NOVEDADES SOBRE VILAZODONA

NOVEDADES SOBRE VILAZODONA Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad. Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor. Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor. Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor.

Sumario Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad. Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor. 3 6 Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. 8 Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor. Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor. 12 17 2

Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad Título original: Efficacy of vilazodone on anxiety in patients with major depressive disorder. Thase ME, et al. Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. International Clinical Psychopharmacology 2014, 29:351-356. VILAZODONA ES EFICAZ EN PACIENTES CON TDM Y SÍNTOMAS DE ANSIEDAD PREDOMINANTES. INTRODUCCIÓN La presencia del componente de ansiedad que se observa en la mitad de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) interfiere negativamente con la evolución de la enfermedad y con la eficacia del tratamiento. El componente de ansiedad acentúa los síntomas depresivos y aumenta la tendencia de ideas suicidas. Los pacientes son más proclives a presentar eventos adversos durante el tratamiento incluyendo episodios súbitos de ansiedad y de agitación. Vilazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un agonista parcial del receptor 5-HT 1A, que fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. Vilazodona inhibe en forma potente y selectiva la recaptación de serotonina y se une selectivamente y con gran afinidad a los receptores 5-HT 1A. Posee la ventaja de una toma diaria debido a su vida media de aproximadamente 25 horas. Para profundizar la investigación de los beneficios de vilazodona en pacientes con TDM, los autores de este artículo tomaron los datos de dos estudios en fase III (RCT-1 y RCT-2). Se aplicaron las escalas adecuadas para los análisis post hoc con el objeto de evaluar los cambios en los síntomas depresivos en pacientes ansiosos y no ansiosos y evaluar los cambios de ansiedad en el subgrupo de pacientes ansiosos. MÉTODOS Diseño del estudio Los estudios RCT-1 y RCT2 se realizaron entre 2006 y 2009 y fueron de carácter a doble ciego, aleatorios y controlados con placebo a doble ciego. Ingresaron pacientes adultos (18 a 70 años de edad) con TDM, que fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir vilazodona en dosis ajustadas hasta alcanzar en la tercera semana la dosis de 40 mg/día. La población con intención de tratamiento fueron todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco y se les determinó la puntuación MADRS. Se los dividió en subgrupos según las puntuaciones de la subescala HAM-D-17 Ansiedad/Somatización que consta de 6 ítems individuales que cubren ansiedad psíquica; ansiedad somática; síntomas somáticos (gastrointestinales); síntomas somáticos generales; hipocondría e introspección. A los pacientes con una puntuación inicial 7 en la subescala HAM-D-17 ansiedad/somatización se los consideró con depresión ansiosa. Las puntuaciones totales MADRS y HAM-D-17 fueron utilizadas para determinar los efectos de vilazodona sobre los síntomas depresivos, tanto en los subgrupos de ansiedad como en aquellos sin ansiedad. También se usó la puntuación total de la escala HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale) y sus subescalas de ansiedad psíquica y ansiedad somática. NOVEDADES EN VILAZODONA 3

RESULTADOS Participantes Un total de 708 pacientes tenían depresión ansiosa (puntuación 7 de la subescala HAM-D-17 ansiedad/somatización) y 155 fueron considerados sin ansiedad. No hubo diferencias significativas en las variables analizadas en ambos grupos. Eficacia de vilazodona sobre la depresión En el subgrupo de depresión ansiosa, la media de las puntuaciones totales de las escalas MADRS y HAMD-17 mejoró significativamente en el grupo vilazodona en relación con el grupo placebo. El cambio promedio de mínimos cuadrados para la puntuación total MADRS fue de -3,6 en el subgrupo de ansiedad (P < 0,001). Eficacia de vilazodona sobre la depresión ansiosa En el subgrupo de depresión ansiosa, los pacientes tratados con vilazodona mostraron mejorías significativas en los resultados relacionados con ansiedad con respecto a placebo. Después de 8 semanas de tratamiento, la diferencia de cambios promedio de mínimos cuadrados entre placebo y vilazodona en la escala HAMA total fue -1,82 (P < 0,001) (Figura 1). La diferencia se hizo significativa a partir de la semana 6. En la subescala HAMD17 ansiedad/somatización, se observaron mejorías significativas en relación con placebo a partir de la semana 2 y altamente significativas en la semana 8 (Figura 1). DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Los pacientes con TDM asociado con síntomas de ansiedad tienen peor evolución, mayor incapacidad funcional, mayor resistencia al tratamiento y costos más altos que los pacientes con TDM aislado. Este tipo de pacientes representó en este estudio el 82% de la población estudiada. Los resultados mostraron una mejoría considerable Placebo Vilazodona Cambios promedios desde el inicio (MC) 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 Puntuación HAMA total P < 0,01 P < 0,001 Cambios promedios desde el inicio (MC) 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 Subescala HAMD-17 de ansiedad/somatización P < 0,05 P < 0,001-8 -4,5 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 Semanas de tratamiento Semanas de tratamiento Figura 1. Izquierda: Media de cambios promedio de mínimos cuadrados (MC) en relación con el inicio en la puntuación de HAMA total para ambos grupos. La diferencia a favor de vilazodona se hizo significativa a partir de la semana 6. Derecha: Media de cambios promedio mínimos cuadrados (MC) en relación con el inicio en la puntuación de la subescala HAMD-17 ansiedad/somatización para ambos grupos. La diferencia a favor de vilazodona se hizo significativa a partir de la semana 2. Elaborado sobre el contenido del artículo de Thase et al. 4

de los componentes de ansiedad en los pacientes tratados con vilazodona, con respecto al placebo, en el grupo de depresión ansiosa, en comparación con el grupo con TDM sin componente de ansiedad. Significa que vilazodona aporta beneficios adicionales en el paciente con depresión ansiosa. Después de 8 semanas de tratamiento, se observó una mejoría significativa a favor de vilazodona, en relación con placebo, en el subgrupo de depresión ansiosa según las puntuaciones de las escalas HAMA total y HAMA ansiedad psíquica (P < 0,001 para cada determinación). En conclusión, los resultados de los análisis post hoc de dos estudios en fase III mostraron que en el subgrupo de pacientes con depresión ansiosa, vilazodona es eficaz como opción terapéutica en aquellos con TDM y componente de síntomas de ansiedad predominantes. NOVEDADES EN VILAZODONA 5

Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor Título original: A 1-Year, Open-Label Study Assessing the Safety and Tolerability of Vilazodone in Patients With Major Depressive Disorder. Robinson DS, et al. Worldwide Drug Development, Burlington, Vermont, Estados Unidos. J Clin Psychopharmacol 2011; 31: 643-646. VILAZODONA, EN DOSIS DE 40 MG/DÍA, ES SEGURA Y BIEN TOLERADA A LARGO PLAZO. INTRODUCCIÓN Los autores realizaron este estudio con el propósito de determinar la seguridad y tolerabilidad de vilazodona a largo plazo. El segundo objetivo fue evaluar la eficacia de la molécula en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). MÉTODOS Tipo de estudio Estudio abierto multicéntrico realizado en 39 instituciones psiquiátricas de los Estados Unidos. Participantes Se incorporaron al estudio pacientes de ambos sexos entre 18 y 70 años de edad con TDM. Los pacientes debían tener una puntuación 18 en la escala HAMD-17 (Hamilton Rating Scale for Depression). Diseño del estudio El estudio se dividió en los tres períodos siguientes: período de depuración farmacológica de 2 a 12 semanas de duración según la medicación que estaba recibiendo el participante; período de pesquisa; período de un año de tratamiento abierto con vilazodona. La vilazodona se administró en forma escalonada hasta alcanzar la dosis de 40 mg/día al término de la segunda semana. Esta dosis se mantuvo durante todo el resto del estudio. El criterio principal de valoración fue la aparición de eventos adversos. Se realizaron estudios de laboratorio, control de los signos vitales y registros de electrocardiograma. La función sexual se evaluó mediante el cuestionario CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire). El criterio secundario de valoración fue la eficacia terapéutica sobre el TDM que se evaluó mediante las escalas MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) y CGI-I (Clinical Global Impression- Improvement). RESULTADOS Características de los pacientes Del total de pacientes que iniciaron el tratamiento, 314 (51,0%) completaron un mínimo de 6 meses y 254 (41,2%) realizaron la totalidad del estudio. Al ingreso, la puntuación MADRS fue 29,9 y el 64,1% de los sujetos tenían un episodio depresivo actual de más de 6 meses de duración. Las razones del abandono terapéutico fueron: eventos adversos, pérdida del seguimiento, ausencia de eficacia y violación del protocolo. 6

EFICACIA Y TOLERABILIDAD Durante el estudio, el 93,8% de los pacientes tuvieron como mínimo un evento adverso, el más frecuente de los cuales fue diarrea (35,7%), seguida de náuseas (31,6%) y cefaleas (20,0%). En más del 95% de los casos estos eventos fueron de grado leve a moderado y la mayoría de ellos ocurrió al inicio del tratamiento. No hubo modificaciones del laboratorio ni del electrocardiograma. El peso corporal aumentó, en promedio, 1,7 kg en la semana 52. La media de puntuación CSFQ al inicio del tratamiento fue 46,9 en los hombres y 38,7 en las mujeres; en ambos casos, estos valores indicaban disfunción sexual. Estas puntuaciones mejoraron y superaron el umbral para disfunción sexual a partir de la cuarta semana en los hombres (> 47) y de la octava semana en las mujeres (> 41). Los valores se mantuvieron altos durante el resto del tratamiento. El 0,8% de los pacientes tuvo pensamientos suicidas. Eficacia Las puntuaciones medias MADRS declinaron sensiblemente a lo largo del estudio (Figura 1). En paralelo a las puntuaciones MADRS, las correspondientes a las escalas CGI-S y CGI-I también declinaron a lo largo del tiempo (Figura 1). CONCLUSIÓN Este estudio abierto de un año de duración mostró que vilazodona, en dosis de 40 mg/día, es segura y bien tolerada. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y los inhibidores de recaptación de serotonina/noradrenalina producen disfunción sexual en el 30 al 75% de los casos. En este estudio, la media de las puntuaciones totales CSFQ para ambos sexos mostró mejoría con el tratamiento de vilazodona. Otra causa de abandono terapéutico debido al uso de antidepresivos es la ganancia de peso, que puede oscilar entre 6,8 y 10,8 kg con la administración prolongada de ISRS/IRSN. En este estudio, el aumento de peso fue mínimo al término de un año de tratamiento con vilazodona (1,7 kg). Los síntomas depresivos, basados en las puntuaciones MADRS, CGI-S y CGI-I, mostraron una mejoría progresiva con el tratamiento a largo plazo de vilazodona. Figura 1. Izquierda: Variaciones en las puntuaciones MADRS al inicio y al término del estudio. Derecha: Variaciones de las puntuaciones CGI-S y CGI-I al inicio y al término del estudio. Elaborado sobre el contenido del artículo de Robinson et al. NOVEDADES EN VILAZODONA 7

Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada Título original: A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose phase III study of vilazodone in patients with generalized anxiety disorder. Gommoll C, Durgam S, Mathews M, et al. Forest Research Institute, Jersey City, New Jersey; Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. Depression and Anxiety 2015 VILAZODONA EN DOSIS DE 40 MG/DÍA MEJORÓ SIGNIFICATIVAMENTE LOS SÍNTOMAS DE ANSIEDAD EN PACIENTES CON TAG VERSUS PLACEBO. INTRODUCCIÓN Si bien existen numerosos fármacos disponibles para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), alrededor del 50% de los pacientes tiene respuesta inadecuada. Vilazodona es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un agonista parcial del receptor 5-HT 1A que fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en el adulto. Su eficacia fue comprobada en dos estudios de fase III y dos más recientemente realizados de fase IV, todos ellos doble ciego, y controlados con placebo. Vilazodona fue bien tolerado en todos los estudios. La capacidad potencial de vilazodona para el tratamiento del TAG se debería a la actividad parcialmente agonista sobre el receptor 5 HT 1A. El propósito de este estudio fue establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad de vilazodona para el tratamiento de la ansiedad en pacientes con TAG. MÉTODOS Diseño del estudio Este estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, se realizó en 37 centros de Estados Unidos. La duración fue de 10 semanas con una semana inicial de pesquisa, 8 semanas de tratamiento doble ciego y una semana adicional de reducción progresiva del fármaco si así lo consideraba el médico tratante. Después de la semana de pesquisa los pacientes fueron distribuidos en una relación 1:1 para recibir vilazodona 20 mg/día o 40 mg/día, administrada junto con los alimentos. La dosis inicial de vilazodona fue de 10 mg/día durante la primera semana y se aumentó a 20 mg/ día en la segunda semana, manteniéndose hasta el término del tratamiento. Los pacientes asignados a la dosis de 40 mg/día comenzaron con 10 mg/día durante la primera semana, 20 mg/día durante la segunda semana y 40 mg/día desde la tercera semana hasta finalizar el estudio. Pacientes Se incorporaron al estudio pacientes de ambos sexos con edades entre 18 y 70 años que reunían los criterios de TAG según el DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, TR). Los participantes debían tener al ingreso: 8

una puntuación 20 de la escala HAMA (Hamilton Rating Scale for Anxiety), HAMA ítems 1 (estado de ansiedad) y 2 (tensión) puntuaciones 2; puntuación 4 en la escala CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity); puntuación 17 en la escala HAMD17 (17- item Hamilton Depression Rating Scale); estado físico sano y estudios de laboratorio y electrocardiograma normales. Determinaciones La eficacia se determinó mediante controles a lo largo del tratamiento utilizando la escala HAMA, la escala SDS (Sheehan Disability Scale), la escala CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity) y la escala CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement). También a lo largo del tratamiento los pacientes debían reportar la aparición de eventos adversos. Se efectuaron regularmente controles de los signos vitales, electrocardiograma, estudios de laboratorio y se emplearon las escalas C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) y la escala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire). RESULTADOS Pacientes Ingresaron al estudio 680 pacientes. Interrumpieron el tratamiento el 29% en el grupo vilazodona 40 mg/día, el 23% en el grupo vilazodona 20 mg/día y el 19% en el grupo placebo. La causa más frecuente de interrupción fueron los eventos adversos. La edad promedio de los participantes fue 40,2 años. El 17% de los pacientes había recibido otros fármacos para el tratamiento del TAG y la mitad de ellos no mejoraron. Al inicio del estudio, las puntuaciones basales de las diferentes escalas fueron similares en los tres grupos. Variaciones en la puntuación en relación con el inicio -10,5-11 -11,5-12 -12,5-13 -13,5-14 Placebo -11,68 P = 0,0156 Vilazodona 40 mg/día -13,48 Figura 1. Variaciones en la puntuación en la escala HAMA total a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al. Eficacia Los cambios promedios de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación HAMA total fueron estadísticamente significativos para vilazodona 40 mg/día en relación con placebo (P = 0,0312) (Figura 1). Esta diferencia se hizo notoria a partir de la semana 2. En relación con los valores iniciales, se observó mejoría significativa en favor de vilazodona 40 mg/día comparado con placebo en las subescalas HAMA de ansiedad psíquica y somática, en los ítems de vida social y familiar de la escala SDS y en la escala CGI-S (Figura 2). Seguridad y tolerabilidad Extensión de la exposición al tratamiento. La duración media de los tratamientos para los grupos vilazodona 20 y 40 mg/día y el grupo placebo fue de 51, 48 y 45 días, respectivamente. NOVEDADES EN VILAZODONA 9

SDS vida social SDS vida familiar CGI-S 0 Variaciones en la puntuación en relación con el inicio -1-2 -3-4 -5-2,69-3,34 P = 0,0086-2,36 P = 0,0103-2,98-1,40 P = 0,0148-1,69-6 Placebo Vilazodona 40 mg/día Figura 2. Variaciones en la puntuación a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo en las escalas SDS vida social y familiar, y CGI-S. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al. Eventos adversos. La tasa de eventos adversos en ambos grupos de vilazodona fue aproximadamente del 71% y discretamente inferior en el grupo placebo (62%). La mayoría fueron diversos síntomas digestivos (náusea, diarrea, vómitos), mareos y somnolencia. La interrupción del tratamiento fue más frecuente con vilazodona que con placebo. En el 97% de los casos, los eventos adversos fueron de grado leve a moderado. La incidencia de eventos adversos durante la fase de reducción del fármaco fue similar en todos los grupos. Laboratorio, signos vitales y electrocardiograma. Se observaron mínimos cambios en todos estos parámetros en los tres grupos. Ideas y comportamiento suicida. De acuerdo a la escala SSRS las ideas suicidas fueron más frecuentes en el grupo placebo (10%) que en los grupos vilazodona 20 mg/día (7%) y 40 mg/día (7%). No se registraron comportamientos suicidas. Función sexual. Se efectuaron determinaciones sistemáticas a lo largo del tratamiento mediante el cuestionario CSFQ mostrando mínimas puntuaciones que fueron similares para los 3 grupos. Además, se observó una leve mejoría en la función sexual en los tres grupos. 10

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Este estudio de 8 semanas de duración demostró que vilazodona en dosis de 40 mg/día mejoró significativamente la puntuación HAMA total en relación con placebo, que era el criterio principal de valoración. No hubo diferencias significativas entre vilazodona 20 mg/día y placebo. Los cambios relacionados con la mejoría de la ansiedad se observaron con vilazodona 40 mg/día en las distintas escalas utilizadas (CGI-I y CGI-S) y para vilazodona 20 mg/día en la escala CGI-I. Vilazodona 40 mg/día mejoró significativamente la vida social y familiar de los pacientes según la escala SDS (P = 0,0086). A semejanza de algunos antidepresivos aprobados para el TAG, vilazodona actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y agonista parcial sobre el receptor 5-HT1A, similar a buspirona. Sin embargo, buspirona no está recomendada como tratamiento de primera línea debido a su comienzo de acción lento, tolerabilidad variable y beneficio limitado en las comorbilidades del TAG. Debido a las oscilaciones del TAG, se recomienda que el tratamiento tenga una duración de un año como mínimo para aumentar las chances de remisión. A lo largo del tiempo, algunos antidepresivos producen efectos adversos como aumento de peso, trastornos del sueño y disfunción sexual, que limitan su administración. En este estudio a corto plazo, la incidencia de los efectos adversos mencionados fue en general baja y, por lo tanto, el abandono terapéutico fue reducido. El aumento de peso corporal fue muy bajo y similar en los distintos grupos. El cuestionario CSFQ utilizado para evaluar la función sexual mostró que no se produjo aumento de la disfunción sexual con vilazodona en relación con placebo. En conclusión, este estudio demostró que, a corto plazo, vilazodona en dosis de 40 mg/día resultó ser estadísticamente superior al placebo en el criterio principal de valoración y en los criterios que analizaron la actividad social y familiar. Estos resultados se asociaron con un aceptable perfil de seguridad. NOVEDADES EN VILAZODONA 11

Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor Título original: A Review of Vilazodone, Serotonin, and Major Depressive Disorder Pierz KA, Thase M. Clinical Data, Inc, New Haven, Connecticut; Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia. Estados Unidos. Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(1). INTRODUCCIÓN Existe entre los profesionales de la salud una tasa importante de subdiagnóstico del TDM y, por lo tanto, es necesario volver a insistir sobre el conocimiento de la enfermedad, los mecanismos neurobiológicos y el tratamiento farmacológico correspondiente. A mediados del siglo pasado, el descubrimiento de nuevos fármacos, actualmente clasificados como antidepresivos tricíclicos, junto con los inhibidores de la monoaminooxidasa, ampliaron el tratamiento del TDM. Si bien las acciones antidepresivas de estas moléculas se inician a través de mecanismos diferentes, terminan ejerciendo un efecto similar al aumentar la disponibilidad de neurotransmisores en la unión sináptica. Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación de ciertos neurotransmisores, especialmente noradrenalina, y para algunos de la misma familia también inhiben los de serotonina. En contraste, los inhibidores de la monoaminooxidasa inhiben el metabolismo de la serotonina, dopamina y noradrenalina. Una de las principales limitaciones del empleo de estos dos fármacos son sus efectos adversos. Los antidepresivos tricíclicos pueden producir efectos colinérgicos y adrenérgicos adversos y en dosis altas o excesivas pueden causar convulsiones y arritmias que pueden llegar a ser letales. Por su parte, los inhibidores de la monoaminooxidasa pueden producir hipotensión ortostática y edema. A fines de la década de 1980, los investigadores introdujeron una nueva clase de moléculas: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos nuevos fármacos fueron tan eficaces como los antidepresivos de primera generación, pero con un mayor perfil de tolerabilidad. Poco después de la introducción de los ISRS, surgieron los antidepresivos conocidos como inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNN). Estos fármacos inhiben la recaptación de noradrenalina además de la de serotonina y, por lo tanto, actúan sobre ambos neurotransmisores. La mayoría de estas moléculas ejerce mayor inhibición sobre la recaptación de serotonina que sobre noradrenalina (10 veces para duloxetina y 30 para venlafaxina). Actualmente, varios IRSNN están considerados como primera línea terapéutica para el TDM y este artículo evalúa el perfil farmacológico del nuevo antidepresivo vilazodona, sus propiedades y las experiencias clínicas realizadas. EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO Y EL TDM Las vías serotoninérgicas del cerebro provienen del núcleo rafe y se distribuyen por casi todas las regiones del sistema nervioso central. La serotonina desempeña funciones importantes en numerosas actividades cerebrales, incluyendo la regulación del estado de ánimo, la respuesta ante 12

el miedo, el sueño, el apetito y el comportamiento sexual. Las neuronas serotoninérgicas también se proyectan hacia el hipocampo, una región que tiene capacidad ( neurogénesis ) y plasticidad sináptica, por lo que sería un blanco terapéutico en el tratamiento del TDM (Figura 1). Bioquímica y farmacología de la serotonina La serotonina es un neurotransmisor monoamina sintetizado a partir del triptofano y, por lo tanto, en un ph fisiológico posee una carga positiva y otra negativa dándole un carácter hidrofílico que le impide atravesar las membranas celulares o la barrera hematoencefálica. Por ello, necesita un mecanismo de transporte especial para remover la molécula de la hendidura sináptica. La captación serotoninérgica se produce a través del transportador de serotonina (SERT), una proteína de membrana situada en la neurona presináptica. De esta manera, la serotonina es transportada desde el espacio sináptico hasta la célula presináptica de donde provino, a fin de ser almacenada en las vesículas sinápticas para una futura liberación o para ser degradada por la monoaminooxidasa. El efecto terapéutico de los inhibidores de esta enzima se debería a su inhibición sobre la degradación de serotonina, mientras que la eficacia de los ISRS sería por inhibición de SERT. Una vez liberada, la serotonina al actuar sobre las sinapsis puede unirse con aproximadamente 20 diferentes subtipos de receptores endógenos. Estos receptores se dividen en 7 familias distintas Figura 1. Vías serotoninérgicas y síntomas relacionados con la depresión. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kerry et al. NOVEDADES EN VILAZODONA 13

Escala MADRS Escala HAM-D-17 0-2 Variaciones en la puntuación -4-6 -8-10 -9,6-10,4-8,6-12 -14-12,9 P = 0,001 P = 0,022 Vilazodona Placebo Figura 2. Variaciones en la puntuación al término del tratamiento, en relación con el inicio, en las escalas MADRS y HAM-D-17 para vilazodona y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Rickels et al. según la frecuencia de aminoácidos que poseen, la respuesta ante los fármacos y los efectos celulares. A estos receptores se los conoce como heterorreceptores, de los cuales, los subtipos 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D y 5-HT 2B también son expresados como autorreceptores en las neuronas del rafe que contienen serotonina y regulan mayor liberación de serotonina. La activación de los autorreceptores por la serotonina inhibe las descargas neuronales y la liberación de serotonina mediante un mecanismo negativo de retroalimentación en las neuronas del rafe. Los receptores 5-HT 1A son los principales autorreceptores serotonérgicos expresados en el citoplasma de las neuronas y las dendritas ( somatodendríticos ) del rafe y regulan la vía serotonérgica modulando la actividad del potencial de acción. Los receptores 5-HT 1B son los principales autorreceptores terminales y modulan la actividad serotonérgica inhibiendo la síntesis y liberación de serotonina en las neuronas del rafe. Los receptores 5-HT 2B están considerados como autorreceptores e intercambian acciones con los receptores 5-HT 1B y en la modulación del transportador de serotonina. El agonismo parcial de los autorreceptores 5-HT 1A elimina la señal inhibidora permitiendo el incremento de la serotonina sináptica en presencia de un bloqueo sostenido del SERT por los ISRS. El resultado es el aumento de la neurotransmisión serotonérgica. Los ligandos que se unen a los autorreceptores y a los heterorreceptores 5-HT 1A como antagonistas, agonistas totales o agonistas parciales mostraron que ejercen efectos beneficiosos sobre los síntomas depresivos. VILAZODONA Vilazodona fue aprobada para el tratamiento del TDM en enero de 2011. Desde el aspecto farmacológico incrementa la concentración de sero- 14

MADRS total Tasa de respuesta Tasa de respuesta MADRS HAM-D Media de reducción de la puntuación 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -10,8-13,3 P = 0,009 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 P = 0,002 P = 0,013 43,7 44,2 30,3 32,9 Vilazodona Placebo Figura 3. Izquierda: Media de reducción de la puntuación de la escala MADRS total en ambos grupos al término del tratamiento, en relación con el inicio. Derecha: Tasas de respuesta en las escalas MADRS y HAM-D en ambos grupos, al término del tratamiento. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kahn et al. tonina inhibiendo al SERT, con acción adicional agonista parcial sobre los receptores 5-HT 1A. Se considera que este mecanismo dual de acción tiene la capacidad potencial de acortar el inicio de la actividad antidepresiva, reducir los efectos colaterales atribuidos a la inhibición de la recaptación de serotonina (p. ej., disfunción sexual), mientras que aumenta los beneficios sobre los síntomas de ansiedad. Como resultado de la actividad agonista parcial sobre los autorreceptores 5-HT 1A, la desensibilización o disminución de la regulación a través de estos se produciría en tiempos más breves. Estudios clínicos con vilazodona Existen dos estudios clínicos de fase III, aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, sobre vilazodona de 8 semanas de duración. En el estudio de Rickels (J Clin Psychiatry 2009; 70(3):326-333), sobre 410 pacientes, la media de cambio desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación total MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) fue significativamente superior (P = 0,001) para el grupo vilazodona en relación con el grupo placebo (Figura 2). La media de cambio en la puntuación HAM-D-17 entre el inicio y el término de la semana 8 también fue significativamente superior para el grupo vilazodona en relación con el grupo placebo (P = 0,022) (Figura 2). El segundo estudio de envergadura sobre vilazodona fue el de Kahn et al (J Clin Psychiatry 2011; 72:441-447), doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la vilazodona en pacientes con TDM. La media de reducción de la puntuación MADRS en el grupo vilazodona fue significativamente superior a la del grupo placebo (Figura 3) con una diferencia de mínimos cuadrados de -2,5 (-4,4 a -0,6) en la semana 8 (P = 0,009). Las tasas de respuestas de las escalas MADRS y HAM-D en el grupo vilazodona fueron estadís- NOVEDADES EN VILAZODONA 15

ticamente superiores a las del grupo placebo (Figura 3). La diferencia con el placebo se evidenció desde la semana 1 y continuó a lo largo del tratamiento. La mejoría en las puntuaciones HAMA fueron significativamente superiores para vilazodona (P < 0,01) desde la semana 6 hasta el final del tratamiento. La escala CGI-I favoreció a vilazodona en relación con el placebo en todos los controles (P < 0,01) y al término del tratamiento (P < 0,0001). Eventos adversos En estos estudios, se evaluó la función sexual mediante escalas y cuestionarios validados. Los cambios en la función sexual fueron mínimos y similares a los grupos placebos. La hipótesis para explicar el escaso impacto sobre la función sexual se debería a la actividad agonista parcial de vilazodona sobre los receptores 5-HT 1A. Vilazodona fue bien tolerada y los síntomas más frecuentes fueron diarrea y náuseas que fueron de grado leve a moderado y de carácter transitorio. CONCLUSIONES Vilazodona fue desarrollada específicamente como un ISRS inhibiendo al SERT y como un agonista parcial de los receptores 5-HT 1A. Este mecanismo dual reduce el comienzo de acción de la actividad antidepresiva, así como los eventos adversos atribuidos a la inhibición de recaptación de serotonina (disfunción sexual) y aporta mayor beneficio sobre los síntomas de ansiedad por la acción ansiolítica de la molécula. El inicio de la acción antidepresiva se evidenció desde la semana 1 y continuó a lo largo del tratamiento. Los eventos adversos fueron de grado leve a moderado y el abandono terapéutico por causa de estos fue muy bajo. 16

Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor Título original: Evaluation of the efficacy and safety of vilazodone for treating major depressive disorder. Zhang XF, et al. Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing, República Popular de China. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2015;11:1957-1965. ESTE METAANÁLISIS DEMOSTRÓ QUE VILAZODONA ES EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y POSEE MEJOR TOLERABILIDAD QUE OTROS ANTIDEPRESIVOS. INTRODUCCIÓN El trastorno depresivo mayor (TDM), que representa entre el 10% y el 14% de las consultas psiquiátricas, constituye la tercera causa de discapacidad a nivel mundial. Los síntomas principales del TDM son: reducción del placer e interés por las actividades cotidianas, cambios en el apetito y el peso corporal, trastornos del sueño, dificultad en la concentración, cansancio, agitación psicomotriz, tristeza, sentimientos de inutilidad y tendencias suicidas en los casos graves. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son relativamente eficaces y están considerados como fármacos de primera línea. Si bien el principio básico de estas moléculas es la inhibición de la recaptación de serotonina, tienen diferentes perfiles farmacológicos y las respuestas terapéuticas son variadas. Vilazodona surgió como resultado de la búsqueda de nuevos antidepresivos de mayor eficacia y tolerabilidad. Posee un mecanismo de acción original de tipo dual, que se caracteriza por actuar simultáneamente como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y como agonista parcial del receptor 5-HT 1A. Fue aprobada en 2011 por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos para el tratamiento del TDM en adultos. Vilazodona, al combinar la inhibición de la recaptación de serotonina junto con un mecanismo ansiolítico tipo buspirona, podría ser eficaz y bien tolerada en estos pacientes. Este artículo es una revisión de la literatura médica para evaluar dicha hipótesis. MÉTODOS Se seleccionaron todos los estudios aleatorios y controlados, obtenidos de diferentes bases de datos, entre los publicados hasta abril de 2015 sobre vilazodona en el tratamiento del TDM. Se utilizó para la selección la escala de Jadad y cada artículo fue clasificado en una de tres categorías, dando prioridad a la primera: el estudio reunía todos los criterios de selección y contenía bajo riesgo de sesgos. Los estudios debían contener las siguientes escalas: MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) CGI-S (Clinical Global Impression-Severity scale) CGI-I (CGI-Improvement scale) HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale) Se consignaron los eventos adversos y el abandono terapéutico por causa de éstos. NOVEDADES EN VILAZODONA 17

RESULTADOS Sobre un total de 87 artículos se incluyeron 5 que cumplieron los criterios de selección y se describen en la Tabla 1. Todos eran aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Eficacia Se analizaron los datos de las puntuaciones de las escalas MADRS, CGI-S, CGI-I y HAMA. La escala MADRS figuraba en 4 de los 5 estudios representando 1.943 pacientes (973 en el grupo vilazodona y 970 en el grupo placebo). Las demás escalas estaban presentes en los 5 artículos, totalizando 2.393 pacientes (1.200 en el grupo vilazodona y 1.193 en el grupo placebo). Las diferencias promedio estandarizadas fueron: -3,58, -0,33, -0,54 y -1,64 (IC 95%: -4,59 a -2,56, -0,41 a -0,25, -0,62 a -0,46 y -2,07 a -1,22, respectivamente; P < 0,00001 para todos). Sobre la base de este metaanálisis, se comprobó que vilazodona, en comparación con placebo, mejoró considerablemente las puntuaciones de las escalas MADRS, CGI-S, CGI-I y HAMA. Seguridad En el grupo vilazodona, los eventos adversos como diarrea y náuseas, provocaron una tasa de abandono terapéutico superior a la del grupo placebo. Sin embargo, fueron de grado leve a moderado y de carácter transitorio; el abandono terapéutico fue bajo y se produjo durante las primeras semanas del tratamiento. Tabla 1. Principales características de los artículos seleccionados. En los 5 estudios se utilizó la misma dosis de 40 mg/día de vilazodona. Autor, cita y duración del tratamiento Rickels et al., J Clin Psychiatry 2009;70(3):326-333. Duración: 8 semanas. Khan et al., J Clin Psychiatry 2011;72(4):441-447. Duración: 8 semanas. Población Vilazodona n = 205; placebo n = 205. Vilazodona n = 231; placebo n = 232. Características de la inclusión TDM 4 semanas y 2 años. Puntuación HDRS-17 total 22. TDM 4 semanas y 2 años. Puntuación HDRS-17 total 22. Croft et al., J Clin Psychiatry 2014;75(11):e1291-e1298. Duración: 8 semanas. Vilazodona n = 253; placebo n = 252. TDM 8 semanas que duró hasta 12 meses. Puntuación total MADRS 26. Mathews et al., Int Clin Psychopharmacol 2015;30(2): 67-74. Duración: 8 semanas. Vilazodona n = 284; placebo n = 281. TDM 8 semanas que duró hasta 12 meses. Puntuación total MADRS 26. Gommoll et al., Depress Anxiety 2015;32(6):451-459. Duración: 10 semanas. Vilazodona n = 227; placebo n = 223. Puntuación HAMA total 20; puntuación HAMA ítems 1 y 2 2; puntuación CGI-S 4. Elaborado sobre el contenido del artículo de Zhang et al.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Debido a su mecanismo de acción dual, en los pacientes con TDM, vilazodona aporta la ventaja adicional de mayor rapidez de acción, con escasos eventos adversos y mejor tolerabilidad que otros antidepresivos. El característico mecanismo de acción del fármaco acorta el comienzo de acción antidepresiva, con aumento de la remisión y las tasas de respuesta. Esto explicaría la eficacia clínica junto con la disminución de los eventos adversos atribuidos a la inhibición de la recaptación de serotonina. También explicaría la mejoría de los síntomas de ansiedad. Además de la buena tolerabilidad, no se produjeron modificaciones importantes en los parámetros de laboratorio. En conclusión, de acuerdo con este metaanálisis, el primero que se realizó con vilazodona, se demostró que el fármaco es seguro y eficaz para pacientes con TDM. NOVEDADES EN VILAZODONA 19

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