Denosumab en el tratamiento del cáncer de mama Dr. José Ángel García Sáenz
Prevención de las complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas Como tratamiento adyuvante Otros escenarios
TIPO DE TUMOR PACIENTES CON METASTASIS OSEAS Mieloma 95% Mama 70% Próstata 70% Tiroides 60% Vejiga 40% Melanoma 40% Pulmón 35% Riñón 30% Parkin & Coleman RE 2001
Complicaciones esqueléticas Radioterapia ósea 52 Fractura 43 37 34 33 34 Cirugía ósea Compresión medular 25 22 11 3 4 2 8 4 5 4 Mama Mieloma Próstata Pulmón Lipton A 2000
P P O O R 1 R 2 P P O O H 2 N HO P P O O N HO P P O O Cl Cl P P O O N HO N
Zoledrónico vs Pamidronato ZOLEDRONICO n:377 PAMIDRONATO n:389 Ptes con >1 evento 46% 49% NS Tº 1 er evento 376 días 366 días NS Análisis multivariable 20% riesgo SRE p<0,025 30% riesgo SRE en mts líticas p<0,01 Rosen 2003
Infusión mínima de 15 minutos Toxicidad renal, reacciones, OM 50% tendrán un evento esqueletico
RANKL RAN Hormonas Citoquinas Precursor de Osteoclasto RANK Osteoblasto Osteoclasto HUESO
Denosumab vs Zoledrónico n: 1026 n: 2046 n: 1020 Stopeck 2010
Tiempo al primer evento Tiempo a sucesivos eventos Stopeck 2010
Denosumab Zoledronico Primeros SRE 315/1065 372/1040 NNT 16 Ptes con primer SRE 31% 36% P=0.006 Ptes >2 SRE 36% 44% P=0.021 RT sobre hueso 8% 12% HR 0.74; p=0.012 Hipercalcemia 28 ptes 58 ptes HR 0.48; p=0.035 Cirugía ósea 1% 1% NS Mejora QOL 34% 31% Martin M. 2012
FASE III Zoledrónico Denosumab Reacciones agudas 27.3% 10.4% Toxicidad renal 8.5% 4.9% Hipocalcemia 3.4% 5.5% Dolor dental 3.7% 5.6% Osteonecrosis M 1.4% 2.0% FASE EXTENSIÓN Deno Deno Zol Deno Hipocalcemia 4,3% 3.1% Osteonecrosis M 6.9% 5.5% Stopeck 2010 y 2016
Osteonecrosis de mandibula
Riesgo de Eventos Esqueléticos Lipton 2000, Stopeck 2010
Zoledronic should be considered as adjuvant therapy for postmenopausal patients who are deemed candidates for adjuvant systemic therapy. Risk factors for ONJ and renal impairment should be assessed. Data for adjuvant denosumab look promising but are currently insufficient to make any recommendation. Dhesy-Thind S. 2017
Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer (EBCTCG) Bone recurrence rate/year POSTMENOPAUSAL Death Rates POSTMENOPAUSAL Recurence outside bone POSTMENOPAUSAL Evento Poblacion N OR p Recidiva ósea Global 18.766 0.83 0.004 Recidiva ósea PostM 11.767 0.72 0.0002 Recidiva no-ósea PostM 11.767 0.82 0.0003 Mortalidad PostM 11.767 0.82 0002 EBCTCG 2015
Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): A randomised, double-blind, placebo controlled Trial n: 1711 n: 3420 n: 1709 Gnant 2015
Risk of fracture (%) ABCSG-18: denosumab significantly delayed time to first clinical fracture vs placebo Percentage risk of fracture 30 25 20 Overall cumulative incidence of first clinical fractures Denosumab: n = 92 Placebo: n = 176 HR = 0.50 (95% CI: 0.39 0.65) P < 0.0001 Placebo Denosumab 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Months since randomisation Number at risk Placebo 1709 1660 1470 1265 1069 921 785 637 513 384 275 185 112 Denosumab 1711 1665 1488 1297 1118 965 823 688 549 432 305 221 116 Gnant 2015
Disease-free survival (%) 100 90 80 70 60 0 ABCSG-18: DFS (ITT analysis*) Denosumab Placebo 93.8% 92.6% Number of events/patients HR (95% CI) vs placebo 88.9% 86.8% Denosumab 167/1711 0.816 (0.66 1.00) Placebo 203/1709 Time since randomisation (months) P-value 83.5% 80.4% 0.0515 Cox 0.0510 Log-rank 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ITT analysis consitent with sensitivity analysis in which pts switching to another bone-active treatment were censored - HR denosumab vs placebo 0.07 (95% CI 0.66-0.99; p=0.042) Gnant 2015
n: 4500 Estudio D-CARE
Denosumab as an add-on Neoadjuvant Treatment (GeparX) Kumel S 2017
Mediadores que regulan la expresión de RANKL Sigl V 2016
RANK and RANKL link female sex hormones to BRCA1 mutation-induced breast cancer Preclinical studies have linked BRCA1 mutation mediated tumourigenesis to female sex hormones. Epidemiological studies suggest that early pregnancies do not confer reduced BC risk in BRCA1-mut carriers. Prophylactic salpingo-oophorectomy significantly reduces BC risk in BRCA1-mutation carriers. Kumel S 2017
Hormonas sexuales CA Mama BRCA1 RANK-L Inhibición Prevención?
Denosumab: a way to prevent breast cancer? Kumel S 2017
Las metástasis óseas son frecuentes y causan morbilidad en cáncer de mama Denosumab es superior a Zoledrónico en retrasar el primer y sucesivos SRE Menos rx infusionales y nefrotoxicidad
Denosumab reduce el riesgo de fractura en postmenopausicas que reciben IAs adyuvante pero no está plenamente esclarecido su papel como tto adyuvante Se estudia el bloqueo de RANK-L como prevención del cáncer de mama BRCA1