SEGUNDAS LÍNEAS: RAMUCIRUMAB, UN ESTÁNDAR QUÉ PACIENTES PUEDEN BENEFICIARSE MÁS? Mayte Cano Osuna Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC, Córdoba
INCIDENCIA EN ESPAÑA 2015 INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+ Chemotherapy Median OS 10-11 m 0 5 10 15 Months 1 Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; 8 Van Cutsem et al 2009 5 y OS 25%
ESMO GUIDELINES Gastric cancer treatment algorithm E. C. Smyth et al. Ann Oncol 2016;27:v38-v49
Kim HS, et al. Ann Oncol 2013 Janovitz T, et al. Br J cancer 2016 QMT vs BSC IRINOTECAN vs BSC DOCETAXEL vs BSC
1424 pacientes ECOG 0-1: 95% experimental vs 83% control 908 pacientes tratados: 231 pts Quimioterapia 677 pts Terapias dirigidas.
RESULTADOS
CONCLUSIONES El beneficio de la QT es más evidente en pacientes asintomáticos y con ECOG 0 ( reducción riesgo muerte 43%) comparado con pacientes sintomáticos ( 21%). Este porcentaje se aumenta con el uso de Ramucirumab ( 32%). La comparación indirecta indicó que cualquier terapia es más eficaz que BSC en pacientes ECOG 1. Sugiere que los pacientes con enfermedad sintomática no deben ser excluidos de tratamiento.
2ª LÍNEA REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 Ford HER, et al. COUGAR-02 Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 RETRATAMIENTO 106 6.6-10 QMT NO IRINOTECAN BSC DOCETAXEL IRINOTECAN BSC DOCETAXEL BSC PACLITAXEL IRINOTECAN 21 4* PS 019 1. 2.4 SVG 5 66 a 9 5.2* m. 60 6.5* 62 3.8 Toxicidad. 84 QoL. 84 108 111 5.2* 3.6 9.5 8.4 QMT QMT QM QMT QMT QMT NO NO SI NO
ANTIANGIOGÉNESIS
Survival rate (%) Tasa de supervivencia en el cáncer de estómago después de una resección potencialmente curativa (por la expresión tumoral del VEGF [inmunohistoquímica]) VEGF expression correlates with poor survival in: Colorectal cancer Gastric cancer Pancreatic cancer Breast cancer Prostate cancer Lung cancer Melanoma Hepatocellular carcinoma Ovarian cancer Months after surgery Takahashi et al. Clin Cancer Res 1996;2(10):1679-84. Maeda et al. Cancer 1996;77(5):858-63. Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1187 1196
Ac monoclonal humano IgG1 que se une de manera específica al receptor 2 del VEGF, bloqueando la unión del VEGF-A, el VEGF-C y el VEGF-D. RAMUCIRUMAB Ramucirumab ramu (prefijo) + cir (sistema circulatorio) + u (humano) + mab (monoclonal)
Estudio Población Diseño Obj 1º REGARD RAINBOW REVEL Gástrico m UGE ( 2ª L) Gástrico UGE (2ª L) CPNMM (2ª L) RAMUCIRUMAB Resultados (m) Valor p Rmb vs Pcb SG 5,2 vs 3,8 0,0473 Paclitx + Rmb vs Paclitx + Pcb Docetx+ Rmb vs Docetx + Pcb SG 9,6 vs 7,4 0,0169 SG 10,5 vs 9,1 0,02 ROSE RAISE CMM HER2- ( 1ª L) CCRM ( 2º L) Docetx+ Rmb vs Docetx + Pcb FOLFIRI+ Rmb vs FOLFIRI SLP 9,5 vs 8,2 0,077 SG 13,1 vs 11,7 0,0219 REACH CHC (2ª L) Rmb vs Pcb SG 9,2 vs 7,6 0,13
Lancet Oncol 2014
Lancet Oncol 2014
Characteristic REGARD Ramucirumab (N=238) Placebo (N=117) n % n % Age, median (range), years 60 (30-86) 60 (24-87) Gender, male 169 71.0 79 67.5 ECOG performance status a 0 67 28.2 31 26.5 1 171 71.8 85 72.6 Weight loss over prior 3 months 10% 41 17.2 20 17.1 <10% 197 82.8 97 82.9 Number of metastatic sites 0-2 163 68.5 71 60.7 3 75 31.5 46 39.3 Peritoneal metastases 64 26.9 45 38.5 Progression-free interval on prior therapy <6 months 154 64.7 83 70.9 6 months 81 34.0 34 29.1
REGARD Fuchs CS, et al. Lancet 2014
REGARD RAMUCIRUMAB + BSC PLACEBO + BSC GRADO (%) CUALQUIERA G 3 CUALQUIERA G 3 ASTENIA 36 6 40 10 DOLOR ABDOMINAL 29 6 28 3 ANEMIA 15 6 15 8 HTA 16 8 8 3 SANGRADO-HEMORRAGIA 13 3 11 3 TROMBOSIS ASTERIAL 2 1 0 0 TROMBOSIS VENOSA 4 1 7 4 PERFORACIÓN GI < 1 < 1 < 1 < 1 Fuchs CS, et al. Lancet 2014
REGARD Fuchs CS, et al. Lancet 2014
RAINBOW RAM+Pac (N=330) PBO+Pac (N=335) Region, n (%) Australia/Europe/Israel/United States 198 (60) 200 (60) South/Central America 23 (7) 21 (6) Asia 109 (33) 114 (34) Age, years Median (range) 61 (25-83) 61 (24-84) 65, n (%) 126 (38) 123 (37) Male, n (%) 229 (69) 243 (73) ECOG performance status score of 1, n (%) 213 (65) 191 (57) Weight loss, 10% over prior 3 months, n (%) 53 (16) 47 (14) Primary tumor location, n (%) Gastric 264 (80) 264 (79) Gastroesophageal junction 66 (20) 71 (21) Time to progressive disease on first-line therapy, n (%) <6 months 250 (76) 256 (76) During first-line therapy 227 (69) 217 (65) Metastases, n (%) 3 sites 121 (37) 103 (31) Peritoneal metastases 163 (49) 152 (45) Ascites 130 (39) 107 (32)
RAINBOW Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014
% G1/ 2 RAINBOW RAMUCIRUMAB + PACLITAXEL G3 G4 G5 G1/ 2 PACLITAXEL + PLACEBO G3 G4 G5 ASTENIA 45 12 0 0 38 5 0 0 NEUROPATÍA 38 8 0 0 32 5 0 0 DOLOR ABDOMINAL 30 6 0 0 26 3 <1 0 HTA 10 14 0 0 2 2 0 0 NEUTROPENIA 14 22 19 0 12 16 3 0 ANEMIA 26 9 0 0 26 9 <1 0 HEMORRAGIA - SANGRADO 38 4 <1 <1 16 1 <1 <1 Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014
Al-Batra S-E, et al. Ann Oncol 2016
CONCLUSIONES Se observan beneficio con RAM tanto en SG como en SLP entre poblaciones jóvenes y ancianas en ambos estudios. Los perfiles de toxicidad fueron similares entre los grupos. La calidad de vida determinada por el estado de salud global fue satisfactoria en todos los grupos de edad. A pesar de algunas limitaciones con respecto al número de pacientes en algunos subgrupos de edad, este análisis exploratorio de subgrupos apoya el uso de RAM para el tratamiento del cáncer gástrico, independientemente de la edad.
HER 2 + Trastuzumab/QT o Ramucirumab/QT en 2 nd línea? No se ha publicado hasta ahora un E. Clínico directo. No hay datos en fase III que comparen estos enfoques en primera línea. Datos no concluyentes en los estudios de Ramucirumab sobre la población HER2+ ( análisis de subgrupos) Resultados de estudios Observacionales.
Fuchs et al. 2016 IIT population Tissue TR Population Ramuc Plac Ram Plac n 238 117 100 52 NO Prior Trastuzumab (%) 232 (97.5) 117 (100) 96 (96) 52 (100) N =147 IHC 3+ or FISH+: 21 (14%) HER 2
Estudio Observacional n = 93. Población no seleccionada Características n (%) Género H/M 80/12 (86%/14%) ECOG 0 21 (22.6%) 1 69 (74.2%) 2 1 (1.1%) 3 1 (1.1%) Clasificación de Lauren Intestinal 65 (69.9%) Difuso 18 (18.9%) Mixto 5 (5.4%) No disponible 4 (4.3%) HER2 Positivo (3+) 64 (68.8%) Positivo (2+ y FISH+) 28 (30.1%) Localización de las metástasis Hígado 54 (58.1%) Pulmón 28 (30.1%) Hueso 15 (8.6%) Peritoneo 48 (33.3%) Otros 22 (16.1%) Fdez Garcia et al. SEOM 2016
No n, (%) Targeted agent Trastuzumab n, (%) Ramuciruma b n (%) N, (%) 42 (42.1) 33 (34.4) 18 (19.35) Capecitabine 2 (2.3) 1 (3) 0 Folfiri 3 (4.7) 3 (9.1) 0 Irinotecan 19 (44.2) 10 (30.3) 3 (16.7) Paclitaxel 18 (41.9) 15 (42.9) 11 (61.1) Ramucirumab 0 4 (12.1) 2 (11.1) Xelox 0 0 1 (5.6 Docetaxel 0 0 1 (5.6) Med OS months (CI95%) 15.8 (13.4 16.5) 20.1 (18.9 24.1) 14.8 (12.0 17.8) 3ª linea (%) 27% 66% 41% Fdez Garcia et al. SEOM 2016
REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 RETRATAMIENTO 106 6.6-10 QMT NO IRINOTECAN BSC 21 19 4* 2.4 QMT NO Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 COUGAR Ford HER, et al. Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 DOCETAXEL IRINOTECAN BSC PACLITAXEL IRINOTECAN 66 60 62 108 111 5.2* 6.5* 3.8 9.5 8.4 QMT QM DOCETAXEL RESUMEN 84 5.2* QMT BSC 84 3.6 TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA QMT QMT NO SI NO Wilke H, et al Lancet Oncol 2014 RAINBOW PACLIT + RAMUC. PACLIT + PLACEBO 330 335 9.6* 7.4 QMT+ QMT SI Fuchs CS, et al. Lancet 2014 REGARD RAMUCIRUMAB BSC 238 117 5.2* 3.8 SI
REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 COUGAR Ford HER, et al. Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 Wilke H, et al Lancet Oncol 2014 RAINBOW Fuchs CS, et al. Lancet 2014 REGARD RETRATAMIENTO 106 6.6-10 QMT NO IRINOTECAN BSC DOCETAXEL IRINOTECAN BSC DOCETAXEL BSC PACLITAXEL IRINOTECAN PACLIT + RAMUC. PACLIT + PLACEBO RAMUCIRUMAB BSC 21 19 66 60 62 84 84 108 111 330 335 238 117 4* 2.4 5.2* 6.5* 3.8 5.2* 3.6 9.5 8.4 9.6* 7.4 5.2* 3.8 QMT QMT QM QMT QMT QMT QMT+ QMT NO NO SI NO SI SI