Mastocitosis. Dras. Ana I Chavarría 1, Caroline Agorio 2, Griselda de Anda 3
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- Miguel Ángel Bustos Ortiz
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1 Mastocitosis Dras. Ana I Chavarría 1, Caroline Agorio 2, Griselda de Anda 3 1. Asistente de la Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay. 2. Residente de la Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay. 3. Profesora de la Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay. Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay. Resumen La mastocitosis es una enfermedad idiopática que se caracteriza por un acúmulo anormal de mastocitos en piel y otros órganos. Se manifiesta clínicamente por síntomas locales cutáneos y sistémicos, debidos a la liberación de sustancias farmacológicamente activas. La piel es el órgano que se afecta con más frecuencia, asociado o no a compromiso de otros órganos. Ocurren una variedad de expresiones clínicas que afectan la piel y que pueden ser clasificadas como formas generalizadas, localizadas, mastocitosis sistémica y mastocitosis maligna. Las diferentes formas clínicas de mastocitosis son consideradas proliferaciones benignas del sistema mononuclear fagocítico, aunque pueden presentarse raramente como formas malignas. Se presentan las diferentes formas clínicas, enfatizando las formas pediátricas y se hace una revisión del tema. Palabras clave: Mastocitosis Urticaria pigmentosa Dermatopatías Anomalías de la piel Summary Mastocytosis is characterized by an abnormal accumulation of mast cells within the skin and at other organs. It is manifested clinically by local cutaneous and systemic symptoms because of pharmacologically active substances. The skin is the most frequently involved organ, with or without associated internal organ involvement. A variety of clinical expressions occur which involve the skin, and which may be classified as generalized, localized, systemic mastocytosis and malignant mastocytosis. The various clinical forms of mastocytosis are considered to be benign proliferative disorders of the monocytic macrophagic system, but mastocytosis may rarely present in a malignant form. We present the different clinical forms, pointing out the pediatric forms and make a revision of this entity. Key words: Mastocytosis Urticaria pigmentosa Skin diseases Skin abnormalities Introducción Las mastocitosis comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación y acumulación de mastocitos en los tejidos. Los signos y síntomas clínicos varían y dependen de la
2 acumulación local de mastocitos en los diferentes órganos y del efecto producido por la liberación de sus mediadores. Existen formas puramente cutáneas y otras formas más severas, con compromiso visceral, afectando fundamentalmente tejido óseo, médula ósea, tracto gastrointestinal y sistema nervioso central (1). La mastocitosis puede aparecer a cualquier edad, siendo su prevalencia desconocida y la aparición familiar parece ser inusual (2). El pronóstico es diferente según la forma clínica, la carga mastocitaria y la edad de comienzo de la enfermedad (3). Clasificación Existen varias clasificaciones, tomando en cuenta los síntomas, signos y pronóstico. La clasificación modificada de Metcalfe reconoce cinco categorías, cada una de las cuales se asocia a diferente pronóstico y tratamiento (tabla 1). La mastocitosis cutánea constituye la forma más frecuente. La mastocitosis sistémica ocurre mayormente en adultos, se caracteriza por la infiltración mastocitaria en tejidos diferentes de la piel, aunque puede haber afectación cutánea. Los síntomas se atribuyen a la sobreproducción y excesiva liberación de mediadores mastocitarios, así como a la infiltración directa de los mastocitos en los órganos. En la mayoría de los pacientes la enfermedad permanece estable con un curso de 20 años o más. La tercera categoría está asociada a enfermedades hematológicas, con una afectación cutánea variable y alteraciones hematológicas que se evidencian con el estudio de la médula ósea y sangre periférica. La mastocitosis linfadenopática con eosinofilia es una forma rápidamente progresiva. La leucemia mastocitaria es la forma más rara, invariablemente fatal, que ocurre con más frecuencia en adultos (4). Manifestaciones clínicas La piel es el órgano más frecuentemente comprometido en la mastocitosis (tabla 2). Las formas de presentación más frecuentes en la infancia son la urticaria pigmentosa y el mastocitoma solitario, siendo la mastocitosis cutánea difusa una forma más inusual. La telangiectasia macularis eruptiva perstans es observada raramente en niños, pero sí con cierta frecuencia en adultos. La mayoría de estos casos se resuelven espontáneamente y se asocian con un buen pronóstico. Cualquier forma de mastocitosis puede tener afectación cutánea y el curso de la misma es independiente del de la enfermedad sistémica (1). Mastocitosis cutánea Las formas puramente cutáneas incluyen urticaria pigmentosa, mastocitoma solitario, mastocitosis cutánea difusa y telangiectasia macularis eruptiva perstans. Urticaria pigmentosa
3 Es la forma de presentación más común dentro de las mastocitosis cutáneas, tanto en adultos como en niños (figura 1). Figura 1. Mastocitosis cutánea: urticaria pigmentosa En niños representa de 80 a 90% del total de las mastocitosis (1). Usualmente se inicia entre los 3 y 9 meses de edad. Las lesiones de urticaria pigmentosa se presentan como máculas redondeadas u ovales y pápulas eritematocastañas algo elevadas, cuyo tamaño varía de milímetros a varios centímetros, dispersas sobre la superficie cutánea, predominando en tronco. El número de lesiones varía de unas pocas a cientos. Las palmas, plantas, cara y cuero cabelludo suelen estar libres de lesiones (2,5). Las lesiones individuales en los niños muy pequeños tienden a adquirir un tamaño mayor y en ocasiones pueden aparecer ampollas (figura 2) (6). Figura 2. Mastocitosis forma ampollar Como el nombre lo indica, las lesiones de urticaria pigmentosa son típicamente pigmentadas y frente al traumatismo leve, rascado o al frotamiento de las lesiones, se urtican (signo de Darier). La urticaria pigmentosa puede presentar compromiso de órganos internos, particularmente si se presenta en mayores de 10 años de edad, encontrándose hepatomegalia o lesiones óseas debidas a hiperplasia de los mastocitos en estos órganos (5). Mastocitoma solitario Se presenta como una lesión nodular eritematocastaña o amarillenta, cuya superficie puede tener la apariencia de piel de naranja. Las lesiones son redondeadas u ovaladas y el tamaño varía de uno a cinco centímetros, de consistencia firme-elástica (figura 3). Representa de 10 a 15% de las mastocitosis en la edad pediátrica. Figura 3. Mastocitoma solitario Los síntomas asociados con el mastocitoma solitario son usualmente mínimos, aunque raramente pueden ocurrir prurito generalizado, formación de ampollas y síntomas asociados a la liberación de mediadores mastocitarios, tales como palpitaciones, vómitos, dolor abdominal y diarrea (5). Representa una enfermedad localizada y usualmente ocurre en lactantes menores de 6 meses. Los niños que presentan un mastocitoma solitario infrecuentemente presentan nuevas lesiones. En la mayoría de los casos las lesiones se resuelven espontáneamente (5). Mastocitosis cutánea difusa Es una forma rara de mastocitosis que se caracteriza por una infiltración difusa de mastocitos en la piel. La piel se encuentra engrosada, frecuentemente con edema visible, liquenificada, con acentuación de las
4 líneas propias de la piel. La superficie puede ser suave o estar cubierta por diminutas pápulas dando el aspecto de piel de naranja. La coloración de la piel puede ser normal, eritematosa o hiperpigmentada. Usualmente ocurre antes de los tres años de edad, aunque raramente puede persistir en la edad adulta. Puede presentarse en el período neonatal como ampollas redondeadas, tensas y llenas de líquido serohemático, que tienden a desaparecer sin dejar cicatriz. Se han observado como complicaciones sangrado digestivo, hipotensión, disnea y shock (5,6). Como la mayoría de las mastocitosis cutáneas, usualmente se resuelven espontáneamente; sin embargo los pacientes con mastocitosis cutánea difusa tienen un riesgo aumentado de desarrollar compromiso de órganos internos, complicaciones severas y la persistencia de la condición en la edad adulta (6). Telangiectasia macularis eruptiva perstans Se caracteriza por presentar máculas hiperpigmentadas con telangiectasias que usualmente son extensas y se localizan en tronco (5). Se presenta en adolescentes y adultos y está limitada a la piel (figura 4) (1). Figura 4. Mastocitosis del adulto, forma telangiectasia macularis eruptiva perstans Representa 1% de las mastocitosis cutáneas. La infiltración de órganos internos por mastocitos es más común en adultos y niños mayores. La afectación gastrointestinal y esquelética es la más frecuente, aunque se puede encontrar infiltración mastocitaria en pulmón, riñón, miocardio, pericardio, y otros tejidos. El síndrome mastocitario resulta de la liberación masiva de mediadores mastocitarios vasoactivos, lo que explica el prurito, la cefalea, broncoespasmo, rinorrea, flushing, hipotensión, taquicardia y disnea pudiendo llegar al síncope. 70% de los pacientes con compromiso de otros órganos presentan lesiones óseas al examen radiológico, que incluyen lesiones líticas, quísticas o esclerosas y osteoporosis u osteosclerosis, más frecuentemente vistas en el sector axial. Los síntomas gastrointestinales no son frecuentes en los niños, pero cuando están presentes usualmente se asocian a compromiso multisistémico. La infiltración de mastocitos junto con el aumento de los niveles de histamina en la mucosa digestiva determina la aparición de náuseas, vómitos, dolor abdominal, hemorragia digestiva, diarrea, esteatorrea, y malabsorción. Los sistemas hematopoyéticos y monocítico-macrofágico pueden estar involucrados pudiendo asociarse a enfermedades hematológicas malignas, que incluyen el linfoma de Hodgkin, linfoma linfocítico, y otros. En 12% de los casos de urticaria pigmentosa existe hepatomegalia y esplenomegalia. El signo de Darier se produce como consecuencia de la liberación de histamina luego de un traumatismo o rascado. La lesión urticariforme resultante persiste por 30 minutos a varias horas y es muy pruriginosa. Otros signos de liberación mastocitaria incluyen flushing, dermografismo en piel no lesional, y telangiectasias (5). Etiología y patogenia
5 Los mastocitos se encuentran distribuidos en casi todos los órganos, principalmente próximos a vasos sanguíneos y linfáticos, nervios periféricos y epitelios. Esta distribución anatómica es importante desde el punto de vista funcional y facilita el rol de los mastocitos en respuesta a diferentes estímulos (6). Los mastocitos derivan de células progenitoras pluripotenciales de la médula ósea que expresan el antígeno CD34 y que proliferan y maduran en tejidos específicos. El desarrollo normal de los mastocitos requiere de la interacción del factor de crecimiento mastocitario y los receptores c-kit, que se expresan por los mastocitos en sus diferentes etapas evolutivas. El factor de crecimiento mastocitario se une a la proteína producto del c-kit proto-oncogen y estimula la proliferación mastocitaria. Además el factor de crecimiento mastocitario estimula los melanocitos y la síntesis de melanina, lo que explicaría la hiperpigmentación característica de las lesiones cutáneas. Los mastocitos pueden ser activados por mecanismos mediados por IgE y por mecanismos IgE independientes, resultando en la liberación de diferentes mediadores químicos preformados que se almacenan en los gránulos secretorios y también en la síntesis de metabolitos lipídicos derivados de las membranas y citoquinas inflamatorias. La liberación episódica de mediadores mastocitarios por mastocitos que han proliferado de manera anormal conduce a una gran variedad de síntomas. Se desconoce porqué las células proliferan y se acumulan en los diferentes tejidos afectos en la mastocitosis. La proliferación podría representar una hiperplasia reactiva o un proceso neoplásico, pero aún no se ha aclarado este aspecto. La proliferación mastocitaria podría deberse a una anormalidad en el receptor c-kit, a una excesiva producción de su ligando, el factor de crecimiento mastocitario, o a una mutación a nivel del c-kit, causando una activación constitutiva (1). Diagnóstico El diagnóstico de mastocitosis se sospecha por las lesiones características y la demostración del signo de Darier, que si bien es casi constante, su ausencia no descarta el planteo clínico y se confirma con el estudio histológico de las lesiones (6). La histología de todas las formas de mastocitosis muestra un infiltrado de células mastocitarias de aspecto normal en la dermis (figura 5). Figura 5. Histología de mastocitosis nodular Los mastocitos se reconocen por su aspecto en huso y la metacromasia de sus gránulos con
6 Los pacientes que tienen evidencia clínica de participación en otros órganos además de la piel o anormalidades en sangre periférica deben ser estudiados con biopsia de médula ósea para descartar la asociación con enfermedad hematológica (1). En pacientes con manifestaciones óseas o aquellos con enfermedad cutánea extensa, se recomienda la realización de radiografías óseas. Si las manifestaciones gastrointestinales son muy importantes se sugiere la realización de un estudio endoscópico y tomografía computada de tracto gastrointestinal (9). Diagnóstico diferencial Las lesiones solitarias de mastocitosis son confundidas con formas de impétigo ampollar. También puede ser confundida con xantogranuloma juvenil, nevos melanocíticos, nevos de tejido conectivo, picadura de insectos y urticaria. El signo de Darier puede ser de ayuda en distinguir estas entidades de la mastocitosis. La urticaria pigmentosa puede ser confundida con lentiginas múltiples, nevos pigmentados, xantomas eruptivos y neurofibromatosis (5). Pronóstico Si bien el pronóstico del mastocitoma solitario es bueno, los niños con urticaria pigmentosa pueden tener un curso variable, en la mitad de los casos desaparece antes de la pubertad y en los otros muestra una mejoría significativa. Si la enfermedad persiste en la edad adulta, aumenta el riesgo de compromiso sistémico en 10 a 30% de los casos (5,7). Las formas ampollares tienen más posibilidades de desarrollar compromiso sistémico (5). Tratamiento El tratamiento es sintomático y no altera el curso de la enfermedad. Está dirigido a evitar agentes desencadenantes, bloquear la degranulación de los mastocitos y el efecto de sus mediadores en los distintos órganos. Los antihistamínicos constituyen la base del tratamiento. Los síntomas cutáneos como el flushing, prurito y urticaria son mediados primariamente por receptores H1 de la histamina y pueden ser controlados con antihistamínicos. Los antagonistas H2 controlan la secreción del ácido gástrico, evitando el desarrollo de gastritis y úlcera gástrica. Para el tratamiento de la diarrea se utilizan los anticolinérgicos. La combinación de antihistamínicos H1 y H2 aumenta la eficacia mediante la inhibición completa de los efectos de la histamina. El cromoglicato de sodio mejora los síntomas cutáneos y del sistema nervioso central, reduce la diarrea y el dolor abdominal y puede ser útil en pacientes que no responden a otros tratamientos. El ketotifeno inhibe la degranulación del mastocito, bloquea los receptores H1 e inhibe la liberación de la sustancia de reacción lenta de los leucocitos (6). Cuando hay afectación cutánea severa, malabsorción o ascitis, los corticoides sistémicos pueden ser de utilidad.
7 La aplicación de corticoides oclusivos por cortos períodos puede mejorar los síntomas cutáneos y disminuir el número de lesiones. La fotoquimioterapia con psoralenos y radiación UVA puede disminuir el prurito con el aclaramiento de las lesiones, pero frente a la suspensión del mismo puede reaparecer. Actualmente se encuentra en estudio el uso de interferón alfa para el tratamiento de las mastocitosis con afectación de varios órganos (1) Tabla 1. Clasificación modificada de Metcalfe (4) I Mastocitosis cutánea Urticaria pigmentosa Mastocitoma solitario Mastocitosis cutánea difusa Telangiectasia macularis eruptiva perstans II Mastocitosis sistémica con o sin compromiso cutáneo. Infiltración mastocitaria de al menos un órgano interno (por ejemplo: médula ósea, tracto gastrointestinal, sistema óseo) III Mastocitosis asociada con enfermedad hematológica Enfermedades mieloproliferativas, leucemia, linfoma y mielodisplasia. IV Mastocitosis linfadenopática con eosinofilia V Leucemia mastocitaria Tabla 2. Signos y síntomas de mastocitosis (5) Lesiones de piel 99% Flushing 36% Síntomas gastrointestinales 23% Taquicardia 18% Lesiones óseas 15% Hepatomegalia 12% Fatiga, mialgias 12% Esplenomegalia 11% Cefaleas 10%.
8 Bibliografía 1. Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349: Metcalfe DD. Mastocytosis. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K et al (eds). Dermatology in General Medicine. 4 th ed. New York: McGraw-Hill, 1993: Loubyres S, Leaute-Labreze C, Roul S, Labbé L, Bioulac-Sage P, Taieb A. Classification et prise en charge des mastocytoses de l enfant. Ann Dermatol Venereol 1999; 126: Metcalfe DD. Classification and diagnosis of mastocytosis: current status. J Invest Dermatol 1991; 96 ( suppl): 2S-4S. 5. Prendiville JS. Diseases of the dermis and subcutaneous tissues. In: Schachner LA, Hansen RC. Pediatric dermatology. 2 nd ed. New York: Churchill Livingstone, Longley J, Duffy TP, Kohn S. The mast cell and mast cell disease. J Am Acad Dermatol 1995; 32: Schneider I, Schwartz RA. Mast cell disease. Cutis 1997; 59: Greaves MW. Mastocytoses. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG (eds). Rook/ Wilkinson/ Ebling Textbook of dermatology. 5th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992: Larralde de Luna M, Barrón E. Mastocitosis. Dermatol Argent 1999; 5: Correspondencia: Dra. Griselda de Anda. 8 de octubre 2691 Apto Montevideo, Uruguay. E- mail: gdeanda@chasque.apc.org
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