k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/10 k 72 Inventor/es: Berg, Aloys k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/ k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Uso del probucol para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiacas. k Prioridad: DE k 73 Titular/es: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 21 East Galbraith Road Cincinnati Ohio , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Berg, Aloys k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La invención se refiere al uso de probucol para prevenir y tratar enfermedades del corazón, en donde es deseable o necesario un consumo reducido de oxígeno por el miocardio, en donde la enfermedad del corazón que va a ser tratada es independiente de hiperlipidemia. Ejemplos de dichas enfermedades son cardiomiopatía de diversos orígenes, el síndrome de corazón hipercinético y la cardiopatía coronaria, incluyendo insuficiencia coronaria y sus síntomas concomitantes o enfermedades secundarias. Los síntomas concomitantes de la insuficiencia coronaria pueden ser ataques de angina de pecho, una insuficiencia temporal de la contractilidad del miocardio asociada con un debilitamiento en la fuerza de la acción del corazón, arritmias, etc. Enfermedades secundarias de la insuficiencia coronaria pueden ser necrosis del tejido con subsecuente insuficiencia cardíaca irreversible, infarto de miocardio, arritmias irreversibles, etc. El probucol se administra a dosis de 00 mg/día para tratar ciertas enfermedades metabólicas que van acompañadas de niveles elevados de colesterol en suero; véase la patente estadounidense La publicación defensiva US n 9003 contiene resultados de ensayos que se refieren a signos de daños histopatológicos, signos de cardiomiopatía, signos de necrosis de tejido y signos de adherencia de tejidos en el caso de trauma inducido experimentalmente, es decir, trauma mecánico (operación), trauma químico (isoproterenol, cobalto, cloruro) y/o trauma patológico (infarto de miocardio, estenosis aórtica, cardiomiopatía congénita, nefritis, daño del parénquima del hígado) y su respuesta a probucol en mamíferos. No se mencionan cambios en el ritmo cardíaco, en particular bajo esfuerzo físico ni una influencia positiva en la regulación del corazón y la circulación sanguínea y la función del corazón. El término cardioprotector se utiliza sólo en relación con hallazgos histopatológicos pero no, como es habitual en cardiología, con la función del corazón, el correspondiente consumo de oxígeno y la reserva coronaria dependiente de él. La publicación ARTERY, (1), páginas (1982) analiza un estudio clínico sobre el efecto hipocolesterolémico de probucol. Sobre la base de este estudio se sugiere que el probucol puede proteger de sufrir un infarto de miocardio. En J. Occup. Med. 23(3), páginas 2-9 (1981), se analiza el tratamiento médico de la cardiopatía isquémica. En la página, bajo el título Therapy to Maintain Myocardial Oxygen Supply (Prevention of Coronary Artherosclerosis) se describe la evolución de la arteriosclerosis coronaria y su relación con el colesterol. Se discute el uso de probucol para reducir los niveles de colesterol, como un intento de prevenir la progresión inexorable de la arteriosclerosis y de este modo mantener el suministro de oxígeno al miocardio. En la publicación The American Journal of Cardiology, vol. 49, pág. 914 (1982), se describe una acción arrítmica de probucol. Además, los autores de este documento llegan a la conclusión de que el probucol tiene efectos desfavorables sobre la vasculatura coronaria. En JAMA, vol. 24 (1), páginas (198) se describe probucol como un agente hipolipidémico. Se describe su utilidad reduciendo niveles elevados de colesterol en plasma, uno de los factores de riesgo de la cardiopatía coronaria en un tratamiento multi-factorial. En Chem. Erg. News, vol. (28) (1982) se describe la patofisiología de la arteriosclerosis, en particular el estrechamiento de los vasos sanguíneos y el consecuente decrecimiento en el flujo sanguíneo y en el suministro de oxígeno. Además, se describe allí el probucol como agente anti-colesterol. Sorprendentemente, se ha encontrado que el probucol tiene un efecto ventajoso sobre la función y la capacidad de rendimiento del corazón. Cuando se considera el resultado de un ensayo ergométrico en la evaluación del tamaño del corazón, se pueden encontrar signos claros de la influencia favorable de probucol sobre la regulación del corazón y la circulación además de rebajar los niveles elevados de colesterol en suero. Este modo de acción se refleja en los cambios, durante el ejercicio físico, del ritmo cardíaco, la utilización del oxígeno y la potencia y el trabajo cardíaco. 2

3 Pacientes y método 1 Para examinar el modo de acción de probucol sobre la regulación del corazón y la circulación sanguínea, a 16 varones normales, clínicamente sanos, de edades comprendidas entre los y años, se administró probucol después de un esfuerzo y se examinaron los cambios inducidos por el esfuerzo en el corazón y la circulación sanguínea. Para este propósito, en cada caso se consideraron los resultados de seis ergometrías definidas (ergometría en bicicleta graduada al esfuerzo máximo subjetivo en posición horizontal, siendo aumentada cada carga en 0 watios y aplicada durante 3 minutos, partiendo de una carga de 0 watios; electrocardiograma al cabo de cada minuto de esfuerzo). Los datos de dos ensayos con medicación (2 x 00 mg de probucol, duración de la medicación 4 y 8 semanas) se contrastaron en un examen del significado estadístico (ensayo t de student en datos pareados) con los hallazgos de 4 ensayos control (4 semanas e inmediatamente antes de iniciar la medicación, 4 y 12 semanas después de interrumpir la medicación). Aunque los hallazgos para el peso corporal individual y la capacidad de rendimiento máximo, la acción del corazón y el volumen del corazón en descanso, la regulación y utilización de los hidratos de carbono antes, durante y después del ejercicio permanecían sin cambio, se encontró que la administración de probucol influía específicamente en: el ritmo cardíaco bajo ejercicio (véase la Tabla I) la potencia (véase la Tabla II) 2 la utilización del oxígeno (véase la Tabla III) y el trabajo cardíaco bajo el ejercicio (véase la Tabla IV). Partiendo de ritmos cardíacos casi idénticos en reposo y ritmos cardíacos comparables bajo esfuerzo moderado (correspondiendo 0 watios a % de la capacidad de rendimiento máximo, el incremento en las pulsaciones inducido por el ejercicio comparado con los resultados en el ensayo control se puede reducir en latidos (-13%) en el intervalo submáximo y en 1 latidos (-%) a esfuerzo máximo; este efecto puede ser presentado ya significativamente por aproximadamente % a intensidades en torno a % de la capacidad de rendimiento máximo. Además, sin restringir la capacidad de rendimiento máximo bajo medicación, el trabajo cardíaco, que se puede medir como el producto de ritmo cardíaco y presión sanguínea sistólica, desciende aproximadamente %. Asimismo, la capacidad de rendimiento del corazón, determinada por el cociente formado a partir de la utilización de potencia u oxígeno, aumenta significativamente, alrededor de 7%. Hay que reconocer que estos efectos de la sustancia de ensayo tienen una importancia terapéutica hasta ahora desconocida para una población de riesgo que padece enfermedades coronarias. Los resultados demuestran que la administración de probucol hace posible ampliar el intervalo regulador del corazón y el sistema circulatorio sanguíneo en rendimiento submáximo y máximo sin disminuir simultáneamente la capacidad de rendimiento máximo. En vista de la relación establecida entre el producto de la presión sanguínea por el ritmo cardíaco y el consumo de oxígeno del corazón por un lado y el consumo de oxígeno del corazón y el umbral del dolor de la angina de pecho por otro lado, la disminución del producto de la presión sanguínea por el ritmo cardíaco por probucol representa una mejora de la reserva coronaria y, en el caso de pacientes que padecen enfermedades coronarias, también representa la mejora de la capacidad de rendimiento limitada por síntomas. Precisamente para estos pacientes de alto riesgo con cardiopatías coronarias que padecen dislipoproteinemia y angiopatía coronaria es deseable reducir el trabajo cardíaco yelconsumodeoxígeno del miocardio, ya que cabe esperar que una mejora de la reserva coronaria bajo esfuerzo de como resultado un debilitamiento de la reacción isquémica y arritmias reducidas. En comparación con otros preparados que reducen el ritmo cardíaco y la acción del corazón (por ejemplo, betabloqueantes), el probucol destacará especialmente porque ejerce este efecto cardioprotector sin afectar simultáneamente a la capacidad de rendimiento máximo y a la reserva de contractilidad del corazón, siendo esto último consecuente de lo primero. Esto es lo que más importa para personas en las que se asume que tienen ya una reserva de contractilidad disminuida, en cuyo caso la sustancia tendrá queser mantenida a una dosis que presenta un efecto secundario indeseable, si su propiedad inotrópica negativa, que actúa independientemente, apareciera al mismo tiempo que la disminución del ritmo cardíaco. 3

4 En base a los resultados de los que se dispone acerca de la influencia del probucol sobre la regulación del corazón y la circulación sanguínea, hay que destacar los siguientes efectos no conocidos hasta ahora y que difieren de los de otras sustancias. 1. Con intensidades definidas, el ritmo cardíaco individual es marcadamente menor a partir de aproximadamente % de la capacidad de rendimiento máximo, mientras que el rendimiento máximo permanece inalterado. Se ejerce una influencia favorable sobre los parámetros del corazón trabajando (potencia, utilización de oxígeno, producto de la presión sanguínea por el ritmo cardíaco), mientras que no hay ningún signo de una reserva inferior de la contractilidad. 2. La regulación de parámetros del corazón y la circulación sanguínea en reposo permanecen inalteradas; no hay signos de bloqueo indeseado del tono simpatoadrenérgico No hay ningún indicio de que la acción reducida del corazón esté asociada con un incremento simultáneo en el esfuerzo muscular periférico o fatiga (comportamiento de la glucosa y el lactato) o un efecto inhibidor no deseado sobre el suministro de energía periférica (utilización de la glucosa, glicógenolisis). Se pueden preparar composiciones que contienen probucol como ingrediente activo de la manera descrita en la patente estadounidense Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oral o parenteralmente. Se prefiere la ruta oral. Ejemplos típicos de formas unitarias de dosificación son tabletas y preparados inyectables. La dosis depende de la gravedad de la enfermedad del paciente, de su edad y peso. La dosis diaria puede ser alrededor de 2 a mg, preferiblemente 4 a 1 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal. 3 4 (Ver Tablas en las páginas siguientes) 0 4

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6 Los números en esta Tabla y en las siguientes representan: 1 = ensayo control 4 semanas antes de la medicación 2 = ensayo control 1 día antes de la medicación 3 = examen después de 4 semanas de medicación 3 4 = examen después de 8 semanas de medicación = ensayo control 4 semanas después de cortar la medicación 6 = ensayo control 12 semanas después de cortar la medicación 4 0 6

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18 REIVINDICACIONES 1. El uso de probucol para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades del corazón por una reducción del consumo de oxígeno del miocardio, en el que la enfermedad del corazón que se trata es independiente de hiperlipidemia. 2. Una realización según la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad que se trata es la cardiopatía coronaria, incluyendo insuficiencia coronaria y sus síntomas consecutivos o enfermedades secundarias. 3. Una realización según la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad que se trata es cardiomiopatía de diversos orígenes y el síndrome de corazón hipercinético NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 18