosuria y microalbuminuria. Con la edad, la mayoría requieren tratamiento: 1/3 dieta, 1/3 hipoglucemiantes orales (SU), 1/3 insulina. Entre un 20-25% desarrollan complicaciones microvasculares, especialmente retinopatía. Es el tipo más frecuente en la población adulta de procedencia hospitalaria. Gen: HNF1 / TCF1 (12q24.31) Mutaciones descritas diferentes : >300 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Secreción célula β MODY 3: Patrón hormonal 100 % Los sujetos portadores de una mutación en HNF-1 α, NO diabéticos: presentan insulina en ayunas normal tienen reducida la respuesta de la insulina a la glucosa, pero mantienen la respuesta a tolbutamida GCK Los sujetos YA diabéticos: presentan un deterioro progresivo en la función beta pancreática a lo largo de la vida 0 20 40 60 80 EDAD (años) HNF-1 a
GLUCEMIA-INSULINEMIA DESPUÉS DE LA GLUCOSA ORAL A Costa. European Journal of Endocrinology, 2000 Concentraciones de glucosa e insulina en suero tras sobrecarga oral de glucosa en sujetos MODY tipo 2 y 3. Concentraciones de insulina en suero tras sobrecarga oral de glucosa en sujetos sanos.
OTROS GENES IMPLICADOS EN LA DM TIPO MODY HNF-4 (MODY 1): Poco frecuente. Características clínicas parecidas al HNF1a (MODY3). HNF-1 (MODY 5): Poco frecuente. Quistes renales y/o disgenesia gonadal. IPF1 (PDX1) (MODY 4): Factor 1 promotor de insulina; Muy raro; afecta el desarrollo pancreático. NEUROD1 (MODY 6): Factor de diferenciación neurogénica. Muy raro.
Caso 1 (MSV) Paciente de 15 años diagnosticado de hiperglucemia leve en el curso de una analítica de rutina. IMC de 23 Kg/m 2 y en el momento del diagnóstico tenía una HbA1c de 6,4%. Se ha mantenido estable a lo largo de los dos siguientes años sin tratamiento y con HbA1c de 6,2 y 6,8%. En la historia familiar consta un padre con hiperglucemia desde los 8 años, que no ha seguido nunca tratamiento farmacológico (dieta). Madre, abuela paterna y los dos abuelos maternos diagnosticados de DM2. Hermana sana. RESULTADOS: DM2 Hiperglucemia GCK: Exón 10: c.1322c>g (p.ser441trp). Mutación descrita. Padre (portador), madre (no portadora), hermana (no portadora) La descripción de la mutación permite el diagnóstico claro de la enfermedad de la paciente como diabetes tipo MODY 2, diferenciándola de DM2
Caso 2 (JRC) Mujer de 26 años que debutó a los 19 años con hiperglucemia, poliuria y polidipsia sin cetosis. IMC: 23 Kg/m 2. Tratada con insulina. Anticuerpos antigad y IA2 negativos. A los 24 años tuvo una gestación (tratada con insulina), después de la cual se retiró la insulina, y se instauró de nuevo con motivo de una segunda gestación. Actualmente está con Diamicron 30mg (Sulfonilurea). TTOG 0 min. 60 min. 90 min. 120 min. Glucemia (mg/dl) 104 274 272 279 Insulinemia (mu/l) <2 18.8 15.1 15.4 Péptido C (ng/ml) 1.48 Historia familiar: padre y tío paterno diagnosticados de DM2 y una abuela materna también con DM (tipo?). Tiene un hermano sano. RESULTADOS: HNF1 α.. Exón 2: c.335c>t (p.pro112leu) Mutación descrita. DM tipo? DM2 Este estudio clasifica el diagnóstico como diabetes MODY 3 en la paciente. No se ha podido realizar el estudio genético familiar del resto, sin embargo, esto nos permitiría saber que familiares presentan este tipo de diabetes.
Caso 3 (AJG) Mujer de 35 años diagnosticada a los 13 de DM con familia que presenta un patrón de herencia autosómica dominante, con episodios de cetosis por lo que requirió insulina de forma intermitente durante la adolescencia y la juventud. Autoimmunidad negativa. IMC 17,2 Kg/m 2. Desde hace 10 años y actualmente está sin tratamiento con insulina y está tratada con Actos (tiazolidinedionas) 15 mg/día. Previamente presentó hipoglucemias con dosis bajas de glimepirida (Sulfonilurea). TTOG 0 min 30 min 90 min 120 min Glucemia (mg/dl) 105 161 225 236 Insulinemia (mu/l) 4.7 19.2 18.9 24.4 Péptido C (ng/ml) 1.68 No presenta hipertensión y no se evidencian complicaciones microvasculares. Padre y abuelo paterno diabéticos con complicaciones. RESULTADOS: DM tipo? Diabetes HNF1 α. Exón4: (c.810delc; p.arg271fs). Mutación descrita. No se ha podido realizar el estudio genético familiar. Éste nos permitiría conocer que parientes presentan diabetes MODY 3
Caso 4 (LIBS) Paciente de 35 años diagnosticada de DM a los 16 años en un control de rutina. Tratada con dieta. A los 27 años comienza tratamiento con múltiples dosis de insulina. A los 30 años presentó una glucemia de 120mg/dL y HbA1c de 6,1-7,1%. Autoimmunidad negativa. 31 años. 1ª gestación tratada con insulina. Bebé a las 36 semanas de 3.590 gr. Sin complicaciones. En aquellos momentos glucemias: 80-110 mg/dl. HbA1c: 6,1-6,4%. 34 años. 2ª gestación tratada con insulina: Bebé de 3.975 gr. Sin complicaciones. Después del parto se suspende el tratamiento con Insulina por hipoglucemias e inició tratamiento con repaglinida (Meglitinida). Actualmente la paciente sigue tratada con repaglinida a dosis más bajas y esporádicamente hace hipoglucemias. RESULTADO: Se realiza, por la presentación fenotípica, el estudio genético de HNF1α. Al no encontrarse ninguna mutación, se solicita el estudio genético de HNF4α, cuyas manifestaciones clínicas son muy parecidas al MODY 3. Estudio genético HNF4 α : Exón 4: c.352c>t; p.arg118x. Mutación Descrita. MODY 1