DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO CEREBRAL Dr. Camilo Ríos Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía /UAM/PSICOFARMA S.A. de C.V. MEXICO.
Infarto cerebral Afecta a 750,000 personas, sólo en USA 170,000 muertes por infarto cerebral (Bogousslavsky, 2003). Los costos por persona con infarto cerebral se han estimado en US$ 60,000 a US$ 80,000. No se han encontrado fármacos neuroprotectores clínicamente eficaces para el infarto cerebral.
Tipos de infarto
VOLÚMENES DE DAÑO EN LA ISQUEMIA CEREBRAL
Mecanismos de daño por la isquemia asociada al infarto
Patogénesis del daño por isquemia
Estrategias neuroprotectoras
Modelos experimentales
Evaluación del infarto cerebral
Estudios clínicos con neuroprotectores: : sulfato de Mg
Estudios clínicos con neuroprotectores: : Sulfato de Mg
DAPSONA como neuroprotector Quimioterapia contra Pneumocystis Carinii (Leoung, 1986) Tiene actividad anti-inflamatoria por inhibición de la mieloperoxidasa (Zhu, Stiller, 2002) Efecto anti-convulsivo en ratas (Altagracia, et al.,1994). Efecto neuroprotector contra la muerte neuronal inducida por agonistas de aminoácidos excitadores (anti-excitotóxico) (Santamaría, et al., 1997, Rodríguez, 1999).
DAPSONA como neuroprotector en infarto cerebral agudo Estudio experimental del efecto neuroprotector de DAPSONA en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (Ríos, et al., 2004).
Modelo de oclusión de la arteria cerebral media en la rata
Histología Corte coronal del cerebro de una rata control (izquierda), tratada con DAPSONA (derecha), 15 min después de la oclusión permanente de la arteria cerebral media, como modelo de infarto cerebral. Hematoxilina-eosina.
EFECTO NEUROPROTECTOR DE DAPSONA SOBRE LA ISQUEMIA EXPERIMENTAL 30 % de volumen isquémico 20 10 * * 0 C D 9.375 D 12.5 P<0.01, Prueba de Mann-Whitney
DAPSONA como neuroprotector Estudio comparativo, doble ciego, aleatorizado, en pacientes con infarto cerebral agudo, artero trombótico, cualquier etiología. Aleatorización del tratamiento con una secuencia de números aleatorios generados con calculadora de bolsillo. Placebo: suspensión antiácida, sabor menta DAPSONA: suspensión de DAPSONA (mg) con sacarosa al 40%, adicionada con esencia de menta
Criterios de inclusión Pacientes con infarto vascular isquémico del territorio de la arteria cerebral media, mayores de 18 años, cualquier género. Pacientes ingresados al estudio dentro de las primeras doce horas del evento. Pacientes con estudios de imagen por TAC o RMN al ingreso. Pacientes con escala NIH de ingreso mayor a 4.
Criterios de exclusión Pacientes con enfermedades graves concurrentes. Pacientes con infarto cerebral grave previo.
DAPSONA como neuroprotector Parámetros clínicos evaluados: Escalas NIH, Rankin, índice de Barthel (ingreso, 2, 6 y 60 días después del evento) Estudios de laboratorio y gabinete al ingreso: TAC, glucosa, colesterol, tensión arterial, etc. Variable independiente: (15) Pacientes del grupo placebo (C), (15) pacientes tratados con DAPSONA (D)
Escala NIH MEJORÍA CLÍNICA DE LOS PACIENTES A DIFERENTES TIEMPOS DESPUÉS DEL EVENTO ISQUÉMICO 20 10 * ** ** 0 C D C D C D C D 0 2 6 60 Tiempo
Análisis de los resultados Measure: MEASURE_1 Transformed Variable: Average Source Intercept NIH TIMEMED TX Error Tests of Between-Subjects Effects Type III Sum of Squares df Mean Square F Sig. 200.428 1 200.428 11.215.003 2007.338 1 2007.338 112.319.000 116.937 1 116.937 6.543.019 128.344 1 128.344 7.181.014 357.436 20 17.872
diferen Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0-NIH60. NIH60. Grupo tratado con DAPSONA 15.00 Linear Regression 10.00 5.00 diferen = 13.36 + -0.01 * timemed R-Square = 0.32 200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0 hrs evol hasta medicamento
diferen Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0-NIH60. NIH60. Grupo tratado con placebo 15.00 Linear Regression 10.00 5.00 diferen = 3.90 + 0.00 * timemed R-Square = 0.03 200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0 hrs evol hasta medicamento
Análisis de resultados Rankin a los 60 días: DDS= 2.1+/-0.9 Control= 3.3+/-0.9 p= 0.004 Regresión logística, escala Rankin con 2 como pto. de corte: RM= 0.102 IC95% (0.013-0.82). Índice de Barthel: p=0.045
Formas farmacéuticas solubles de Forma oral soluble Dapsona Forma inyectable intravenosa Farmacocinética en ratas Efecto neuroprotector en el modelo
Perfiles Concentración-Tiempo (Solución oral) Concentración DDS (µg/ml) 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0-0 5 10 15 20 Tiempo (horas) Perfil Concentración promedio-tiempo (Solución oral) Concentración DDS (µg/ml) 4.0 3.0 2.0 1.0-0 5 10 15 20 Tiempo (horas)
Perfiles Concentración-Tiempo (Suspensión) Concentración DDS (µg/ml) 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 5 10 15 20 Tiempo (horas) Perfil Concentración promedio-tiempo (Suspensión oral) Concentración DDS (µg/ml) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5-0 5 10 15 20 Tiempo (horas)
Perfiles Concentración-Tiempo (solución IV) Concentración DDS (µg/ml) 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0-0 5 10 15 20 Tiempo (horas) Perfil Concentración Promedio-Tiempo (Solución IV) Concentración DDS (µg/ml) 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0-0 5 10 15 20 Tiempo (horas)
Vehículo i.v. Vehículo v.o. DDS 12.5 i.v. DDS 12.5 v.o.
Situación actual del proyecto Se tiene el registro de la patente y el examen PCT aprobado. Inicia la fase nacional. Se ha licenciado la patente a una empresa 100 % Mexicana: PSICOFARMA, QUE HA INVERTIDO CERCA DE 300,000 USC. Se cuenta con formulaciones farmacéuticas solubles de dapsona.
Perspectivas Realizar nuevo estudio clínico con mayor tamaño de muestra (n= 600). Se cuenta con financiamiento de AVANCE para la fase nacional. Profundizar en los mecanismos de acción en modelos experimentales (financiamiento CONACYT básico). Desarrollar derivados de DDS con mayor actividad.
Perspectivas Estudio de Dapsona como fármaco neuroprotector preventivo en la Hemorragia subaracnoidea (contamos con estudio piloto muy prometedor). Registro WHO y FDA de los protocolos clínicos de Dapsona. Aumentar el tamaño del ensayo clínico para hacerlo multinacional.