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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES Int. Cl. : A61K 31/0 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de gepirona para la preparación de composiciones farmacéuticas para mitigar alteraciones de pánico. Prioridad: US Titular/es: Bristol-Myers Squibb Company 34 Par Avenue New Yor, N.Y. 14, US 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Kurtz, Neil; Newton, Roger E. y Temple, Davis L., Jr. 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Carpintero López, Francisco Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Esta invención trata del uso del compuesto de pirimidina, 4,4 - dimetil [4 - [4 - (2 - pirimidinil) piperazinil] butil] - 2,6 - piperidindiona o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptable (Clase 424, subclase 21). El compuesto de pirimidina del cual trata la presente invención tiene la siguiente fórmula estructural y se conoce como gepirona. Se ha hecho referencia del clorhidrato salino en la técnica anterior como MJ y como clorhidrato de gepirona. Otras de sus sales de adición con ácidos se designan combinando gepirona con la palabra apropiada para definir el ácido a partir del cual se prepara como en el caso del clorhidrato de gepirona. Este último es el nombre adoptado por los EE. UU. (USAN); referido al 1986 USAN and the USP Dictionary of Drug Names que publica la United States Pharmacopeial Convention, Inc. Se describe la síntesis del compuesto y se exponen sus propiedades anxiolíticas en las siguientes patentes y publicaciones. 1. D.L. Temple, Jr., patente de los EE. UU. No , expedida el 27 de Diciembre de Annual Reports in Medicinal Chemistry: Volumen 21, Jefe de redacción D.M. Bailey, Academic Press, Inc., 1986, Páginas 1, 43. Se ha informado también que la gepirona es un agente ansiolítico con propiedades antidepresivas como se describe en las siguientes referencias representativas. 3. Eison y otros, Eur. J. Pharmacol., III: (198). 4. Eison y otros, Drugs of the Future, : (198). El procedimiento de la presente invención puede distinguirse de la técnica anterior mencionada en que va dirigido a una población distinta de pacientes caracterizados por un estado de enfermedad diferente del relacionado con la ansiedad y ansiedad mezclada con depresión descrito en esta técnica anterior. Un soporte para esta distinción aparece en la referencia., La validez diagnóstica de los transtornos de la ansiedad y su relación con enfermedades depresivas de A.B. Boyer y otros en Am. J. Psychiatry, 142: 7, pgs (198). Aunque la alteración del pánico constituye una diagnosis relativamente nueva, los conceptos diagnósticos básicos son bien conocidos por los especialistas en la técnica y están claramente diferenciados de los estados generalizados de ansiedad persistente. Las siguientes referencias son ejemplos de la bibliografía que revisan la diagnosis y el tratamiento de las alteraciones del pánico. 6. D.V. Seehan, Ataques de pánico y fobias, New England J. of Med., 7, pgs (1982). 7. R.I. Shoder y otros, Alteraciones del pánico: Perspectivas actuales, J. Clin. Psycopharmacology, Suplemento 2/6, pgs (1982). 8. W. Matuzas y otros, Tratamiento de la agorafobia y ataques de pánico, Arch. Gen. Psychiatry,, pags (1983). Una descripción posiblemente relevante es nuestra propia invención inicial de la patente de los EE. UU. No que fué expedidael 6 de Enero de 1987 donde se describió otrocompuesto de pirimidina, la buspirona, y se reivindicó por su utilidad en el tratamiento de alteraciones del pánico. Creemos por consideración de toda la técnica anterior aplicable que no hay ninguna información o sugerencia de que los compuestos actuales fueran útiles para mitigar la alteración del pánico. Se pretende el uso de la presente invención para mitigar las alteraciones del pánico de los que constituyen ejemplos específicos los ataques de pánico, agorafobia, y ansiedad fóbica. La invención incluye esencialmente la administración de gepirona, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptable, para quien necesita dicho tratamiento. Se anticipa como regimen preferido de dosificación para su uso en la invención presente, la administración oral de clorhidrato de gepirona desde aproximadamente a mg por día en dosis divididas. La Fig. 1 demuestra gráficamente la relación del curso del tiempo durante un período de tratamiento de seis semanas de los cambios medios del paciente a partir de los valores de la línea base de una respuesta de pánico para grupos de pacientes tratados con gepirona y placebo. Alteraciones del pánico están mejor definidas clínicamente por la aparición frecuente de ataques de pánico en pacientes. Un ataque de pánico se describe como una sacudida súbita de malestar y/o miedo intenso que pueden aparecer espontáneamente, aparentemente sin causa, o que pueden aparecer como episodios situacionales. En el espacio de minutos del comienzo delataquedepánico pueden desarrollarse diferentes síntomas característicos. Estos síntomas pueden incluir deficiencia respiratoria, sensaciones de ahogo o asfixia, palpitaciones o frecuencias cardiacas aceleradas, dolor de pecho, exudación, languidez, mareo, aturdimiento, náusea o dolor abdominal, despersonalización o desrealización, sensaciones de entumecimiento u hormigueo, oleadas de calor o escalofríos, temblor o estremecimiento, miedo de morir o miedo de volverse loco o de

3 3 ES T3 4 perder el control mental. La frecuencia y gravedad de estos ataques pueden dar lugar a una ansiedad y comportamiento fóbicos que, en ciertos casos, puede causar que el paciente se recluya fírmemente en casa, o restrinja rigurosamente su comportamiento social. Hasta la fecha, se han empleado varios procedimientos para el tratamiento de pacientes que sufran alteraciones de pánico. Estos tratamientos incluyen la hipnosis y terapias de comportamiento así como farmacoterapia. El clorhidrato de imipramina y sulfato de fenelzina son los fármacos más ampliamente prescritos para esta indicación y, aunque efectivos para ataques de desahogo o pánico, tienen efectos secundarios indeseables que limitan su utilidad. Los resultados clínicos con benzodiazepinas parecen ser variables. Se ha encontrado ahora que la gepirona mitiga algunos de los síntomas asociados con alteraciones de pánico. Estos hallazgos se hicieron por análisis de cambios de aspectos relacionados con síndromes de pánico contenidos en instrumentos sicométricos estándar. Para ilustrar, un grupo de pacientes que sufrieron de ansiedad, pero con síntomas significativos de la alteración del pánico, se evaluaron durante un periodo de tratamiento de 6 semanas usando un factor de alteración del pánicoqueseextrajodelasymptoncheclist (SCL - 90). El SLC - 90 es un inventario de informes propios de síntomas, que consta de 90 aspectos, que pueden factorizarse en agrupaciones con utilidad de diagnóstico; véase: Wilson y otros, British Journal of Psychiatry, 147, pgs. 0-3 (198), y referencias en esta materia. El factor de la alteración del pánico del SCL - 90 es la agrupación de síntomas de ansiedad fóbica. La gepirona produjo una mejora significativamente mayor en remediar síntomas de la alteración del pánico que como lo hizo el placebo; véase Figura 1. La Figura 1 muestra la relación del curso del tiempo de la respuesta media del factor de pánico del paciente por grupo de tratamiento con fármaco. La respuesta del factor de pánico se obtiene para cada paciente en las semanas 0, 0, y 1 hasta 6 sumando los valores numéricos asignado a cada aspecto del factor de pánico del síntoma de acuerdo con la gravedad y/o frecuencia que se experimenta. Cuanto mayor es la respuesta del paciente, mayor es el grado de enfermedad. Como puede verse, hay una mejora en la respuesta media para el grupo de gepirona comparado con el grupo placebo. La mejora comparativa para el grupo de la gepirona se hace mucho más evidente después de 2 semanas de estudio. Actualmente, se están estableciendo estudios para continuar investigando la gepirona en el caso de la alteración del pánico en ensayos clínicos prospectivos. El procedimiento de la presente invención incluye esencialmente la administración de gepirona, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptable, a un paciente con necesidad de tal tratamiento. Se describen sales de adición con ácidos de gepirona farmacéuticamente aceptables y procedimientos de formulación farmacéutica en la patente de los EE. UU. No de Temple. La administración de la gepirona de acuerdo con la presente invención puede ser por las vías parenteral, oral o rectal. Se prefiere, sin embargo, la vía oral. El intervalo de dosificación clínica para mitigar las alteraciones del pánico se cuenta con que sea menor aproximadamente de 0 mg por día, generalmente en el intervalo de a 80 mg y preferiblemente en el intervalo de - mg por día. Puesto que la dosificación deberá adaptarse al paciente individual, la práctica habitual tiene que comenzar con una dosis de mg administrada dos o tres veces por día y luego incrementar la dosis cada dos o tres días en mg en cada momento de dosificación hasta que se observe la respuesta esperada o que el paciente exhiba efectos secundarios. Pueden aplicarse dosificaciones diarias únicas en algunos casos

4 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. El uso de gepirona o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptable para preparar composiciones farmacéuticas para mitigar las alteraciones del pánico. 2. El uso de la reivindicación 1 en donde se emplea el clorhidrato de gepirona para preparar una composición farmacéutica para adminis- tración oral. 3. El uso de la reivindicación 1 en donde los ataques de pánico constituyen la alteración específica del pánico. 4. El uso de la reivindicación 1 en donde la agorafobia es la alteración específica del pánico.. El uso de la reivindicación 1 en donde la ansiedad fóbica es la alteración específica del pánico NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 4

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