Enfermedad con expresión de receptores hormonales María Luque Cabal Hospital Universitario Central de Asturias
Índice Declaración de conflictos de interés: ninguno.
Índice Tratamiento adyuvante según perfil molecular: estudios TAILORx y MINDACT. Tratamiento hormonal adyuvante en la paciente postmenopáusica. Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos. Posibles factores predictores de respuesta a terapia endocrina Conclusiones
Tratamiento adyuvante según perfil molecular
Tratamiento adyuvante según perfil molecular TAILORx Criterios de inclusión Edad 18-75 años N- Tamaño entre 1,1 y 5 cm si cualquier grado, o entre 0,6-1 cm si grado II-III RE+ y/o RP+ HER2- ECOG 0-1
Tratamiento adyuvante según perfil molecular TAILORx Diseño N=10.253 N=6.897 (67,3%) N=1.626 (15,9%) N=1.730 (16,9%)
Tratamiento adyuvante según perfil molecular TAILORx Características de las pacientes con RS < 11 Edad: 57+/- 9 (93% < o = 70 años) Postmenopáusicas: 70% Tamaño: 1,75 +/- 0,77 (92% < 3 cm) Grado: 34% grado I, 59% grado II, 7% grado III RE+ >99%, RP + 98%
Tratamiento adyuvante según perfil molecular TAILORx Resultados Supervivencia libre de recidiva a distancia: 99.3% (95% CI, 98.7 to 99.6) Supervivencia libre de enf. invasiva a 5 años: 93.8%(95% CI, 92.4 to 94.9) Supervivencia libre de recidiva en cualquier localización a 5 años: 98.7% (95% CI, 97.9 to 99.2) Supervivencia global a 5 años: 98.0% (95% CI, 97.1 to 98.6). Concepto enf. invasiva (objetivo 1º) Recidiva a distancia Recidiva en cualquier localización supervivencia global Eventos incluidos Ca. mama ipsilateral Recidiva loco-regional Recidiva a distancia 2º primario contralateral Otro tumor invasivo Muerte sin recidiva Recidiva a distancia Muerte con recidiva Recidiva ipsilateral Recidiva loco-regional Recidiva a distancia Muerte con recidiva Muerte por ca de mama Muerte por otras causas
Tratamiento adyuvante según perfil molecular Título 2
Tratamiento adyuvante según perfil molecular MINDACT: grupo discordante Clinical High/Genomic Low
Tratamiento adyuvante según perfil molecular MINDACT. Objetivo primario: DMFS a 5 años grupo ch/gl
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica Metanálisis EBCTCG Tam vs IA IA x 5 años vs Tam x 5 años Nº ensayos (Nº pacientes) 2 (9.885) IAx 5 años vs Tam x 2-3 años IA x 5 años vs IA IA x 2-3 años Tam x 2-3 años seguido de IA x 2-3 años seguido de Tam Análisis agregado seguido de IA hasta año 5 vs seguido de Tam hasta año 5 vs hasta año 5 Tam x 5 años hasta año 5 Tam x 5 años 3 6 1 1 (12.779) (11.798) (2.558) (3.060) 9 (31.920) RR recidiva durante años 0-1 tras cirugía 0.64 (IC 95% 0,52- RR 0 74, (IC 95% No diferencias 0 62 0 89; significativas 0,78; 2p<0 00001) RR 0 70, 95% CI 0 61 0 80; 2p<0 0001 2p=0 002 Diferencias similares a 1ª comparación RR recidiva durante años 2-4 tras cirugía 0,80 (IC 95% 0,680,93; 2p<0 00001) RR 0 56, (IC 95%: No diferencias 0 46 0 67; significativas RR 0 71, 0 62 0 80; 2p<0 0001 p<0 0001) No diferencias significativas Mortalidad por cáncer de mama RR 0 85(IC 95% 0 75 0 96; 2p=0 009) RR 0 84,(IC 95%: RR 0 89, 95% CI No diferencias 0 78 1 03; 0 72 0 96; significativas 2p=0 11 RR 0 86, 0 80 0 94; 2p=0 015) p=0 0005 Mortalidad global RR 0 89 (IC 95%:0 81 0 97; 2p=0 010) RR=0 96 (IC 95% RR 0 82,(IC 95%: No diferencias 0 86 1 07; 0 73 0 91; significativas 2p=0 46 RR 0 90, 95% CI2p=0 0002) 0 84 0 95; 2p=0 0005) RR 0 99, (IC 95% 0 85 1 15)
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica Metanálisis EBCTCG Tam vs IA En términos absolutos, el incremento en supervivencia libre de recidiva al incorporar un IA frente a 5 años de tamoxifeno es de un 2,6-3,1% a 5 años y de un 2-3,6% a 10 años. El incremento en supervivencia global, de 0,8-1,3% a 5 años y de 1,5-2,1% a 10 años. Tam x 5 años vs IA x 5 años Tam x 5 años vs Tam seguido de IA en total 5 años
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica Se estimó que se debían reclutar 1800 pacientes y observarse 196 eventos para detectar una disminución de un 33% en el riesgo de recidiva con una potencia estadística del 80% y una p=0,05. Aparición de menos eventos de los esperados, por lo que se modificó el diseño del estudio para permitir el análisis tras 165 eventos, que proporciona una potencia del 80% para detectar una HR de 0,655 para supervivencia libre de enfermedad
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica MA 17.R. Resultados: Las caracteristicas de las pacientes están balanceadas entre ambos brazos. A destacar: 99% recibieron un IA entre 4,5 y 6 años antes de la randomización. No tratamiento previo con tamoxifeno: 20% en cada brazo. Tamoxifeno entre 4,5 y 6 años: 70%. Adherencia al tratamiento en ambos brazos: 62%
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica MA 17.R
Tratamiento adyuvante en la paciente postmenopáusica MA 17.R. Eventos adversos a nivel óseo
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Estudio FALCON Texto Texto Texto Texto
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Principales vías de resistencia endocrina Rugo H. Improving Response to Hormone Therapy in Breast Cancer: New Targets, New Therapeutic Options. Educational Book, ASCO 2016
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Nuevos fármacos. Resultados relevantes en el periodo Jun/2015-Jun/2016: Inhibidores CDK 4/6 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib Inhibidores PI3K Pan-inhibidores Buparlisib Pictilisib Inhibidores selectivos PI3Kα Taselisib Alpelisib
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Palbociclib
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos PALOMA-2. Resultados Características de las pacientes balanceadas en cuanto a edad, raza, ECOG, Intervalo libre de enfermedad, localización de la enfermedad y tratamiento endocrino neo/adyuvante previo
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos PALOMA-2. Resultados Beneficio a favor de palbociclib en todos los subgrupos. ORR: 42% vs 35% (HR=1,40;p=0,031) CBR: 85% vs 70% (HR=2,39;p<0,0001) Perfil de toxicidad similar a estudios previos (PALOMA-1, PALOMA-3), fundamentalmente leucopenia/neutropenia.
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Otros inhibidores de CDK 4/6 Ensayo (referencia) Diseño Ribociclib MONALEESA-2 Fase III Abemacicli b MONARCH-1 (ASCO 2016 abstract 510) Fase II Pacientes previamente tratadas con QT y HT (media: 3 líneas en enf. metastásica Objetivo 1º N ORR CBR PFS Toxicidad grado 3 ORR 132 (19,7% IC95%: 13,3-27,5) 42,4% 6 m. (IC95%: 4,2-7,5) Diarrea Fatiga Leucopenia Neutropenia
Enfermedad metastásica. Resistencia endocrina y nuevos fármacos Inhibidores de PI3K Fármaco Ensayo referencia Diseño Objetivo primario N ORR CBR PFS Toxicidad grado 3 Pan-inhibidores PI3K Buparlisib BELLE II SABCS 2015 Abstract S6-01 Fase III Fulvestrant + Buparlisib o placebo tras progresión a IA PFS 1.147 Población total: 6,9 vs 5 meses (HR:0,78; p<0,001) Subgrupo vía PI3K activada: 6,8 vs 4 meses (HR: 0,76;p=0,014) AST/ALT Hiperglucemia Rash Ansiedad Depresión Pictilisib FERGI Lancet Oncol 2016 (online) Fase II aleat. Fulvestrant + pictilisib o placebo tras progresión a IA PFS Parte 1: 168 Parte 2: 61 (PI3K mut) 6,6 vs 5,1 meses (HR 0,74; p=0,096) 5,4 vs 10 meses (HR: 1,07;p=0,84) < 10% Rash, diarrea, fatiga, ALT/AST Inhibidores selectivos isoforma PI3Kα Taselisib ASCO 2016 Abstract 520 Fase II Progresión a 1 línea previa de tto. endocrino ORR y CBR en el total y en PIK3CAmut 60 (17 con mut PIK3CAmut, 27 wild-type, 41,7% 41,7% 14,3% 23,8% Colitis Diarrea Hiperglucemia Neumonía
Posibles factores predictores de respuesta a terapia endocrina En los últimos dos años, se han descrito mutaciones activadoras recurrentes dentro del dominio de unión a ligando (LBD) del REα en un 15-20% de tumores RE+ resistentes a terapia endocrina. En tumores primarios, su frecuencia es < 1%. Estas mutaciones estabilizan el LBD en su conformación agonista, y por tanto confieren al RE actividad independiente de ligando. Se han asociado a exposición previa y resistencia a inhibidores de aromatasa, y a sensibilidad relativa a tamoxifeno y fulvestrant.
Posibles factores predictores de respuesta a terapia endocrina Estudios exploratorios en ensayos fase III: mutaciones en ESR1 SoFEA Referencia Mutación analizada (metodología) Fármacos Variable en la que se comparó el factor predictor Resultado PALOMA-3 BOLERO-2 ASCO 16 abst.512 Fribbens C. JCO 2016 (publicado online) ASCO 16 abst.512 Fribbens SABCS 2015 C. JCO 2016 (publicado abstract S2-09 online) ESR1 (ctdna) ESR1 (ctdna) ESR1 (cfdna) Exemestano Fulvestrant PFS Palbociclib Fulvestrant PFS y RR Exemestano Everolimus PFS y OS ESR1 mut: asociado a menor PFS con exemestano. No diferencias en brazos con fulvestrant. Beneficio significativo a favor de palbociclib-fulvestrant independientemente del estado mutacional de ESR1 mutesr1: asociado a menor OS. Mut Y537S: asociado a ausencia de beneficio al añadir everolimus. En wt y mut D538G sí hay beneficio añadido.
Posibles factores predictores de respuesta a terapia endocrina Estudios exploratorios en ensayos fase III: mutaciones en PIK3CA PALOMA-3 Referencia Mutación analizada (metodología) Fármacos Variable en la que se comparó el factor predictor Resultado BOLERO-2 BELLE-2 Lancet Oncol 2016; 17: 425 ASCO 2016 39 ABSTRACT 519 SABCS 2015 abstract S6-01 PIK3CA (ctdna) PIK3CA (cfdna) PIK3CA (ctdna) Palbociclib Fulvestrant PFS Exemestano Everolimus PFS Buparlisib Fulvestrant PFS y ORR Beneficio significativo a favor de palbociclib-fulvestrant independientemente del estado mutacional de PIK3CA PFS mayor en wt que en mutpik3ca. Beneficio con la combinación everolimus-exemestano en ambos casos. mutpik3ca: asociado a beneficio significativo en ORR y PFS con la combinación de buparlisib-fulvestrant frente a fulvestrant-placebo.
Conclusiones Los primeros datos de los estudios TAILORx y MINDACT refuerzan la hipótesis de que el empleo de perfiles genéticos (Oncotype DX y Mammaprint en este caso) permiten identificar pacientes con cáncer de mama temprano en las que no es preciso administrar quimioterapia adyuvante. El metanálisis del EBCTCG confirma el beneficio significativo que aportan los inhibidores de aromatasa, también en supervivencia global, frente a 5 años de tratamiento con tamoxifeno en pacientes postmenopáusicas. El estudio MA 17.R muestra un beneficio significativo en SLE en aquellas pacientes tratadas con letrozol de forma prolongada (10 años). En el ensayo se aprecia una baja adherencia al tratamiento, beneficio fundamentalmente en reducción de recidivas loco-regionales y nuevos tumores primarios, una toxicidad relevante y no hay diferencias en supervivencia global. Todo ello sugiere que debe ser una estrategia de elección individualizada, basada en la detallada discusión del balance beneficio-riesgo con la paciente.
Conclusiones Los resultados del estudio PALOMA-2 confirman el importante beneficio observado con palbociclib en estudios previos. Existen datos de eficacia relevante con otros inhibidores de CDK4/6 (ribociclib, abemaciclib) e inhibidores selectivos de PI3Kα (taselisib, alpelisib). El análisis de DNA tumoral circulante parece una estrategia prometedora en la identificación, en tiempo real, de mutaciones y otras alteraciones moleculares con influencia en el pronóstico y la respuesta a nuevas terapias.
Gracias Texto Texto Texto Texto