Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, Luisiana. retinoides

Transcripción

1 FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA Adapaleno: actualización de los últimos estudios de comparación de los distintos retinoides LARRY E. MILLIKAN Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, Luisiana Resumen Antecedentes: Por medio de una modificación importante del esqueleto molecular del ácido retinoico se ha desarrollado adapaleno, un compuesto más estable y menos irritante, con selectividad por los receptores. Adapaleno actúa de forma selectiva sobre los receptores del ácido retinoico nuclear, que se encuentran principalmente en la epidermis. En estudios farmacológicos y preclínicos se ha demostrado que tiene una penetración folicular excelente, actividad comedolítica y actividad antiinflamatoria. Métodos: Se revisaron los estudios recientes de comparación. Resultados: Adapaleno es un nuevo fármaco de gran eficacia debido a su tolerancia y estabilidad. En una buena elección terapéutica para ser combinada con otras medicaciones tópicas antiacné, como antimicrobianos o peróxido de benzoilo. La aceptación de los pacientes de adapaleno o de una combinación con este fármaco probablemente aumentará debido a la mayor comodidad y menor irritación de la piel asociada con el nuevo compuesto. Otros investigadores han confirmado que el gel de adapaleno reduce la irritación de forma constante y significativa. Conclusiones: En estudios de comparación sobre retinoides se han conseguido nuevos datos que ayudan a la selección de una combinación adecuada de sustancias tópicas para cada paciente individual. Introducción A diferencia de otros fármacos y de los procedimientos que tratan el acné dirigiéndose a un solo factor etiológico, los retinoides afectan a varios procesos fundamentales. Mediante la regulación de la proliferación y diferenciación celular, inmunorregulación, inflamación e, incluso, la producción de sebo, los retinoides aportan múltiples ventajas para el tratamiento del acné. Adapaleno, un nuevo derivado del ácido naftoico, es el primer compuesto retinoide tópico aprobado para el tratamiento del acné vulgaris, desde la introducción de tretinoína en Aunque químicamente se considera un retinoide, la molécula de adapaleno se ha modificado extensamente en relación con la hormona natural, ácido retinoico, y es un compuesto distinto y nuevo. Este nuevo análogo de tercera generación (figura 1) resuelve muchos de los problemas que han limitado previamente el tratamiento tópico y eficaz a largo plazo con retinoides. Adapaleno reduce la irritación y fotoinestabilidad de la piel y tiene una actividad comedolítica y antiinflamatoria apropiada. Razones para el diseño del fármaco Hay tres regiones en la molécula del ácido retinoico que dirigen su actividad biológica: una función ácida en un extremo y una función lipofílica en el otro, unidas por un grupo que determina su orientación espacial relativa. Mediante modificación total del esqueleto del ácido retinoico se produjo la síntesis de adapaleno, un compuesto más fotoestable, menos irritante y muy eficaz (figura 2) (1,2). Adapaleno supera la inestabilidad química y fotoinestabilidad de los fármacos anteriores, sustituyendo las dobles uniones vulnerables de los derivados de la vitamina A por anillos aromáticos (3). Mecanismos moleculares de los retinoides Los efectos biológicos del ácido retinoico se ejer- Millikan LE. Adapalene: an update on newer comparative studies between the various retinoids. International Journal of Dermatology 2000; 39: Blackwell Science Ltd. 29

2 Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001 Primera Generación (no aromáticos) RETINOL TRETINOÍNA ISOTRETINOÍNA Segunda Generación (monoaromáticos) ETRETINATO ACITRETINA AROTINOIDE ADAPALENO TAZAROTENO Tercera Generación (poliaromáticos) Figura 1. Evolución de los retinoides: estructuras clínicas de los compuestos derivados del ácido retinoico tópicos de primera, segunda y tercera generación. cen en dos tipos de receptores: proteína de unión citosólica, proteína de unión al ácido retinoico celular (PUARC) y una serie de receptores nucleares, divididos en dos subtipos: receptores de ácido retinoico (RAR) y receptores X de retinoides (RXR) (4,5). Todos estos receptores son miembros de una gran superfamilia, llamada receptores de la superfamilia de hormonas nucleares, en la que se incluyen los receptores de la vitamina D, estradiol, glucocorticoides y hormona tiroidea (4,6). El conocimiento de estos receptores se está convirtiendo, rápidamente, en una parte importante de los tratamientos farmacológicos. Figura 2. Estructura y volumen molecular de adapaleno. Durante más de una década, el desarrollo de ligandos selectivos del receptor se ha considerado como la vía de mayor rentabilidad en el tratamiento del acné con retinoides. Adapaleno es una molécula de este tipo, puesto que no se une a PUARC, activa sólo los receptores de los subtipos β y γ y no ejerce ningún efecto sobre RXR. Además, ejerce una acción indirecta sobre el mecanismo anti-ap1, otra vía por la cual los retinoides pueden interferir directamente con la función celular a nivel de receptores (7). Los RAR y Los RXR se dividen en subtipos α, β, y γ, que pueden también expresar diferentes isoformas de las proteínas. Los subtipos de receptores muestran diferentes afinidades para el ácido retinoico y una distribución tisular característica (5,7). Los RAR-γ (RARg) y los RXR-α (RXRa) se encuentran en la epidermis, donde RARa es ubicuo (6,7); los RAR-β (RARb) se encuentran fundamentalmente en la dermis, así como en otros tejidos corporales (6,7). Tretinoína tiene gran afinidad por todos los RAR nucleares, mientras que adapaleno tiene afinidad selectiva sólo por RARb y RARg (8). El receptor de RARγ se asocia con la diferenciación terminal y como la diferenciación anormal es una marca del acné vulgaris, por ejemplo, la selectividad de adapaleno por RARγ puede representar una ventaja clínica. Acciones biológicas de adapaleno La selectividad de los receptores se traduce en un número elevado de acciones beneficiosas con bajo potencial de irritación: modulación potente de la diferenciación celular, queratinización y procesos inflamatorios, todos los cuales están presentes anormalmente en el acné vulgaris (8). Idealmente, un retinoide selectivo del receptor debería conseguir el efecto terapéutico con menos efectos secundarios o con efectos secundarios indeseables leves (10). En estudios farmacológicos y pre- 30

3 Adapaleno: estudios comparativos de retinoides Figura 3. Eficacia del gel de adapaleno (0,1%) frente al gel de tretinoína (0,025%) en el acné vulgaris a las 12 semanas (n=323; pacientes evaluables=288). clínicos se ha demostrado que adapaleno tiene una penetración folicular excelente (11), actividad comedolítica (9) y actividad antiinflamatoria (1). La eficacia máxima de cualquier tratamiento tópico para el acné depende de conseguir una concentración elevada del fármaco en la zona de destino, la unidad pilosebácea, mientras que la seguridad sistémica depende del paso mínimo del fármaco a través de la dermis hasta los vasos linfáticos y sanguíneos (11). Adapaleno se caracteriza porque su absorción percutánea es muy baja, una vez que el fármaco ha penetrado en el estrato córneo. Se capta preferentemente en la epidermis y en los folículos pilosos lesionados, que representan un blanco terapéutico fundamental en el acné, con lo que se consigue una concentración beneficiosa folicular frente a la extrafolicular en la epidermis (5). En el modelo de ratón rhino, una preparación de adapaleno al 0,1% consiguió una mayor reducción del número de comedones epidérmicos (60-70%) que el ácido retinoico (30-50%) (1). Los efectos antiinflamatorios de adapaleno demostrados en modelos in vitro e in vivo (12) se deben a la inhibición del metabolismo oxidativo del ácido araquidónico, por medio de la vía lipoxigenasa (1,9). In vitro, adapaleno fue tan activo como indometacina y valerato de betametasona para inhibir la actividad lipoxigenasa, pero tuvo escasa actividad frente a cicloxigenasa. Esto puede contribuir a la reducción del potencial de adapaleno para producir eritema e irritación cutánea. Estudios recientes de comparación Estudio 1 En un estudio de doce semanas publicado anteriormente (8), que utilizó la técnica de evaluación de Leeds Figura 4. Se usó el índice de irritación media para comparar las reacciones intraindividuales a cinco medicaciones tópicas contra el acné, así como vaselina, con vendaje oclusivo. Los sujetos mostraron una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinoína. Por el contrario, la reacción a adapaleno no fue significativamente diferente a la reacción a vaselina. (escala Cunliffes de 0-10) (9) se confirmaron los conceptos que hemos mencionado anteriormente sobre la eficacia y la irritación. Los datos sobre la eficacia se basaron en 290 pacientes, 288 de los cuales terminaron un tratamiento de doce semanas. El gel de adapaleno produjo una reducción significativamente mayor de los recuentos de lesiones totales y no inflamatorios que el gel de tretinoína en la semana 12 (figura 3). Estos resultados comenzaron a ser evidentes a las dos y cuatro semanas, cuando el tratamiento con adapaleno se asoció realmente con una reducción mayor en el número de todos los tipos de lesiones que tretinoína. Experimentaron una mejoría excelente (> 75% de reducción de las lesiones) en la semana 12 un número mayor de pacientes del grupo que recibió adapaleno que del grupo que recibió tretinoína. En lesiones no inflamatorias (31%) y en lesiones totales (29% frente a 18%), estas diferencias fueron significativas (p<0,05). Aunque más pacientes tratados con adapaleno también tuvieron una mejoría excelente de sus lesiones inflamatorias (32% frente a 22%), esta diferencia no alcanzó la significación estadística. Los datos sobre la seguridad se basaron en los resultados obtenidos en 323 pacientes. Se observó una irritación local de la piel, típica del tratamiento tópico con retinoides, en ambos grupos, especialmente en las fases precoces del tratamiento. El eritema, la descamación, la sequedad y la quemazón fueron significativamente menos frecuentes y menos graves, en general, en los pacientes tratados con adapaleno que en los pacientes tratados con tretinoína (p<0,05). Estos investigadores concluyeron que adapaleno era significativamente más eficaz para reducir las lesiones del 31

4 Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001 tretinoína. Los investigadores concluyeron que la respuesta precoz de las lesiones inflamatorias combinada con la menor irritación mejoraron el DLQI en la primera semana. Estudio 3 Figura 5. Tolerancia de la piel al gel de adapaleno combinado con otros tratamientos tópicos anti-acné. Esta Figura da información sobre el uso de gel de adapaleno combinado con otros compuestos tópicos anti-acné, que se prescriben frecuentemente, a partir de un estudio reciente (15). Se ha dicho que el tratamiento del acné está experimentando una revolución. De hecho, el desarrollo de nuevos productos tópicos basados en nuevos sistemas de aplicación y en la mejoría de los vehículos, actualmente permite a los pacientes y a los clínicos elegir entre una gama más amplia de posibilidades terapéuticas. acné y que se toleraba mejor que tretinoína en el tratamiento del acné vulgaris leve y moderado (8). Estudio 2 En un estudio europeo se comparó el comienzo de acción, la eficacia y la irritación debidas a tretinoína (0,025%) y adapaleno (0,1%) gel (13). Además del análisis de eficacia y seguridad estándar, estos investigadores utilizaron un instrumento para medir la calidad de vida, llamado "índice dermatológico de calidad de vida" (DL- QI), que mide el grado en que la enfermedad interfiere con las interacciones sociales, las actividades diarias y la autopercepción de los pacientes. Noventa y cuatro de 105 pacientes que participaron en el estudio fueron evaluados para determinar la eficacia, y adapaleno produjo significativamente mejores resultados que tretinoína, incluso después de una semana de tratamiento. Según la escala de resultados de Kligman en la semana 1, el 70% de los pacientes que recibieron adapaleno mostraron una respuesta normal buena o excelente (>25% de reducción desde el origen) en comparación con el 35% de los tratados con tretinoína. Por el contrario, las diferencias en el punto de evaluación de resultados a las doce semanas no fueron significativas. En la semana 1, los síntomas de descamación, sequedad y quemazón fueron similares, pero el prurito fue significativamente menor con adapaleno. El índice DLQI en la semana 1 mejoró con adapaleno, pero no varió con Se realizó un estudio de veintiún días sobre irritación acumulada en 27 sujetos normales sanos (15,16). Los sujetos recibieron cada una de las siguientes medicaciones, por vía tópica, bajo oclusión, cinco veces a la semana durante tres semanas: gel de adapaleno al 0,1%, crema de tretinoína al 0,025%, crema de tretinoína al 0,05%, crema de tretinoína al 0,1%, gel de tretinoína al 0,025%, gel de tretinoína al 0,01%, y vaselina. No hubo diferencias entre las zonas que recibieron adapaleno y vaselina, pero todas las zonas que recibieron tretinoína se irritaron significativamente (figura 4). Además, se observó que los sujetos tenían una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinoína. La mayor concentración de fármaco activo producía la mayor reacción de la piel, independientemente del vehículo. Después de 21 días, el gel fue algo más irritante que la crema en las mismas concentraciones, y las fórmulas de tretinoína, las concentraciones y los vehículos, fueron significativamente más irritantes (p<0,001) que adapaleno. Se concluyó que la irritación asociada con tretinoína deriva principalmente de la molécula en sí. Estudio 4 En estudios preliminares que compararon adapaleno con microesferas de tretinoína (0,1%), adapaleno produjo concentraciones significativamente más bajas de irritación cutánea que el producto de tretinoína, a pesar de su sistema de aplicación avanzado (15,18). Estudio 5 Otro estudio comparó la tolerancia del gel de adapaleno al 0,1% con la de la crema de tretinoína al 0,025%, aplicando cada medicación de prueba a la mitad de la cara del sujeto (15). Se evaluaron el eritema, la sequedad, la descamación y el picor y quemazón asociados con cada tratamiento tópico en 100 pacientes. El gel de adapaleno se asoció con menos grasa e irritación que la crema de tretinoína al 0,025%, muy tempranamente, en la semana 2 del estudio de comparación. Estos resultados están de acuerdo con la experiencia de tres años del autor de que la molécula de adapaleno, en sí, independientemente del vehículo, es menos irritante. Estudio 6 Se estudiaron la fotoestabilidad y la compatibilidad también. El gel de adapaleno mantuvo un 100% de esta- 32

5 Adapaleno: estudios comparativos de retinoides bilidad con luz y en presencia de gel de peróxido de benzoilo, mientras que la estabilidad de tretinoína se redujo significativamente cuando se expuso a luz y a peróxido de benzoilo (16). Experiencia clínica y recomendaciones La experiencia clínica en Estados Unidos y Europa indica que pueden conseguirse diferentes resultados con gel de adapaleno en un intervalo amplio de pacientes. Este fármaco es particularmente útil en las circunstancias que el uso de tretinoína es un problema, debido al potencial de irritación (y por tanto, de aceptación) como: 1) uso leve o mínimo, donde la irritación puede originar la percepción de que el acné está empeorando; 2) enfermedades de la piel, como dermatitis atópica, donde la piel es muy propensa a la irritación, aquí se incluyen también muchos pacientes con piel tipo 1 ó 2; 3) piel tipo 4 ó 5; aquí la apariencia cenizosa asociada con los retinoides más irritantes es estéticamente indeseable; 4) los pacientes con hiperpigmentación postinflamatoria sustancial se benefician con los retinoides durante algunos meses; nuestra experiencia con adapaleno ha sido que es eficaz en el mismo periodo de tiempo que los retinoides. Muchos casos graves de acné vulgaris, sin embargo, casi siempre necesitan la adición de fármacos sistémicos. Las mujeres gestantes o lactantes no se consideran como candidatas al tratamiento con retinoides de ningún tipo. Tampoco se usan, generalmente, antimicrobianos tópicos y sistémicos. Consejo y educación de los pacientes Todos los tratamientos del acné tópicos, incluso el placebo, se asocian con algún grado de eritema. Los pacientes deben ser informados frecuentemente durante el primer mes o los dos primeros meses de tratamiento, de que la exacerbación inicial del eritema o la sequedad es normal y que mejorará al continuar el tratamiento. La esencia del éxito es reafirmar a los pacientes, a lo largo de las primeras cuatro a seis semanas, hasta que observen las ventajas de estos fármacos. Sistemas combinados de tratamiento Los retinoides son los únicos fármacos que actúan a nivel del folículo sebáceo, la zona de patología subyacente del acné. Actuando sobre el microcomedón, los retinoides recuperan la descamación epitelial folicular normal, promueven el drenaje de los comedones existentes y evitan la formación de nuevas lesiones (17). Otros fármacos, como los antimicrobianos tópicos y el peróxido de benzoilo, son útiles para la prevención de la inflamación, que es un proceso secundario del acné. Cuando se prescriben combinados con un antimicrobiano tópico y un retinoide tópico, los fármacos se administran, generalmente, de forma secuencial, bien por la mañana y por la noche o en días distintos para permitir que la piel del paciente se ajuste a cada medicación. Los antimicrobianos tópicos (especialmente, eritromicina) pueden ser útiles para reducir la irritación. La menor incidencia de irritación hace que adapaleno, combinado con otros tópicos, sea nuestro retinoide de elección, en pacientes con enfermedades atópicas o piel sensible (figura 5). Estos nuevos estudios en los que se comparan retinoides aportan nuevos datos para ayudar a la selección de la combinación apropiada de fármacos tópicos, para individualizar el tratamiento de nuestros pacientes. Bibliografía 1. Verschoore M, Bouclier M, Czernielewski J, Hensby C. Topical retinoids. Their use in dermatology. Dermatol Ther 1993: 2: Elbaum DJ. Comparison of the stability of topical isotretinoin and topical tretinoin and their efficacy in acne. J Am Acad Dermatol 1998: 19: Weiss JS. Current options for topical treatment of acne vulgaris. Pediatr Dermatol 1997;14: Pfalh M. The molecular mechanism of retinoid action. Retinoids today and tomorrow. Retinoids Dermatol 1996; 44: Schaefer H, Reichert U. Retinoids and their perspectives in dermatology. Nouv Dermatol 1990; 9: Petkovich M. Regulation of gene expression by vitamin A: the role of nuclear retinoic acid receptors. Annu Rev Nutr 1992; 12: Bernard BA. Adapalene, a new chemical entity with retinoid activity. Skin Pharmacol 1993; 6 (Suppl I): Shalita A, Weiss JS, Chalker DK, et al. A comparison of the efficacy and safety of adapelen gel 0,1% and tretinoin gel 0,025% in the treatment of acne vulgaris: a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Burke BM, Cunliffe WJ. The assesment of acne vulgaris: the Leeds technique. Br J Dermatol 1984; 3: Millikan LE. Adapalene for current therapy of acne vulgaris. Cosmetic Dermatol 1997; 10: Chandraratna RAS. Tazarotene: the first receptor-selective topical retinoid for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: S12-S Jamoulle JC, Lamaud E, Grandjean L, et al. Follicular penetration, and 33

6 Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001 distribution of topically applied CD 271, a new naphthoic acid derivative for topical acne treatment. J Invest Dermatol 1990; 94: Brogden RN, Goa KL. Adapalene: a new rewiew of its pharmacological properties and clinical potential in the management of mild to moderate acne. Drugs 1997; 53: Meynadier J, Grosshans E, Mascaro JM, et al. Adapalene 0,1% gel shows a more rapid onset of action than tretinoin 0,025% gel in the treatment of acne vulgaris. Presented at the American Academy of Dermatology Annual Meeting, New York, NY, July 31-August 3, Galvin S, Plott T, Georgeian K, et al. Cumulative irritation comparison of adapalene gel 0,1% and several tretinoin formulations. Poster presented at the American Academy of Dermatology Annual Meeting, New York, NY, July 31-August 3, Data on file, Galderma Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, Martin B, Meunier C, Montels D, et al. A study of the chemical compatibility of some topical retinoid formulations with a benzoyl peroxide product in the presence and in the absence of light. Poster presented at the American Academy of Dermatology Annual Meeting, New York, NY, July 31-August 3, Kligman AM, Mills OH, McGinley KJ, Leyden J. Acne therapy with tretinoin in combination with antibiotics. Acta Derm Venereol (Stockh). 1975; 74 (Suppl): Galvin S, Georgeian K, Taurozzi J, et al. Cumulative irritation comparisons of adapalene gel 0,1% (microsphere) and three tretinoin cream concentrations. Poster presented at the American Academy of Dermatology Annual Meeting, Orlando, FL, February 27-March 3,