Anticuerpos antifosfolípidos Valoración clínica actual

Anticuerpos antifosfolípidos Valoración clínica actual Celina Lashak y María Bibiana Leroux RESUMEN: El síndrome anticuerpo antifosfolipido (SAF) constituye una enfermedad autoinmune que se caracteriza por presentar trombosis vascular y abortos recurrentes, asociada a la elevación persistente de anticuerpos antifosfolípidos séricos. Los eventos trombóticos pueden ocurrir tanto en las arterias y venas como en la microcirculación. Las manifestaciones clínicas dermatológicas más frecuentes son livedo reticularis, vasculitis livedoide y úlceras, entre otras. En este trabajo se actualizan los conceptos de su etiología y los criterios diagnósticos corregidos desde el año 2004. Además se plantea un algoritmo diagnóstico y las pautas de tratamiento actuales. Palabras clave: anticuerpos antifosfolípidos - síndrome antifosfolípido. ABSTRACT: The Antiphospholipid Antibody Syndrome (APS) is an autoimmune disease characterized by the occurrence of vascular thrombosis and recurrent miscarriages associated with persistently high serum antiphospholipid antibodies. Thrombosis could occur both in arteries and veins, as well as in microcirculation. The most frequent dermatological clinical signs are livedo reticularis, livedo-like vasculitis and ulcers, among others. In the present work the etiological issues and the 2004 diagnosis criterion are updated. A diagnosis algorithm is proposed and the current therapy is also reviewed. Key words: Antiphospholipid antibody - Antiphospholipid syndrome. Arch. Argent. Dermatol. 59:107-113, 2009 Médicas Dermatólogas INTRODUCCION En los últimos años se ha avanzado en la detección de anticuerpos antifosfolípidos y en la correlación clínica de su hallazgo sérico, en un espectro de pacientes que varía desde los asintomáticos hasta aquellos que presentan el síndrome definido. El síndrome anticuerpo antifosfolípido (SAF) constituye una enfermedad autoinmune que se caracteriza por presentar trombosis vascular y abortos recurrentes, asociada a la elevación persistente de anticuerpos antifosfolípidos séricos 1. La incidencia de la enfermedad es mayor en mujeres que en varones (5/2) entre los 20 y los 40 años, de 2 a 12% en la población en general, 40 a 50% en pacientes con lupus y 10 a 40% en mujeres con pérdida gestacional recurrente 2 3. Sin embargo, en muchas ocasiones la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en suero de pacientes con manifestaciones clínicas diversas suele ser un hallazgo de difícil interpretación. DEFINICION Los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) son un grupo de inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA que se ligan a complejos formados por fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares (principalmente cardiolipina) y proteínas plasmáticas, que actúan como cofactores. Estos cofactores son la b2-glucoproteína I (B2GPI), la protrombina, la proteína C, la proteína S y la anexina V14, entre otros 4 5. Estos anticuerpos provocan la aparición de trombosis alterando la función que estas proteínas tienen en el proceso de la coagulación, además de actuar directamente sobre el endotelio vascular y el sistema inmune 6. El síndrome antifosfolípidos fue descrito por primera vez por Hughes en el año 1983 7. Para establecer un diagnóstico definitivo se fijaron unos criterios en el Octavo Congreso Internacional de Sapporo 1999, que fueron revisados en el año 2004 en Sidney 8 y en el año 2006 en el Consenso Internacional de SAAF (Tabla I) 1. Los cambios en los criterios desde 1999 a 2006 incluyeron los anticuerpos B2GP I en el laboratorio y definiciones más precisas acerca de com- Recibido: 3-5-2009. Tomo Aceptado 59 nº para 3, Mayo-Junio publicación: 2009 12-5-2009. 107

Celina Lashak y María Bibiana Leroux Algoritmo Diagnóstico Lesiones de piel Características Incaracterísticas Anamnesis: Trombosis recurrentes-acv AIT-Amaurosis fugaz-morbilidad gestacional ACA AL Histopatología Criterios de laboratorio 1 y 2 Compatible Orientación Presente Presente Diagnóstico de SAF Presente Ausente Saf sin lesiones cutáneas? Ausente Presente Ac Anti B 2 gp1 y diagnóstico diferencial Ausente Ausente Ac Anti B 2 gp1 y diagnóstico diferencial ACV: Accidente cerebro vascular AIT: Accidente isquémico transitorio ACA:Anticuerpo anticardiolipinas AL: Anticoagulante lúpico AC Anti B 2 GP1: Anticuerpo anti B 2 glico proteína 1 plicaciones materno fetales 9. Se considerará el diagnóstico de «SAF definitivo» cuando estén presentes al menos un criterio clínico más un criterio analítico que sea positivo en dos ocasiones, separadas por un intervalo de al menos 12 semanas. La enfermedad puede aparecer de forma aislada, hecho que ha venido denominándose «síndrome antifosfolípido primario» o asociada a otras enfermedades, fundamentalmente autoinmunes: «síndrome antifosfolípido secundario», donde la asociación más frecuente es con el lupus en el 40% de los casos. Algunos grupos de pacientes con características diversas han motivado la clasificación en subgrupos: - SAF seronegativo: para referirse a aquellos raros casos en los que, descartando previamente otras causas de trombofilia, exista una elevada sospecha clínica de SAF, pero en los que la determinación plasmática de los anticuerpos antifosfolípidos resulte negativa 10. - Pre-SAF (probable SAF): grupo que incluye individuos con condiciones como livedo reticularis, corea, trombocitopenia, abortos, válvulas cardíacas, y que sin completar los criterios diagnósticos desarrollan más tarde trombosis y son diagnosticados como SAF. - Síndrome antifosfolípido microangiopático: pacientes con trombosis microangiopática [púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico, síndrome HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticos y plaquetopenia) y SAF catastrófico] y pacientes con SAF sin trombosis venosas 9 11. - SAF catastrófico: variante clínica poco frecuente donde se presenta una forma acelerada de trombosis de predominio en la microvasculatura que conduce a fracaso multiorgánico con una mortalidad que puede llevar a casi al 50%. Se reconocen factores desencadenantes como infecciones, cirugía, embarazo, fármacos o neoplasia. ETIOLOGIA La patofisiología del SAAF es diferente de otros estados de hipercoagulabilidad 12. Se ha sugerido una hipótesis de dos golpes para explicar la observación clínica que los eventos trombóticos ocurren sólo ocasionalmente a pesar de la persistente presencia de anticuerpos antifosfolípidos. El aumento de anticuerpos antifosfolípidos (primer golpe) aumenta el riesgo de trombofilia y la coagulación se produce en presencia de otra condición trombofílica (segundo golpe). Se han sugerido procesos infecciosos, receptores de inmunidad innata (toll like receptors) y mediadores (complemento) para desencadenar el efecto trombótico. Otros factores como trauma, hipertensión arterial, tabaco e hipercolesterolemia incrementarían el riesgo de trombosis 7. Está abierto el interrogante acerca de que un individuo desarrolle SAAF depende de su predisposición genética para desarrollar anticuerpos cruzados, y que otros desencadenantes ambientales o la susceptibilidad individual pueden comportarse como segundos golpes 13. Opatrny et al describieron que el anticoagulante lúpico se correlaciona mejor con abortos así como con trombosis, mientras que no había correlación entre morbilidad obstétrica y anticuerpos anti B2GPI. Los anticuerpos anticardiolipinas mostraron una correlación signifi- 108 Arch. Argent. Dermatol.

TABLA I CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO 1 - Criterios clínicos Trombosis vascular Trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso en cualquier órgano o tejido, confirmada con métodos objetivos. En caso de histología, trombosis sin presencia de inflamación. Complicaciones del embarazo Una o más muertes fetales inexplicadas después de la 10ª semana de gestación con feto normal, o Una o más muertes prematuras de un feto normal antes de la 34 semana de gestación debida a preeclampsia severa, eclampsia o insuficiencia placentaria, o Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de la 10ª semana de gestación tras excluir causas anatómicas o genéticas en la madre. - Criterios de laboratorio 1. Anticoagulante lúpico en plasma, confirmado en 2 determinaciones separadas por 12 semanas, detectado según las guías de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. 2. Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG o IgM por ELISA con título moderado o alto, confirmado en 2 ocasiones separadas 12 semanas. 3. Anticuerpos anti-ß2-glicoproteína 1 isotipo IgG o IgM, por ELISA, confirmado en 2 ocasiones separadas por 12 semanas cativa con abortos recurrentes y no con trombosis. Estos hallazgos indicarían un mecanismo patogénico diferente para trombosis y morbilidad en el embarazo 13. Otros mecanismos: - Incremento de producción de moléculas de adhesión endotelial (ICAM-1, VCAM-1, selectina-e) 10. - La metaloproteasa ADAMTS-13, su disminución congénita o adquirida por anticuerpos desencadenando la formación intravascular de trombos que ocluyen la luz de los vasos 10. - Un aumento de la resistencia de la Proteína C de los AC antifosfolípidos independiente del factor V Leiden 13. - La anexina A2 y los receptores Toll-like 2 y 4 han sido descriptos como activadores de las células endoteliales por los anticuerpos anti B2GPI 13. ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS Los anticuerpos anticardiolipinas (ACA) y/o anticoagulante lúpico (AL) pueden hallarse elevados en entidades de etiología autoinmune: diversas vasculitis, infecciones (HIV, mononucleosis, parvovirus, hepatitis viral, sífilis, lepra, hidatidosis y pneumocistiis carinii). También son secundarios a la administración de fármacos como fenotiazinas, clorpromazina, procainamida, hidralazina, anticonceptivos y etosuximida entre otros. Algunos trabajos señalan su vinculación con linfomas malignos, enfermedad de Hodgkin, leucemias linfoides, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Wäldenstrom. Otras neoplasias como hipernefroma, carcinoma de pulmón y timoma también son asociaciones mencionadas en la literatura. Incluso se detectan en infarto de miocardio y en pacientes con hemodiálisis crónica 1. Los AAF pueden estar presentes en sujetos asintomáticos 14. La prevalencia de Ac antifosfolípidos entre donantes de sangre sanos es del 10%; entre pacientes con LES es del 30 a 50%, y entre pacientes con trombosis es del 4 al 21%, aunque aun se desconoce si esta asociación es causal 15. Para el seguimiento, el estudio inmunológico básico se repetirá anualmente si el paciente se encuentra en situación estable, de lo contrario se realizará en el momento que ocurra el evento clínico atribuible a la enfermedad, y así mismo deberá repetirse a los 3 y 6 meses de la aparición de los síntomas 16. Anticuerpos anticardiolipinas: Se detectan mediante la prueba Elisa. Estos anticuerpos pueden ser IgG, IgM e IgA, siendo el isotipo IgG el más vinculado a trombosis 15. Existen anticuerpos anticardiolipina dependientes de un cofactor plasmático: la B2GPI, que están asociados a procesos trombóticos, y anticuerpos anticardiolipina no dependientes de B2GPI, que se identifican principalmente en el curso de diferentes infecciones, ingesta de fármacos o neoplasias y no tienen relación con las manifestaciones clínicas del síndrome 4 5. En la reunión de Sydney se definió la cifra de 40 GPL o MPL como el límite entre títulos bajos, que no serían significativos, y medios/altos [1 GPL o MPL es equivalente a 1 µg/ml de una muestra de IgG or IgM depurados respectivamente]. Los ACA resultan positivos en 80% de los pacientes con SAF. Representan mayor riesgo de trombosis venosa profunda y trombosis venosa a repetición. Su sensibilidad es importante, sin embargo se encuentran falsos positivos sobre todo del isotipo IgM en sífilis, SIDA y fiebre Q 10. Anticoagulante lúpico: La detección de AL se basa generalmente en el análisis del panel de coagulación, el cual incluye: tiempo parcial de tromboplastina, tiempo de coagulación de kaolín y el tiempo de veneno de víbora Russel. En estas pruebas las enzimas y cofactores de coagulación Tomo 59 nº 3, Mayo-Junio 2009 109

Celina Lashak y María Bibiana Leroux interactúan con los fosfolípidos formando un patrón que interfiere con los factores de coagulación. Cuando el plasma de estos pacientes es mezclado con plasma normal, persiste el tiempo de coagulación prolongado, lo cual verifica la presencia de AL 2. Esta prueba detecta tanto Ac contra B2-GP1 como protrombina. En pacientes con enfermedad autoinmune los asociados a anti B2-GP1 parecen correlacionarse mucho mejor con trombosis. Es más específico pero menos sensible que los ACA y su correlación con el riesgo de trombosis y morbilidad obstétrica es muy alta, sobre todo en pacientes con lupus eritematoso sistémico 15. El AL es reportado como positivo o negativo. Anticuerpos anti B2-glicoproteína 1: Suelen detectarse junto a otros anticuerpos antifosfolípidos, aunque pueden aparecer aislados en el 3-10% de los SAF. Tienen buen valor predictivo, incluso mejor que los ACA, del riesgo de trombosis y patología obstétrica sobre todo a títulos altos. Diversos estudios han demostrado que los anticuerpos anti B2glicoproteína-1 tienen mayor sensibilidad y especificidad en la evaluación clínica de los pacientes con SAF. Su determinación se solicita en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos sin historia de trombosis o con trombosis antigua sin tratamiento anticoagulante en ese momento, y en los casos de alta sospecha clínica y negatividad para los ACL y LA, ya que su asociación indica que el riesgo trombótico está incrementado 16. Anticuerpos antiprotrombina: Se encuentran en un tercio de los pacientes con SAF. Para su detección se utiliza el método de ELISA. Su presencia ha sido asociada a manifestaciones trombóticas en diferentes estudios. La investigación sobre la utilidad clínica de estos autoanticuerpos se sigue desarrollando 5. Otros autoanticuerpos: Se han detectado diferentes autoanticuerpos en pacientes con SAF como son los antianexina V25, antiproteína C26, anti-proteína S27, anti-trombomodulina, anti LDL oxidasa, antiplaquetarios, antieritrocitarios, anticélula endotelial, antinucleares y antimitocondriales 5. MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO Los hallazgos clínicos frecuentes -que fueron definidos en la reunión de Sydney- si bien no son diagnósticos, se consideran marcadores en enfermos con criterios de laboratorio en ausencia de los criterios clínicos TABLA II MANIFESTACIONES MARCADORAS DE SAAF 4 10 Trombocitopenia (29,6%) Livedo reticularis (24,1%) Lesiones valvulares cardiacas (14,3%) Anemia hemolítica (9,7%) Epilepsia (7%) vigentes. Su presencia nos debe hacer pensar en un «SAF probable» 4 10 (Tabla II). Principales manifestaciones clínicas: Trombosis: las trombosis venosas son más frecuentes que las arteriales, siendo en las primeras la trombosis venosa profunda de miembros inferiores la localización más frecuente, con o sin tromboembolismo pulmonar, y a nivel arterial el accidente cerebrovascular agudo 7 10. La recurrencia es un hecho frecuente en pacientes con SAF que no reciben tratamiento y suele darse en el mismo territorio en donde tuvo lugar el primer episodio 10. Enfermedad cerebrovascular: se destaca la migraña, seguida del accidente isquémico transitorio, la epilepsia, demencia multiinfarto y la corea y pérdida de memoria que suelen mejorar con la instauración de la anticoagulación 17. También el síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de la motoneurona, depresión y pseudotumor cerebral. Debe sospecharse en pacientes jóvenes sin factores de riesgo 3. Enfermedad cardíaca: disfunción valvular e infarto de miocardio por lo cual se recomienda que los pacientes de menos de 40 años con infarto agudo de miocardio deben ser testeados con anticuerpos antifosfolípidos. Menos frecuente miocardiopatía y vegetaciones 17. Enfermedad hematológica: la trombocitopenia puede presentarse en un tercio de los pacientes con SAF y generalmente no es tan intensa como para provocar hemorragia; anemia hemolítica 5 17. Enfermedad renal: parece ser consecuencia de trombosis y estenosis de las arterias renales y depósitos de fibrina en los glomérulos. La clínica varía desde: proteinuria inferior a 2 g/día, con función renal normal, fallo subagudo, hipertensión grave y dolor en flanco, uni o bilateral, en pacientes con infartos renales. Se ha descrito una mayor incidencia de estenosis de arteria renal entre pacientes hipertensos con SAF 3 10. Enfermedad gastrointestinal: isquemias mesentéricas, esplénicas o pancreático, síndrome de Budd-Chiari y síndrome de Addison. Manifestaciones oftalmológicas: amaurosis fugaz, trombosis retiniana arterial o venosa y neuropatía óptica. Enfermedades reumatológicas: se han visto AAF en el 20% de las polimialgias reumáticas y arteritis de 110 Arch. Argent. Dermatol.

HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticos y plaquetopenia) como forma de manifestación del SAF 10. Otros: una de las manifestaciones que últimamente ha suscitado más interés es un síndrome similar a la esclerosis múltiple. También se han presentado fracturas metatarsianas atraumáticas, en las que el mecanismo posible podría ser microinfartos óseos 10. Afectación cutánea en el síndrome antifosfolípido: Las manifestaciones cutáneas de SAAF pueden ser características y no características 6 (Tabla III). Dentro de las primeras el livedo reticularis es muy frecuente ya que puede aparecer hasta en el 25% de los SAF y en un 20,4% como primera manifestación. Es extensa, afectando a las extremidades, el tronco y las nalgas. Su patrón es fino, reticulado e irregular (Fig. 1) 1 6 7. La vasculitis livedoide (Fig. 2) es una enfermedad cutánea crónica, recurrente, dolorosa, que afecta miem- Fig. 1: Livedo reticularis. células gigantes, aunque su presencia en estos pacientes no se asocia con un incremento del riesgo de trombosis. Complicaciones maternas del embarazo: se destacan la preeclampsia (9,5% de embarazadas) y eclampsia (4,4%). Recientemente se ha descrito el síndrome TABLA III MANIFESTACIONES CUTANEAS 6 CARACTERÍSTICAS Livedo reticularis Livedo vasculitis Trombosis superficial y profunda Ulceras Pioderma gangrenoso símil Necrosis digital distal Lesiones kaposiformes Acrocianosis INCARACTERÍSTICAS Hemorragia en astilla Síndrome de Behçet Raynaud Enfermedad de Degos Gangrena Púrpura de Schamberg Fig. 2: Vasculitis livedoide. Tomo 59 nº 3, Mayo-Junio 2009 111

Celina Lashak y María Bibiana Leroux TABLA IV 4 15 20 RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL SAF Confirmación de títulos > 40 de ACA o AL sin trombosis previa Paciente con LES Primer episodio de trombosis venosa Primer episodio de trombosis arterial Trombosis recurrente Dosis bajas de AAS. En caso de alergia clopidogrel. Evitar factores protrombóticos Agregar hidroxicloroquina HBPM SC durante 5 días con TAO (RIN 2-3) Indefinido TAO (RIN2-3) Añadir AAS si la trombosis es cerebral indefinido TAO (RIN 3-4) y/o añadir AAS Tiempo indefinido TAO: tratamiento anticoagulante oral. INR: Razón normalizada internacional. HBPM: Heparina de bajo peso molecular. LES Lupus eritematoso sistémico. TABLA V RECOMENDACIONES EN EL MANEJO DEL SAF OBSTETRICO 2 4 15 ACL+ y/o ACA IgG y/o anti B2-GP1 a títulos altos Sin trombosis ni pérdidas fetales Sin trombosis con pérdidas fetales Con trombosis previa y anticoagulación AAS 75-100 mg o dosis profilácticas de HBPM HBPM + AAS (desde el momento de la concepción hasta 6 semanas posparto) Sustituir TAO por HBPM Reiniciar TAO en el post parto TAO: tratamiento anticoagulante oral. HBPM: heparina de bajo peso molecular. AAS ácido acetilsalicílico. bros inferiores en forma bilateral asociada a ulceración y atrofia blanca. La infección suele ser gatillo para un rebrote de lesiones. Las manifestaciones clínicas representarían el resultado de múltiples procesos que incluyen oclusión de vasos por complejos inmunes, mecanismos idiopáticos y anormalidades trombofílicas. En un estudio se observó la presencia del anticoagulante lúpico en el 17,9% y el ACA en el 28,6% de los pacientes con vasculopatía livedoide testeados 18. Histopatología: Las características microscópicas de las lesiones cutáneas por SAAF son: trombosis con edema y hemorragia en fase temprana, presencia de daño endotelial y disrupción parietal, en general asociada a necrosis hística. En lesiones más tardías se observan capilares proliferados (presencia de células endoteliales en tachuela ) y hierro en grumos distribuido en toda la extensión de la lesión. La biopsia de piel es útil ya que confirma el proceso trombótico y al mismo tiempo descarta la vasculitis de origen inflamatorio que podría considerarse como diagnóstico diferencial 1. TERAPEUTICA Para hablar de tratamiento de SAF es necesario tener en cuenta las diversas formas clínicas que pueden presentarse y que se reflejan en las Tablas IV y V. Inmunoglobulina IV: En el SAF se considera que el mecanismo de acción es que disminuyen los niveles de anticuerpos antifosfolípidos por interacción con los receptores de linfocitos B. En un reciente estudio aleatorizado de 40 pacientes que recibieron inmunoglobulinas, se demostró que eran menos efectivos que heparina en combinación con aspirina. La dosis oscila de 300 a 400 mg/k cada 3 ó 4 semanas. Muchos expertos no recomiendan su uso en el SAF debido a la falta de evidencia de su eficacia y su elevado costo 2. Se ha reportado que los corticoesteroides y otras terapias inmunosupresoras como la azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato disminuyen los títulos de de AL y ACA, sin embargo no parecen afectar el efecto trombótico 20. TRATAMIENTO DE LA VASCULITIS LIVEDOIDE Es una entidad de difícil tratamiento y que suele presentar recidivas anuales en primavera o principios del verano. En los primeros momentos o en el rebrote de lesiones se indica reposo absoluto. Si existe infección secundaria se tratará con antibióticos. Los tratamientos específicos incluyen aspirina, dipiridamol, heparina subcutánea y pentoxifilina. También se han observado mejorías clínicas con el uso de dana- 112 Arch. Argent. Dermatol.

zol, activador del plasminógeno tisular, nifedipina, sulfasalazina e inmunoglobulina endovenosa. La terapia con warfarina puede considerarse una opción terapéutica para pacientes con vasculitis livedoide refractaria 21. En nuestra experiencia el uso de cilostazol en dosis de 50 a 100 mg/d disminuye el dolor y mejora las lesiones cutáneas; sin embargo, la presencia de cefaleas suele limitar su indicación. CONCLUSION Existe un amplio espectro de severidad en relación a los signos clínicos en pacientes con presencia sérica de anticuerpos antifosfolípidos. Las manifestaciones clínicas consideradas marcadoras pueden presentarse aún en ausencia de estos anticuerpos. La valoración del paciente en su contexto clínico particular y el seguimiento estricto siguen siendo la clave del manejo en estos casos. BIBLIOGRAFIA 1. Leroux, MB; Barraza, S; Estrella, V. y col.: Síndrome anticuerpo antifosfolípido. Arch Argent Dermatol 2000; 50:109-115. 2. Vallecillo, M.F.; Becerra, J.: Síndrome antifosfolípidos y embarazo. Rev Med Hondur 2005; 73: 179-183. 3. Gómez Moreno1,R; Monge Ropero, N; Calvo Cebrián, A. y col.: Sindrome antifosfolípido. Revista de la SEMG 2004; 62: 154-163. 4. García-García, C.: Anticuerpos antifosfolípidos y síndrome antifosfolípido: actitudes diagnósticas y terapéuticas. Actas Dermosifiliogr 2007; 98: 16-23. 5. Galarza Maldonado, C.; Cervera Segura, R.; Urgilez Morejón, H.: Síndrome antifosfolipídico: veintiún años después. Rev Colomb Reumatol 2004; 11: 48-54. 6. Barraza, S.; Estrella, V.; Leroux, M.B. y col.: Sindrome anticuerpo antifosfolípido: Cómo llegamos a su diagnóstico?. Dermatol Argent 2000; 6: 342-349. 7. Shoenfeld, Y.; Meroni, P.; Cervera, R.: Antiphospholipid syndrome dilemmas still to be solved: 2008 status. Ann Rheum Dis 2008; 67: 438-442. 8. Lockshin, M.; Branch, A. et al: International consensus statement on an update of the classification criteria for definitive antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306. 9. Baker,W.; Bick, R.; Fareed, J.: Controversies and Unresolved Issues in Antiphospholipid Syndrome Pathogenesis and Management. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 155-174 10. Alonso Santor, J.E.; Inglada Galiana, L.; Pérez Paredes, G.: Síndrome antifosfolípido, estado actual. An Med Interna (Madrid) 2007; 24: 242-248. 11. Asherson, R.: New Subsets of the Antiphospholipid Syndrome in 2006: pre-aps (probable aps) and microangiopathic antiphospholipid syndromes ( maps ). Autoimmunity Rev 2006; 6: 76-80. 12. Salmon, J E.; de Groot, P.G.: Pathogenic role of antiphospholipid antihodies. Lupus 2008; 17: 405-411. 13. de Laat, B.; Mertens, K.; de Groot, P.: Mechanisms of disease: antiphospholipid antibodies from clinical association to pathologic mechanism. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 192-199. 14. Páramo, J A.; García, R.; Rodríguez, P. y col.: Tratamiento del síndrome antifosfolípido. Rev Med Univ Navarra 2007; 51: 38-41. 15. Crowther, M.; Lim, W.: Antiphospholipid antibiodies: a critical review of the literature. Curr Opin Hematol 2007; 14: 494-499. 16. Flores García, L.; Gómez Monterrosas, O.; Marroquín Fabián, E. y col.: Trombosis coronaria y tromboembolia pulmonar como presentación de síndrome antifosfolípidos en un varón. Med Sur 2007; 14: 196-199. 17. Hughes, G.: The Antiphospholipid Syndrome. A Clinical Overview. Clin Rev Allerg Immunol Hughes Syndrome 2007; 32: 3-9. 18. Hairston, B.; Davis, M.; Pittelkow, M. et al: Livedoid Vasculopathy. Further Evidence for Procoagulant Pathogenesis. Arch Dermatol 2006; 142: 1413-1418. 19. McNall-Knapp, R.: Thrombolysis in Antiphospholipid Syndrome: Current Hematologic Perspectives. Curr Rheumatol Rep 2008; 10: 62 66. 20. Keswani, S.; Chauhan, N.: Antiphospholipid syndrome. J R Soc Med 2002; 95: 336-342. 21. Browning, C.; Callen, J.: Warfarin Therapy for Livedoid Vasculopathy Associated With Cryofibrinogenemia and Hyperhomocysteinemia. Arch Dermatol 2006; 142: 75-78. Dirección postal: C. Lashak Cerrito 1761 2000. Rosario Pcia. de Santa Fe Tomo 59 nº 3, Mayo-Junio 2009 113