k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 7/16 k 72 Inventor/es: Duckworth, Ralph Marsland k 74 Agente: Carpintero López, Francisco

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 7/16 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Pastas de dientes. k Prioridad: GB k 73 Titular/es: Unilever N.V. Weena 4 NL-13 AL Rotterdam, NL k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Duckworth, Ralph Marsland k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a pastas de dientes, más particularmente a pastas de dientes que contienen un agente terapéutico. La invención se describirá con particular referencia a su aplicación al uso de agentes terapéuticos que contienen flúor para combatir las caries dentales. Sin embargo, es evidente que la invención es aplicable en principio a la administración en la cavidad oral de otros agentes terapéuticos. Las pastas de dientes incluyen tanto productos opacos como productos de gel transparentes pero no incluyen las pastas profilácticas. Se conoce bien el incluir sales que contienen flúor solubles en agua, por ejemplo fluoruro de sodio o monofluorofosfato de sodio, en pastas de dientes y que por el uso regular diario de tales pastas de dientes puede reducirse la incidencia de las caries dentales. Se cree que el ion fluoruro, o el ion monofluorofosfato, interactúa con la sustancia de la pasta e incrementa su resistencia al ataque ácido y coadyuva también a la remineralización de las lesiones de caries incipientes. Sin embargo, la oportunidad para que esta interacción eficaz se produzca es de corta duración debido a que el nivel de fluoruro oral desciende rápidamente después del uso de un lavado de boca o de la pasta de dientes. Se da evidencia por Fejerskov y otros (Acta Odontol. Scand, 1981, 39, ) de que el fluoruro, incluso en concentraciones bajas, es necesario en los fluidos orales para obtener la inhibición de caries máxima concluyendo que la continua o frecuente suplementación de fluoruro a los fluidos orales es particularmente obligatoria en el caso de provocación cariogénica incrementada a cualquier edad. Se han realizado intentos para proporcionar dispositivos para mantener una cierta concentración de iones fluoruro en la boca durante un período más prolongado. Estos han incluido propuestas para localizar una fuente de ion fluoruro en la boca, por ejemplo como parte de un aparato ortodóntico. Más recientemente, Williams y otros, Journal of Pedodontics, Primavera 1982, , ha descrito el adherir microcápsulas que contienen fluoruro a los dientes con goma guar para proporcionar una fuente de liberación sostenida de fluoruro. Spooner y otros, Int. J Pharmaceutics, 1, , 1983, describe un dispositivo localizado en una superficie esmaltada desmineralizada para la liberación sostenida de iones fluoruros el cual dispositivo consiste en un suministro de partículas de fluoruro de calcio contenidas dentro de una membrana. Ogaard y otros, Caries Res, 17, -24, 1983 postulan que el fluoruro de calcio formado en las capas más exteriores del esmalte dental por tratamiento con una solución acuosa de fluoruro de sodio podría servir bien como un depósito importante de fluoruro y puede ser de capital importancia en lo que concierne al efecto cariostático del fluoruro retenido. En nuestros Documentos EP-A y EP-A se han descrito otros dispositivos para mantener una cierta concentración de iones fluoruro en la boca. En el Documento EP-A se describe un dispositivo para la unión a superficies orales de partículas que liberan lentamente un agente terapéutico, especialmente iones fluoruro. En el Documento EP-A se obtiene el efecto deseado a través de la deposición en la boca de partículas de fluoruro de calcio recién precipitado. La presente invención se basa en nuestro sorprendente descubrimiento de que puede obtenerse un nivel sostenido de agente terapéutico en los fluidos orales Mediante el uso de una pasta de dientes que contiene un agente terapéutico el cual durante el cepillado de los dientes con la pasta de dientes estimula el flujo de saliva sustancialmente menos que los productos convencionales. El flujo salivar reducido tiene el efecto de disminuir la dilución del agente terapéutico que contiene flúor u otro en los fluidos orales y esto promueve un efecto terapéutico sostenido. Los productos orales comerciales convencionales contienen ingredientes que estimulan marcadamente el flujo salivar. En particular hemos encontrado que los ingredientes comúnmente empleados que tienen un efecto estimulatorio marcado sobre el flujo salivar son los aceites aromatizantes y los agentes edulcorantes. En las pastas de dientes de acuerdo con esta invención las cantidades de estos ingredientes se reducen con respecto a las cantidades usadas en los productos convencionales. Se ha descubierto también que se obtiene una mejora adicional por limitación de la cantidad de tensioactivo aniónico que puede estar presente en la pasta de dientes. Las pastas de dientes casi invariablemente contienen un tensioactivo aniónico. Hemos encontrado que la presencia de un tensioactivo aniónico en una pasta de dientes que contiene un agente terapéutico que contiene flúor u otro reduce la retención del agente que contiene flúor u otro en la boca y reduce de ese modo su eficacia. El mecanismo exacto por el que una reducción en el nivel del tensioactivo opera para proporcionar un efecto terapéutico sostenido mejorado es incierto. Una vía posible es por modificación del impacto del aceite aromatizante en la boca de tal manera que se disminuye la estimulación del flujo salivar. 2

3 De acuerdo con la invención se proporciona una pasta de dientes que contiene un agente de limpieza abrasivo, un agente terapéutico, 0,01 a 0,4 % en peso de un agente aromatizante, 0,002 a 0,06% en peso de sacarinato de sodio o la cantidad equivalente de otro agente edulcorante y o a 1,% en peso de un tensioactivo aniónico, supuesto que el agente terapéutico no es un compuesto de lantano. La pasta de dientes de la invención incluye un agente de limpieza abrasivo. Mientras que se han propuesto muchos agentes abrasivos en la literatura los abrasivos de sílice y de alúmina que están en amplio uso son los preferidos. otros abrasivos bien conocidos incluyen el fosfato dicálcico dihidrato, el metafosfato de sodio insoluble, el pirofosfato de calcio, carbonato de calcio y materiales plásticos. Los agentes abrasivos están presente usualmente en las pastas de dientes en una cantidad de a 7% en peso. Se han propuesto muchos agentes terapéuticos para su uso en las pastas de dientes para el cuidado de la cavidad oral y estos incluyen sales que liberan iones terapéuticamente activos en medios acuosos así como agentes anti-bacterianos orgánicos no iónicos y catiónicos. Un agente terapéutico oral preferido es un compuesto que contiene flúor. Ejemplos son el fluoruro de sodio, monofuorofosfato de sodio, mezcla de fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio, y fluoruro estánnoso. La cantidad del compuesto que contiene flúor será generalmente de 0,0 a 3% en peso, más particularmente una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 0 a 3.00 ppm de fluoruro iónico (por ejemplo F ofpo 3 ) en peso de la pasta de dientes. Otras sales de fluoruro se han propuesto también COMO fuentes de fluoruro iónico en el tratamiento de las caries dentales. El uso de sales de cinc se describe en los Documentos de EE-UU-A y EE-UU-A En el Documento EP-B se describen fórmulas que incluyen fuentes de iones de cobre. Otras fuentes de iones metálicos son las sales de potasío y de estroncio que tienen una acción de dessensibilización del diente. Tales sales se describen en los Documentos EE-UU-A , EP-A-9.871, WO 8/098, EE.UU.-A y EE.UU.-A Otros iones activos terapéuticamente incluyen iones estánnosos e iones fosfato condensados, los últimos se describen en los Documentos EE.UU.-A y EE.UU.-A Un cierto número de agentes antibacterianos orgánicos no iónicos se describen en el Documento EP- A El uso de triclosan se describe también en el Documento EP-A El agente terapéutico puede ser también caseina o un derivado de la caseina como se describe en el Documento EP-A y WO 82/008. La cantidad del agente terapéutico estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 8% en peso de la pasta de dientes. Los aceites aromatizantes comúnmente usados en las pastas de dientes son el aceite de menta, aceite de menta verde, aceite de gaulteria y mezclas de los mismos. Se han sugerido un cierto número de otros aceites aromatizantes para su uso en pastas de dientes que incluyen sasafrás, clavo, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limón y naranja. El sacarinato de sodio es un agente edulcorante usado comúnmente y otros agentes edulcorantes que pueden usarse en las pastas de dientes incluyen el aspartamo, lactosa, maltosa, ciciamato de sodio y taumatina. Se apreciará por aquellos especializados en la técnica que las cantidades de agente aromatizante y de agente edulcorante usadas en las pastas de dientes de esta invención son sustancialmente menores que aquellas cantidades usadas en los productos comerciales convencionales. Las formulaciones de pasta de dientes que contienen un agente aromatizante y un agente edulcorante se describen en los Documentos EE. UU.-A-4.6.3, EP-A , EP-A , DE-A , EP-A , GB-A , FR-A , FR-A y GB-A Ninguno de estos Documentos trata con un efecto estimulatorio de estos ingredientes sobre el flujo salivar, ni con la reducción del nivel de estos ingredientes para obtener un nivel sostenido de agente terapéutico en los fluidos orales. 3

4 El Documento EP-A describe en el Ejemplo 2 una formulación con 0,0% de sacarinato de sodio, pero también con 1% de aroma. El Documento DE-A describe en el Ejemplo 9 una formulación con 0,0% de sacarinato de sodio y 0,3% de aroma, pero también con 2% de un tensioactivo aniónico. El Documento GB-A describe en su Ejemplo una formulación con 0,01% de sacarina, pero también con 0,% de aroma y sin un agente terapéutico. El Documento GB-A describe en el Ejemplo 8 una formulación con 0,1% de aroma y 0,0% de sacarinato de sodio, y cloruro de lantano como agente para la separación de la placa dental. El cloruro de lantano no es sin embargo un agente terapéutico dentro del alcance de la presente invención. El tensioactivo aniónico lo más comúnmente usado en las pastas de dientes comerciales es el laurilsulfato de sodio, pero se han usado también otros tensioactivos aniónicos y estos incluyen el dodecilbencenosulfonato de sodio, el lauroil-sarcosinato de sodio y el monoglicérido de cocosulfonato de sodio. Las pastas de dientes de esta invención contienen de 0 a 1,% en peso de tensioactivo aniónico. En los productos preferidos la cantidad de tensioactivo aniónico es de o a 1% en peso siendo las cantidades lo más preferidas de 0 a 0,7% en peso. Las pastas de dientes de esta invención pueden incluir otros tensioactivos especialmente tensioactivos no iónicos. 2 3 Las pastas de dientes de esta invención contendrán también los ingredientes adicionales usuales en particular humectante y agente aglomerante o de espesamiento. Los humectantes que pueden usarse incluyen glicerol, jarabe de sorbitol, polietilen glicol, lactitol, xilitol o jarabe de maíz hidrogenado. La cantidad total de humectante presente estará generalmente en el intervalo de % a 8% en peso de la pasta de dientes. Se han indicado numerosos agentes aglomerantes o espesantes para su uso en las pastas de dientes, siendo los preferidos la sodio carboximetilcelulosa y la goma xantano. Otros incluyen aglomerantes de gomas naturales tales como la goma tragacanto, goma karaya y goma arábiga, musgo de Irlanda, alginatos y carragenos. Los agentes espesantes de sílice incluyen los aerogeles de sílice y diversas sílices precipitadas. Pueden incluirse mezclas de agentes aglomerantes y espesantes. La cantidad de agente aglomerante y espesante en una pasta de dientes está generalmente entre 0,1 y 1% en peso. Los Ejemplos siguientes ilustran la invención. Todos los porcentajes aquí sonenpeso. Ingrediente % Ejemplo N Trihidrato de Alúmina 0,00 0,00 0,00 0,00 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 29,0 29,82 29,68 29,41 Lauril-Sulfato de Sodio 0,1 0,07 0,1 0, Sodio Carboximetilcelulosa 0,8 1,00 1,00 1,00 Monofluorofosfato de Sodio 0,76 0,4 0,4 0,4 Sacarinato de Sodio 0,02 0,01 0,02 0,04 Fosfato de Monosodio (anhidro) 0,31 0,31 0,31 0,31 Dióxido de Titanio 0,0 0,0 0,0 0,0 Aroma (aceite de menta verde) 0, 0,0 0, 0, Agua 17,81 17,78 17,78 17,78 Las pastas de dientes de esta invención se caracterizan por sus niveles relativamente bajos de tanto agente aromatizante como de agente edulcorante. De tal modo que cuando los dientes se cepillan con dichas pastas de dientes hay menos estimulación del flujo de saliva. Este efecto se ha demostrado por los Solicitantes en ensayos que usan las pastas de dientes de los Ejemplos 1 a 4. Para cada una de estas pastas de dientes se determinó su Indice de Flujo de Saliva Relativo respectivo. Este índice expresa el flujo de saliva estimulado con respecto al flujo de saliva estimulado durante el uso 4

5 de un producto estándar convencional. A continuación se describirá el método de ensayo para la determinación del índice de flujo de saliva relativo (RSFI) de las pastas de dientes de los Ejemplos anteriores. Método de Ensayo En este ensayo del flujo de saliva los panelistas participan en las tardes, es decir después de su comida del mediodía, y se le requiere para que no coman o beban durante al menos minutos antes tanto de la etapa 1 como de la etapa 2 del ensayo. Se excluyeron los panelistas con una velocidad de flujo de saliva sin estimular anormalmente elevada o anormalmente baja. Etapa Un panel de sujetos se enjuagaron durante segundos con ml de agua y expectoraron, es decir escupieron. A continuación después de minutos los panelistas deglutieron, lavaron sus dientes durante 1 minuto usando 1, g de pasta de dientes estándar y recogieron todos los expectorados en un recipiente pesado previamente. El recipiente se volvió a pesar y el peso del expectorado (W1) se obtuvo por diferencia. Etapa 2 En el mismo momento del día del día siguiente se repitió laetapa1perosereemplazólapastade dientes estándar por la pasta de dientes de ensayo. El peso del expectorado obtenido por repetición de la Etapa 1 es W2. El RSFI como se usa aquí viene dado por la expresión RSFI = W2-1, W1-1, x 0 La pasta de dientes estándar tiene la composición siguiente. 3 4 Trihidrato de Alúmina 0,00 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 27,00 Lauril-Sulfato de Sodio 1,0 Sodio Carboximetilcelulosa 0,8 Monofluorofosfato de Sodio 0,76 Sacarinato de Sodio 0, Fosfato de Monosodio (anhidro) 0,31 Dióxido de Titanio 0,0 Aroma (aceite de menta verde) 1,00 Agua (desmineralizada), hasta 0,00 0 Las pastas de dientes de los Ejemplos1 a 4 y la pasta de dientes estándar se prepararon de una manera convencional. En un ensayo que implica el Ejemplo 1 el valor de (W1-1,) para la pasta de dientes estándar era de 3,83 (1, 13), el número entre paréntesis indica la desviación normal. En un segundo ensayo que implican los Ejemplos 2, 3, y 4, los valores de (W1-1,) para la pasta de dientes estándar era de 4,37 (1,72). Los valores de (W2-1,) y la RSFI para las pastas de dientes de los Ejemplos eran como sigue.

6 Ejemplo W2-1, RSFI 1 2,88 (1,4) 7 (16) 2 3,18 (1,4) 79 (33) 3 3,21 (1,88) 73 (29) 4 3,31 (1,71) 78 (29) Se realizaron también experimentos que muestran los niveles de fluoruro en saliva mejorados después del uso de las pastas de dientes de la invención. El métododeensayousadoeracomosigue Un panel de diez adultos usaron una pasta de dientes sin fluoruro en el hogar durante varios días antes del ensayo y durante el período experimental. 2. En el momento del ensayo, los panelistas cepillaron sus dientes con 1, g de pasta de dientes durante 1 minuto, expectoraron y a continuación se enjuagaron con ml de agua durante segundos (2 veces). 3. Se recogieron muestras de saliva inmediatamente antes de la aplicación de la pasta de dientes y a intervalos regulares después. 4. Se midieron las actividades del ion fluoruro en la saliva usando un electrodo específico del ion fluoruro (Orion 99) en la presencia de un tampón conocido en la técnica como TISAB (tampón para el ajuste de la fuerza iónica total).. Para asegurar la completa conversión de los iones de monofluorofosfato a iones fluoruro antes del análisis, muestras de saliva recogidas dentro de 1 minutos del uso de la pasta de dientes se incubaron a 372C durante la noche mientras que todas las muestras recogidas más tarde se almacenaron a temperatura ambiente durante 2 días. 6. Las pastas individuales se ensayaron a intervalos de al menos 2 días completos y a los panelistas no se les permitió comer o beber durante los períodos experimentales. Los logaritmos de las actividades del ion fluoruro salivar se representaron frente al tiempo y la intercepción a tiempo cero extrapolada se determinó a partir de los valores de datos obtenidos a tiempos iguales a y superiores a minutos. La concentración de fluoruro correspondiente a esta intercepción se refiere más adelante como depósito profundo de fluoruro (FRD) y se expresa en ppm F. Los resultados de tres ensayos diferentes se muestran a continuación. 4 0 Pasta de Dientes FRD % de Incremento en el FRD comparado con: Estándar Estándar Modificado Ensayo 1 Estándar 0,069 (0,033) - Formulación 1 0,166 (0,) 141 Ensayo 2 Estándar 0,06 (0,037) - 1 Estándar Modificado 0,037 (0,016) Formulación 3 0,063 (0,039) Ensayo 3 estándar 0,066 (0,024) - 78 Estándar Modificado 0,037 (0,021) Formulación 2 0,089 (0,069) Formulación 3 0,06 (0,028) -1 1 Formulación 4 0,04 (0,042)

7 Como la Formulación estándar pero teniendo un contenido de monofluorofosfato de 0,4% lo que corresponde a 0 ppm F, es decir la misma de las Formulaciones 2 a 4. El número entre paréntesis es la desviación normal. Los Ejemplos a 8 son Ejemplos adicionales de pasta de dientes de esta invención Ejemplo 1 2 Trihidrato de Alúmina 0,00 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 29,9 Lauril-Sulfato de Sodio 0,1 Goma de Xantano 1, Monofluorofosfato de Sodio 0,76 CitratodeCincTrihidrato 1,00 Sacarinato de Sodio 0,018 Dióxido de Titanio 0,0 Aroma (aceite de menta verde) 0,12 Formalina 00,04 Agua (desmineralizada), hasta 0, Ejemplo 6 Trihidrato de Alúmina 0,00 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 29,28 Lauril-Sulfato de Sodio 0, Sodio Carboximetilcelulosa 1,00 Monofluorofosfato de Sodio 0,76 Sacarinato de Sodio 0,02 Fosfato de Monosodio (anhidro) 0,31 Dióxido de Titanio 0,0 Aroma (aceite de menta verde) 0,0 Agua 17,78 0 7

8 Ejemplo 7 1 Sílice 18,0 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 69,0 Polietilen Glicol 0,0 Lauril-Sulfato de Sodio 0,7 sodio carboximetilcelulosa 0, Fluoruro de Sodio 0,22 Sacarinato de Sodio 0,06 Dióxido de Titanio 1,0 Aceite Aromatizante 0,4 Agua, hasta 0,0 Ejemplo Sílice 22,0 Jarabe de Sorbitol (solución al 70%) 0,0 Polietilen Glicol 0,0 Lauril-Sulfato de Sodio 0,7 sodio carboximetilcelulosa 0,6 Fluoruro de Sodio 0,22 Sacarinato de Sodio 0,06 Dióxido de Titanio 1,0 Aceite Aromatizante 0,4 Agua, hasta 0,

9 REIVINDICACIONES 1 1. Una pasta de dientes que consiste en un agente de limpieza abrasivo, un agente terapéutico, 0, 01 a 0,4 % en peso de un agente aromatizante, 0,002 a 0,06% en peso de sacarinato de sodio o la cantidad equivalente de otro agente edulcorante y 0 a 1,% en peso de un tensioactivo aniónico, supuesto que el agente terapéutico no es un compuesto de lantano. 2. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicación 1 en la que el agente abrasivo es sílice oalúmina. 3. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicaciones 1 ó en la reivindicación2enlaque el agente terapéutico es una sal que libera iones terapéuticamente activos en medios acuosos o un agente antibacteriano no iónico o catiónico. 4. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicación 3 en la que el agente terapéutico es fluoruro de sodio o monofluorofosfato de sodio o una mezcla de los mismos.. Una pasta de dientes como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene de o a 1,0% en peso de un tensioactivo aniónico NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 9