19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 27 619 1 Int. Cl.: A61K 31/4 (06.01) A61K 31/198 (06.01) A61K 31/48 (06.01) A61P 2/14 (06.01) A61P 2/16 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 012712.4 86 Fecha de presentación : 18.12.01 87 Número de publicación de la solicitud: 1346 87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.09.03 4 Título: Quetiapina para el tratamiento de discinesia en pacientes no psicóticos. Prioridad:.12.00 US 28782 P 73 Titular/es: AstraZeneca AB. 11 8 Södertälje, SE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.06.07 72 Inventor/es: Goldstein, Jeffrey 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.06.07 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES 2 27 619 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 7 28071 Madrid
ES 2 27 619 T3 DESCRIPCIÓN Quetiapina para el tratamiento de discinesia en pacientes no psicóticos. 1 2 3 4 0 6 Esta invención se refiere a un método para tratar discinesias asociadas con terapia dopaminérgica en pacientes no psicóticos, y en particular al uso de quetiapina para tratar tales trastornos. La invención también se refiere a un método para tratar la enfermedad de Parkinson en pacientes no psicóticos, mediante la administración de quetiapina y un agente dopaminérgico. La quetiapina es un agente antipsicótico atípico que tiene una buena eficacia y tolerabilidad, y que es útil en el tratamiento de la esquizofrenia. La terapia dopaminérgica es un tratamiento típico para aliviar, o aliviar parcialmente, los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Desafortunadamente, los trastornos de comportamiento y las psicosis son complicaciones de la terapia dopaminérgica, y son difíciles de tratar. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico gradualmente progresivo que resulta de la pérdida de dopamina de aquella parte del cerebro responsable de la coordinación de los movimientos motores, es decir los ganglios basales. Los síntomas principales de la enfermedad de Parkinson incluyen temblor (agitación de las manos, pies o extremidades), rigidez (rigidez, dolor y calambres en los músculos), bradicinesia (ralentizamiento del movimiento) y cambios de postura (dificultad para andar, para mantener el equilibrio, congelación). La causa de la enfermedad de Parkinson no se ha determinado aún, aunque no es un trastorno hereditario, y actualmente no existe una cura para la enfermedad de Parkinson. El tratamiento principal es la terapia farmacéutica dirigida a reemplazar la pérdida de dopamina. La quetiapina se ha usado para tratar las psicosis en pacientes que padecen enfermedad de Parkinson sin exacerbación de síntomas extrapiramidales (Matheson y Lamb, Adis, CNS Drugs 00, 14(2), 17-172). Matheson y Lamb concluyen que la quetiapina puede ser un tratamiento eficaz alternativo a otros agentes antipsicóticos sin comprometer la función motora. También se hace referencia a dos documentos que describen la posibilidad de administrar antipsicóticos atípicos como un complemento de la levodopa, para tratar la psicosis provocadas por la terapia con levodopa; Fernandez y Friedman: The role of atypical antipsychotics in the treatment of movement disorders, CNS Drugs 11(6):467-483, 1999; y Friedman y Factor: Atypical antipsychotics in the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson s disease, Movement Disorders 1(2):1-211, 00. Se ha encontrado ahora que la quetiapina es útil para tratar discinesias asociadas con terapia dopaminérgica. Las discinesias son movimientos incontrolables, espasmódicos, agitados, que pueden resultar de complicaciones de la terapia dopaminérgica. La presente invención se refiere a un método para tratar discinesias asociadas con terapia dopaminérgica, que comprende administrar una cantidad eficaz de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente no psicótico que la necesite. En otro aspecto, la presente invención se refiere a quetiapina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de discinesias asociadas con terapia dopaminérgica, en un paciente no psicótico. En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar discinesias asociadas con terapia dopaminérgica, en un paciente no psicótico. Por tratar discinesias se incluye tanto la reducción de las discinesias como el tratamiento profiláctico para prevenir o mejorar aumentos de discinesias debidas a otra terapia, por ejemplo terapia dopaminérgica. El tratamiento convencional de la enfermedad de Parkinson incluye el tratamiento con levodopa y con fármacos relacionados, tales como agentes dopaminérgicos. La levodopa y los fármacos relacionados dan lugar a discinesia inducida por levodopa, los problemas de función motora familiares que se observan en pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. El tratamiento con quetiapina suprimirá los síntomas de la enfermedad de Parkinson, y atenuará los movimientos discinéticos inducidos por levodopa. Esto permite aumentar la dosis de agentes dopaminérgicos, por ejemplo levodopa, sin los efectos secundarios de complicación observados normalmente con dosis más elevadas. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar discinesias en un paciente que lo necesite, que comprende coadministrar a dicho paciente un agente dopaminérgico en una cantidad que, junto con quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sea eficaz para proporcionar una eficacia mayor que la proporcionada por la administración de dicho agente dopaminérgico solo. Además, el tratamiento con quetiapina permitirá usar una mayor dosis de otros fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson o los síntomas Parkinsonianos. Se proporciona además un método para tratar discinesias apropiadas con enfermedad de Parkinson, que comprende coadministrar una cantidad eficaz de quetiapina, o una sal farmacéuticamen- 2
ES 2 27 619 T3 te aceptable de la misma, a un paciente que lo necesite, junto con un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, con lo que la eficacia del tratamiento coadministrado es mayor que la proporcionada por el tratamiento para la enfermedad de Parkinson solo. 1 2 3 4 0 6 En un aspecto adicional, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente no psicótico que lo necesite, que comprende la administración concomitante de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente dopaminérgico; en particular, cuando la dosis de agente dopaminérgico es mayor que la administrada a dicho paciente en ausencia de quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un beneficio particular de tal tratamiento es que el aumento de dosis de agente dopaminérgico permite el tratamiento mejorado de la enfermedad de Parkinson y sus síntomas, sin el aumento de efectos secundarios discinéticos. Los ejemplos de agentes dopaminérgicos incluyen levodopa, bromocriptina, pergolida y adamantina. Preferiblemente, el agente dopaminérgico es levodopa. Típicamente, la levodopa se puede administrar con un inhibidor de descarboxilasa, por ejemplo carbidopa o benserazida; en particular, la levodopa y la carbidopa se pueden administrar concomitantemente. La quetiapina es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina. Este compuesto, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso para tratar la esquizofrenia, se describen en la patente Europea concedida nº EP 2.228, y en patentes correspondientes. El método de tratamiento de la presente invención se puede realizar a lo largo de un tratamiento a corto plazo (-6 semanas), un tratamiento a medio plazo (1-6 meses) o un tratamiento a largo plazo (6 meses-2 años o más), y es particularmente valioso en el tratamiento a medio plazo y a largo plazo. En un aspecto particular, la quetiapina no muestra la ganancia de peso significativa observada con algunos otros antipsicóticos atípicos. De este modo, es particularmente adecuada para un tratamiento a largo plazo. La quetiapina se puede administrar como el compuesto, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f] [1.4]-tiazepina, o se puede administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de cloruro, maleato, fumarato, citrato, fosfato, metanosulfonato y sulfato. Las sales preferidas incluyen fumaratos, y una sal particularmente preferida es el hemifumarato. Generalmente se prefiere que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina se administre en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en particular de una sal de fumarato (2:1). En el tratamiento de las enfermedades y patologías mencionadas anteriormente, la quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede administrar oral o parenteralmente en una forma de dosificación convencional, tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, inyectables o similares. La dosis, en mg/kg de peso corporal, del compuesto usado para tratar mamíferos, variará según el tamaño del mamífero, y particularmente con respecto a la relación de cerebro/peso corporal. En general, una mayor dosis en mg/kg para un animal pequeño, tal como un perro, tendrá el mismo efecto que una menor dosis, en mg/kg, en un ser humano adulto. Una dosis mínima eficaz de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, será alrededor de 0, mg/kg de peso corporal por día para mamíferos, con una dosis máxima, para un mamífero pequeño, tal como un perro, de alrededor de 0 mg/kg por día. Para seres humanos, generalmente será eficaz una dosis de alrededor de 0, a 2 mg/kg por día. Típicamente, generalmente será eficaz una dosis de alrededor de 0 mg hasta 10 mg por día. Habitualmente, se administrará una dosis de alrededor de 2 mg hasta alrededor de 00 mg por día, siendo una dosis conveniente alrededor de 0-70 mg por día. En particular, se puede preferir una dosis de alrededor de 0- mg por día, tal como alrededor de 7- mg por día. La dosis se puede administrar una vez al día, o en dosis divididas, por ejemplo 2 a 4 dosis diarias. La dosis se puede formular convencionalmente en una forma de dosificación oral o parenteral, formulando 0 hasta 10 mg por dosis unitaria de vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromatizante o similar, convencional, como exige la práctica farmacéutica aceptada, por ejemplo como se describe en la patente US 3.7.3. La quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede usar en composiciones farmacéuticas como el único ingrediente activo, o puede estar contenida en una composición farmacéutica, junto con uno o más ingredientes activos, o se puede coadministrar con uno o más fármacos conocidos. Los agentes dopaminérgicos se pueden administrar típicamente según métodos conocidos en la técnica para tales agentes, en formas de dosificación, en dosis unitarias y a frecuencias según lo determina el médico experto. Por ejemplo, la levodopa se puede administrar típicamente de forma oral de una a cuatro veces al día, con una dosis total diaria de 0 mg hasta 10 mg dependiendo del estado del paciente, del peso corporal y de otros factores. Como se ha indicado anteriormente, cuando la quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable se administra conjuntamente con cualquier otro agente, se puede coadministrar simultánea, secuencial o separadamente con ese agente o agentes. De este modo, como se indicó anteriormente, la quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede formular con el otro agente o agentes, o se puede presentar como una formulación separada. De este modo, en un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente dopaminérgico, por ejemplo levodopa, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 3
ES 2 27 619 T3 En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente dopaminérgico, por ejemplo levodopa, para la administración simultánea, secuencial o separada. 1 En aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente para tratar la enfermedad de Parkinson o los síntomas Parkinsonianos, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente para tratar la enfermedad de Parkinson o los síntomas Parkinsonianos, para la administración simultánea, secuencial o separada. La preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describe, por ejemplo, en las patentes Europeas concedidas n os EP 2.218; EP 282.236 y en la Solicitud de Patente Internacional nº PCT/GB98/022. Este compuesto está comercialmente disponible con el nombre genérico de fumarato de quetiapina. La invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, en los que la quetiapina se usó como la sal de fumarato (2:1). Ejemplo 1 El beneficio de la quetiapina se puede demostrar según lo siguiente: 2 3 la quetiapina se puede administrar a macacos expuestos a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), y que por lo tanto tienen la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP. Tales monos están descritos por Blanchet et al., Experimental Neurology, 13, 214-222 (1998). Estos monos se evalúan según la Escala de Discapacidad de la Universidad de Laval para monos expuestos a MPTP, con las puntuaciones siguientes de los parámetros motores y de comportamiento: postura (normal, flexionada, agachada); movilidad (normal, pasiva); trepamiento (presente, ausente); manera de andar (normal, anormal); temblor (presente, ausente); agarre de la comida (presente, ausente); vocalización (presente, ausente); aspecto cuidado (presente, ausente); e interacción social (presente, ausente). La quetiapina se puede administrar a diversos valores de dosificación, ya sea sola o con dosis variables de levodopa, y la puntuación se lleva a cabo a intervalos regulares. La quetiapina se administró subcutáneamente a 8 macacos, a dosis de 2 mg/kg y 4 mg/kg. Los monos se habían tratado con una dosis de levodopa, ya sea suficiente para producir discinesias moderadas, o suficiente para producir discinesias máximas. La quetiapina a una dosis de 4 mg/kg redujo en un 7% las discinesias moderadas inducidas por levodopa, y redujo en un 41% las discinesias máximas inducidas por levodopa. La quetiapina a una dosis de 2 mg/kg fue menos eficaz. El efecto de levodopa sobre los síntomas de la enfermedad de Parkinson permaneció inalterado. La quetiapina puede reducir la discinesia en los macacos, mientras se mantiene la respuesta de levodopa. 4 Ejemplo 2 Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo-[b,f][1.4]-tiazepina (2:1). 0 6 4
ES 2 27 619 T3 Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Una formulación preferida es aquella disponible comercialmente como fumarato de quetiapina. Ejemplo 3 La levodopa se administró oralmente dos veces al día, a una dosis de hasta 00 mg por día, concomitantemente con fumarato de quetiapina (2 mg, dos veces al día), a un paciente que lo necesite. 1 2 3 4 0 6
ES 2 27 619 T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para tratar discinesias asociadas con terapia dopaminérgica de pacientes no psicóticos, caracterizado porque el agente dopaminérgico se selecciona de levodopa, bromocriptina, pergolida y adamantina. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que las discinesias están asociadas con terapia con levodopa. 1 2 3. El uso según la reivindicación 1, en el que el agente dopaminérgico se administra para aliviar síntomas de la enfermedad de Parkinson. 4. El uso según la reivindicación 2, en el que la levodopa se administra para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.. Una composición farmacéutica que comprende un agente dopaminérgico y quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada porque el agente dopaminérgico se selecciona de levodopa, bromocriptina, pergolida y adamantina. 6. El uso según la reivindicación 3, en el que la quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agente dopaminérgico se administran concomitantemente. 7. El uso según la reivindicación 6, en el que la dosis de agente dopaminérgico es mayor que la administrada a dicho paciente en ausencia de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 8. El uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que el agente dopaminérgico es levodopa. 9. El uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que el agente dopaminérgico es levodopa y carbidopa. 3 4 0 6 6