Tratamiento con RT complementaria. Manuel de las Heras González

Tratamiento con RT complementaria Manuel de las Heras González

INTRODUCCIÓN Evidencias de la RT complementaria en el Cáncer de Mama Controversias existentes. Toxicidades: Agudas y tardías. Características técnicas de la Radioterapia Conclusiones

La radioterapia es un componente fundamental en el tratamiento del cáncer de mama y afecta al control local y a la supervivencia. Winkfield and Harris, 2009. EGCTB revela que la RT tras la cirugia limitada reduce la recidiva local a los 5 años (26% a 7%) (Meta-analisis de Oxford, 2005). Hay múltiples estudios aleatorizados con un largo seguimiento que demuestran la misma supervivencia entre mastectomía y tratamiento conservador. Fisher et al NEJM 2004 Clark et al Lancet 2005 Veronesi et al NEJM 2004. El cáncer de mama no es una enfermedad única, sino un conjunto de enfermedades con características genético/moleculares diferentes Perou CM, Sorlie et al. 2000. La radioterapia con buenas técnicas no aumenta el número de muertes según los últimos datos. (Meta-analisis de Oxford, 2008). EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA

EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA Gracias a los programas de detección secundaria los tumores se presentan en estadios más precoces y una cirugía más limitada es aconsejable. RW Blamey et al Clinical review: Screening for breast cancer BMJ 2000;321:689-693. La cirugía limitada y RT es tan eficaz como la mastectomía en los estadios I y II de cáncer de mama. Fisher et al, 2002 La radioterapia complementaria a la cirugía disminuye la recidiva local a los 5 años por un factor de 3 (mejora con RT en el 18.6% en tratamiento conservador y en el 17.1% en mastectomía en N +) y mejoría de la supervivencia a los 15 años en un 5.3% y 4.4% respectivamente. Clark et al 2005. La Mastectomía debe reservarse a pacientes no apropiadas para tratamiento conservador, ya sea por razones médicas, quirúrgicas o personales. La sobreimpresión en el lecho del tumor ( boost ) disminuye el fracaso local Bartelink et al NEJM,2001;345:1378-87 Los tratamientos sistémicos contribuyen a mejorar la supervivencia (y el control local) en los cánceres de mama Wapnir et al 2006.

ALGUNAS CONTROVERSIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA A 15 años de seguimiento por cada 4 recidivas locales evitadas se previene una muerte por cáncer de mama (4:1) (78 ensayos contemporáneos desde 1995 con más de 42.000 pacientes) Es el beneficio independiente de la Heterogeneidad biológica del cáncer de mama? Existe beneficio de la RT de añadir RT en pacientes con 1 a 3 ganglios? En que grupo?. Podemos seleccionar a un subgrupo de tan bajo riesgo que no necesite RT complementaria tras la cirugía limitada? Es posible acelerar el tratamiento de RT hipofraccionamiento, con los mismos resultados en control local y toxicidades a medio y largo plazo? Como influye la Resonancia en la selección de pacientes en el tratamiento conservador? Tenemos a día de hoy datos sólidos para decir que en tumores muy seleccionados la RT parcial de la mama es una alternativa a la irradiación total de la mama?. Cuando tratar la cadena mamaria interna? Es mejor la mastectomía en el cáncer de mama de mujer jóven? Los avances tecnológicos últimos mejoran el control local o las toxicidades?

EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA Metaanálisis con 42.000 pacientes. 78 estudios ramdomizados (RT Vs no RT). 15 años de seguimiento. RT mejora el control local a los 5 años en BCT un 18.6% y disminuye la mortalidad a los 15 años un 5.3% (ratio 3.5) y en pacientes mastectomizadas la mejora en el control local es del 17.1% y de la mortalidad del 4.4% (ratio 3.9) por cáncer de mama en más de 42.000 pacientes Clark et al Lancet 2005. El fallo local disminuye un 16% y mortalidad desciende desde el 31% al 26% en N- y en N+ el fallo local desciende en 30.1% y la mortalidad desde 55% al 48% con 15 años de seguimiento Clark et al Lancet 2005. Este efecto se cumple en todas las pacientes con independiencia de la edad, características tumorales, terapias sistémicas y época de estudio. La recidiva locoregional tras la BCT es ahora menor < 1% anual gracias al enfoque multicisciplinario, aunque en < 35 años es algo mayor (2% anual) Liljegren et al, 1997; Verronesi et al,2001.

EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA Bartelink H et al, NEJM,2001;345:1378-87 OBJETIVO: Impacto del boost (16 Gy) sobre LC, Fibrosis y OS MATERIAL y MÉTODOS: 5318 pts pt 1-2 N 0-1 M 0 tras BCS con márgenes Tras RTE (50 Gy/25 Fx) randomizadas a boost/no boost Mediana de seguimiento: 10,8 años RESULTADOS: 1. Menor recidiva local en el brazo del boost. 2. Se benefician todos los grupos de edad. 3. Mayor Fibrosis en el brazo de boost. 4. Igual supervivencia global.

EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA Trial BCIRG 001 PASC 01 US Oncology 9735 GEICAM 9906 NSABP B-31- NCCTG 9831 HERA ATAC IES Reduction in local recurrence rate by systemic therapy in selected randomized adjuvant trials Treatment FAC TAC FEC FEC-docetaxel AC TC FEC FEC-paclitaxel AC-P AC-P+trastuzumab CT CT trastuzumab tamoxifen anastrozol tamoxifen tamoxifen exemestane Local Relapse Rate* 5.2% 3.9% 4.0% 2.8% 3.0% 2.0% 4.8% 1.8% 3.4% 1.6% 2.2% 1.0% 2.7% 2.1% 1.4% 0.9% Relative Risk of Local Relapse Reference 0.75 Martin M et al, NEJM 2005; 352.2302 0.70 Roche et al, JCO 2006; 24:5664 0.66 Jones S et al, JCO 2006; 24:5381 0.38 Martin M et al, JNCI 2008; 100:805 0.47 Remond EH et al, NEJM 2005; 353:16 0.45 Piccart-Gebhart M et al, NEJM 2005; 353:1659 0.78 Baum M et al, Lancet 2002; 359:2131 0.64 Coombes RC et al, NEJM 2004; 350:1081 Cortesia del Dr. M. Martín *without systemic relapse, including relapse in the preserved breast and mastectomy scar

CONTROVERSIAS Ensayo Danés. JCO 2007 La relación 4:1 entre fracaso y mortalidad está limitada por la QT moderna (riesgos competitivos) y la heterogeneidad biológica Kyndi et al, 2009 Grupos de Riesgo Reducción de la RLR a 5 años Reducción Mortalidad a 15 años Ratio Buen Pronóstico 11% 0% (11%) 33% 22% (11%) 1:1 Intermedio 26% 5% (21%) 61% 50% (11% ) 2:1 Alto Riesgo 50% 14% (36%) 81% 81 (0%) N.A

CONTROVERSIAS Predicción de la Recidiva Local

CONTROVERSIAS Nº de Ganglios Afectos. Un mayor número de ganglios positivos y el % de ganglios afectos es un factor determinante en el fallo loco-regional. 2 ensayos aleatorizados demuestran que la RT axilo-clavicular mejora la supervivencia con más de 20 años de seguimiento con independencia de ser 1-3 o 4 o más. Overgard et al 2007. En ASCO 2009 un estudio retrospectivo de su serie del MDACC y concluyen en que tumores <5 cm y 1-3 ganglios afectos tienen mayor riesgo de fracaso loco-regional y enfer. a distancia si no hay RT. (S. Dawood. ASCO 2009). Numerosos estudios retrospectivos, con la mejor cirugía y quimioterapia, la RT aumenta la supervivencia en 1-3 ganglios. Marks 2008; Karlsson 2007. La RT postmastectomía en pacientes con 1 a 3 ganglios afectos influye en el control local,, supervivencia global y causa específica, y la magnitud del beneficio es igual que en las pacientes con 4 o más ganglios. (Nielsen, 2006; Ragaz 2006). El beneficio es independiente de la terapia sistémica Mcguire 2007, y edad Wildiers 2007. Las personas jovenes tienen tumores más agresivos y mayor RLR, por lo que deben recibir RT si hay ganglios afectos.

CONTROVERSIAS: Tratamiento Conservador sin RT Toronto BC Tam (n=383) 7.7% a los 5 años RT+ Tam (n=386) 0.6% p<0.001 Comparación de la recidiva a los 5 años CALGB (> 70 años; <o= 2 cm; RE+) Tam (n=319) 4% a los 5 años Tam + RT(n=317) 1% p<0.001 ABCSG-BA (<3cm; N0; Tam vs Tam/Arimidex) Hormonas solas (n=407) 3.2% a los 4 años RT+ hormonas (n=413) 0.2% p<0.0008 NSABP (<o=1cm; todas las edades; N0) Tam (n=336) 16.5% a los 8 años RT (n= 336) 9.3% RT + Tam (n= 337) 2.8% p<0.01

CONTROVERSIAS: Existe un grupo de RIESGO TAN BAJO que no necesita RT? La RT complementaria disminuye las recidivas locales por un de factor 3, pero las recidivas absolutas dependen del riesgo de las pacientes y varían según factores pronósticos. Vinh-hung et al JNCI 2004. Si la recidiva local está por debajo del 10% el impacto en supervivencia puede ser mínimo Arriagada 2004. 2 Estudios aleatorizados el Canadiense (> 50 años, T1N0 RE+ y 769 pacientes) y el CALGB (> 70 años, T1N0 RE+ y 636 pacientes) y seguimiento 5 años. La recidiva local en el Toronto trial 7.7% vs 0.6% (p=.001), recidiva axilar 2.5% vs 0.5% (p=.049) con igual supervivencia. Fyles et al. NEJM 2004. En CALGB, recidiva local 4% vs 1%. No diferencia en supervivencia. Peor estética con RT. Hughes et al NEJM 2004 Serie de Yale con 289 pacientes, > 70 años; RE+; T1-2 N0 tratados con RT la recidiva a 5 años 5% pero a 10 años 13% (80% con TMX) Higgins ASTRO 2005. Estudio aleatorizado fase II de JCRT en Boston con excisión exclusiva en las pacientes con bajo riesgo pt1(0.9 cm Tp)N0 ductal infiltrante unicéntrico, margenes amplios y no invasión linfovascular o intraductal extenso, de 90 pacientes previstos (se incluyeron 87). Con media de seguimiento 86 meses, 19 pacientes(23%) RL y 4 (5%) metástasis. Se cerró el estudio pematuramente. Lim M et al. IJROBP 2006. TODAVÍA A NO CONOCEMOS CON EXACTITUD EL GRUPO QUE PUEDE NO RECIBIR RT. RECOMENDACIONES: Todavía administrar RT a mayoría de pacientes incluso con bajo riesgo y en el sólo el grupo de < 10% de fallo locoregional, mayores y con problemas serios de desplazamiento se podrá valorar no RT tras hablar con la paciente Fyles 2008.

CONTROVERSIAS: RT ACELERADA Hipofraccionamiento Justificación OBJETIVO: Medir la sensibilidad de los tejidos sanos y tumorales al tamaño de la fracción (dosis/fracción) MATERIAL y MÉTODOS: Randomizado multicéntrico (17 centros de UK) N=2236 pts (pt1-3a pn0-1 M0) RT: 50 Gy / 25 Fx vs. 41,6 Gy / 13 Fx vs. 39 Gy / 13 Fx Todos los esquemas en 5 semanas Mediana de seguimiento: 5,1 años dosis / fracción duración total del tratamiento Objetivos Mantener adecuadas tasas de CLR, SCE y SG Mantener toxicidad en límites aceptables Optimizar los recursos disponibles Mejorar la calidad de vida de las pacientes CONCLUSIONES - LRR: sugiere beneficio con HipoFx - Toxicidad tardía: seguimiento corto - Estética y QOL: sugieren beneficio con HipoFx - DFS y OS: la diferencia no era esperable; causa? 40Gy en 15 Fx parece ofrecer al menos tan buen control local y toxicidad tardía como 50Gy en 25 Fx

CONTROVERSIAS El coeficiente de los tumores de mama parece ser 4 similar, al de los tejidos normales, lo que justificaría acelerar el tratamiento al alcanzarse el mismo control local sin toxicidades tardías. Yarnold, 2005. Existen varios ensayos que comparan RT acelerada a toda la mama vs RT convencional (6-7 semanas) años. START A y B, 2008; Owen et al 2006; Whelan et al 2002. En ningún estudio se incluye la sobreimpresión en lecho que constituye el estandar actual Bartelink, JCO 2007, ni tumores grandes, ni RT axilar o de pared costal, ni la aplicación de terapia sistémica como ocurre en España. El seguimiento todavía es corto y las toxicidades tardías pueden aparecer hasta los 15 y más años de follow-up Bartelink and Arriaga 2008. TODAVÍA NO CONOCEMOS LAS TOXICIDADES TARDÍAS. RECOMENDACIONES: Deberíamos escoger para el hipofraccionamiento pacientes con bajo riesgo de fracaso locoregional

CONTROVERSIAS Las multiples lesiones ipsilaterales se incrementan con la RM No datos de cómo manejarlas. Opciones: Resonancia Magnetica Presumir que la RT las esteriliza Recomendar Mastectomía. Resecar y proceder con RT si margenes negativos y aceptable cosmesis. RECOMENDABLE.

CONTROVERSIAS: RM en la selección de pacientes Experiencia de décadas ha demostrado que la RT tras la cirugía conservadora de la mama proporciona un excelente contrrol local y supervivencia, igual que la mastectomía con más de 20 años de seguimiento (era previa a la seelección con RM). Con la introducción de la RM en la estadificación preoperatoria se detectan focos de carcinoma ocultos a la radiología convencional. En el meta-análisis la detección se incrementa el 16%. Los datos últimos han cambiado el manejo quirúrgico del cáncer de mama limitado hacia una cirugía más amplia (mastectomía) con RM, pero no hay datos que se traslade en mejora quirúrgica ni en mejora de supervivencia. Datos emergentes muestran que la RM aumenta la re-excisión y causa falsos positivos en términos de detección y cirugía innecesaria. Poco nivel de evidencia que soporte el uso rutinario de la RM en la estadificación clínica previa como único parámetro. Ensayos aleatorizados se necesitan para establecer los efectos clínicos y psicosociales a largo término del tratamiento de la RM en la selección de pacientes. RECOMENDACIONES: La valoración para realizar o no una BCT no debe ser sólo la RM

CONTROVERSIAS: IRRADIACIÓN PARCIAL APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation) Estudios Fase III

CONTROVERSIAS APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation) Existen muchos estudios fase II con largo seguimiento, pero estamos pendientes de la publicación de estudios fase III. Meta-análisis (ASCO 2009 Mulcay and Mauri) con 1140 pacientes: Igual supervivencia global y el riesgo de metástasis, pero con significado aumento doble de recidivas locales y casi triple de axilares. Poco seguimiento. CRÍTICAS: No es estudio aleatoriado, mala selección de pacientes y técnicas mejorables. Los diferentes autores de todas maneras recomiendan PRECAUCIÓN. Julie Gralow 2009. Nivel de Evidencia II: Se recomienda sólo en estudios aleatorizados hasta tener información de resultados a largo plazo y en pacientes de bajo riesgo: Pacientes mayores y biología de bajo riesgo (Luminal A) tras una información detallada. RECOMENDACIONES: Esperar de los estudios aleatorizados NSABP B39/RTOG 0413.

CONTROVERSIAS?? Cadena Mamaria Interna (CMI) No existe un Nivel de Evidencia suficiente. Pendientes de la publicación del estudio EORTC 22922 para tener un nivel de evidencia sólido. Veronesi 2008; Chem 2008. Termina de presentarse en ASTRO 2009 en la sesión plenaria los datos del ensayo con más de 1330 pacientes y la irradiación de la cadena mamaria interna no mejora la supervivencia. Romenstaing,ASTRO 2009 RECOMENDACIONES: Las recomendaciones del Consenso de 2003 era tratar la CMI cuando se considere que contribuye a una mejoría en el control local, pero cuidando la técnica para evitar toxicidad cardiaca. Con los datos finales del estudio no hay evidencia de que el tratamiento de la CMI mejore la supervivencia, aunque hay que esperar la publicación del EORTC 22922.

CONTROVERSiAS: Mujer Joven Según distintas series la recidiva es 2.4 mayor en mujeres jóvenes, pero son series antiguas con muchas limitaciones. Masa palpable en la presentación vs screening. Tipo de Cirugía. Número de ganglios afectos. Márgenes afectos. Multifocalidad. CDIS extensivo. Invasión vascular, alto grado Radioterapia adyuvante, Tratamiento sistémico.

CONTROVERSIAS: Cáncer de mama en mujer jóven La recidiva local a los 10 años es alta (15%-25%). Zhou et al Cancer 2004. El fallo locoregional varía entre 18% y 25años los 10 años. Agrupación de estudios refieren un HR para el fallo local de 9.24 comparada con > 60 años. Kurtz IJROBP 1988 Recht, IJROBP 1998. Clark et al JNCI 1996 Coulombe et al IJROBP 2007 Voogd JCO 2001 Los tumores en jóvenes poseen factores histológicos más desfavorables: Tumores de alto grado. Invasión linfo-vascular. Mayor número de R H negativos. Mayor compenente intraductal. No obstante en muchas series la edad sigue siendo un factor desfavorable independiente en el control local Mattews et al. I1988; Oh et al 2003. Pacientes < 35 años con 1-3 ganglios positivos tiene un riesgo de fracaso local 4.3 veces mayor que pacientes mayores. Mastectomía vs BCT (con RT) ligeramente mayor la recidiva local EORTC (20% vs 12% p.01) y Milan (8.8% VS 2.3% P 0.001). Los grandes ensayos-nsabp06,milan I, EORTC 1081, y EBCTCG no evaluan la mama joven salvo retrospectivamente y con mastectomía exclusiva tiene mayor fracaso local que pacientes tras mastectomía y RT o tumorectomía y RT Beadle et IJROBPal 2009. Es la mastectomía más segura en estas edades? EORTC 10801 no diferencias significativas en uni y multivariante. Van Dongen 200- DBCG-82TM y col British Columbia Cancer Agency llegan a los mismos resultados.

CONTROVERSIAS: Mejoría tecnológica OBJETIVO: Conocer si IMRT reduce toxicidad cutánea aguda y dolor, y si mejora QOL comparado con RT3D MATERIAL y MÉTODOS: Randomizado, multicéntrico y doble ciego N=358 pts randomizadas; 331 incluídas en análisis Revisión semanal hasta 6 sem tras fin de RT CONCLUSIONES La IMRT mejora la distribución de dosis. IMRT no disminuye toxicidad gr 3-4 pero sí disminuye incidencia de descamación húmeda IMRT no se correlaciona con dolor ni QOL Descamación húmeda sí se correlaciona con dolor y QOL RECOMENDACIONES: Utilizar sólo cuando se mejora el coste/eficacia: Pacientes con mamas muy grandes y mala dosimetría.

Toxicidades tras RT EFECTO INCIDENCIA TOXICIDADES TARDÍAS % DE MUJERES Segundas Neoplasias < 1 Infarto de Miocardio < 1 Neumonitis < 1 Linfedema (tras la irradiación ganglionar) Medio-Moderado 6-10 Severo 1-5 Plexopatía Braquial (tras RT ganglionar) < 1 Fibrosis piel / subcutánea Media Severa TOXICIDADES AGUDAS(mama y pared costal) Hiperpigmentación/Descamación G1/Eritema 50 Descamación G2 6 Fatiga > 50 Shapiro C and Recht A. NEJM 344, Nº 26, 2001

Cáncer en la mama contralateral y 2ª s Neoplasias En el meta-análisis de Oxford cuando se compara el cáncer contralateral aislado según se administre o no RT con 30193 mujeres y con 20 años de seguimiento, es de 9.5% con RT y 7.8% sin RT. Sarah Darby. Comunicación personal, Madrid 2008. Ligero aumento del carcinoma contralateral en mujeres jóvenes que desaparece en los últimos estudios cuando la dosis en mama contralateral se limita a < 5 Gy. Con las técnicas modernas de IMRT y 3D optimizada la dosis recibida en la mama contralateral es inferior a 5Gy Stovall et al 2009. En el meta-análisis de Oxford el número de Segundas Neoplasias no carcinomas de mama y con 29.094 pacientes es de 11.7% con RT y 9.9% sin RT. Sarah Darby. Comunicación personal, Madrid 2008. RECOMENDACIONES: Con buena técnica y evaluando la dosis a mama contralateral y las toxicidades radio-inducidas son muy pequeñas. El cáncer de mama de la mujer joven es el que posee fenotipos inductores de neoplasias incluso en ausencia de RT (BRCA1/2, p53, cdk2 etc), en este grupo se ha de ser todavía si cabe más cuidadosos con la técnica de tratamiento.

Planificación siempre al menos en 3D. Volumenes: Parénquima mamario ipsilateral +/- vértice axilar y fosa supraclavicular (si ganglios axilares afectos) Dosis de 50 Gy/200 cgy/sesión sobre dichos volúmenes. Valorar 14-16 Gy de sobreimpresión sobre el cuadrante afecto. El tratamiento puede administrarse en 3D, con técnicas de segmentos o IMRT, en supino o prono según las circusntancias. RECOMENDACIONES: Buena planificación dosimétrica, y un técnica eficiente coste/efectividad.

RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA Muy Buenas Noticias: Muchos tumores tienen un control locoregional de más del 98%, y deben investigarse tratamientos locales menos intensivos o incluso no tratar. Buenas Noticias: El tratamiento interdisciplinario ha conseguido que una gran mayoría de tumores con el tratamiento actual las cifras de control local sean muy altas. Investigar tratar en menos tiempo. Malas Noticias: Los tumores TN/basal-like tienen mucho fracaso local (7%-20% ) a pesar del tratamiento estandar y deben estudiarse formas de mejora.

CONCLUSIONES: RT COMPLEMENTARIA El control local es fundamental y está relacionado con la supervivencia en cáncer de mama. Tratamiento multidisciplinario es necesario también para el control local. Las recidivas locales comienzan a aparecer tras un seguimiento limitado, pero la mejora en supervivencia es muy tardía (15 años), por lo que es conveniente esperar antes de introducir modificaciones terapeúticas en la clínica. Factores biológicos, genéticos y moleculares están apareciendo para seleccionar los tratamientos.

Gracias por vuestra atención! n! mherasonco@yahoo.es