Moderiba (ribavirina, USP) comprimidos

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1 Moderiba (ribavirina, USP) comprimidos Solo con receta VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar Moderiba (ribavirina, USP) de manera segura y efectiva. Consulte la información de prescripción completa de Moderiba (ribavirina, USP). Moderiba (ribavirina, USP) comprimidos Aprobación inicial en los EE. UU.: 2002 ADVERTENCIA: RIESGO DE TRASTORNOS Y EFECTOS GRAVES ASOCIADOS CON LA RIBAVIRINA Consulte la información de prescripción completa para ver todo el recuadro de advertencia La monoterapia con ribavirina, que incluye Moderiba (ribavirina, USP), no es efectiva para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C crónica (Recuadro de advertencia). La anemia hemolítica asociada con el tratamiento con ribavirina puede causar un empeoramiento de la enfermedad cardíaca y producir infartos de miocardio mortales y no mortales. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante o inestable no deben ser tratados con Moderiba (ribavirina, USP) (2.3,.2, 6.1). Se observaron efectos teratogénicos y embriocidales importantes en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Por ello, Moderiba (ribavirina, USP) está contraindicado en mujeres que están embarazadas y en parejas masculinas de mujeres que están embarazadas. Debe tenerse extremo cuidado de evitar el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, tanto en las pacientes mujeres como en las parejas femeninas de los pacientes varones que toman Moderiba (ribavirina, USP) (4,.1, 8.1) INDICACIONES Y USO Moderiba (ribavirina, USP) es un análogo de nucleósido indicado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C crónica (HCC) en combinación con interferón en adultos con enfermedad hepática compensada sin tratamiento previo con interferón alfa y en pacientes con HCC coinfectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (1) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN HCC: Moderiba (ribavirina, USP) se administra de acuerdo con el peso corporal y el genotipo (2.1). HCC con coinfección por VIH: 800 mg por boca diarios durante un total de 48 semanas, independientemente del genotipo (2.2). Se recomienda la interrupción o reducción de la dosis en pacientes que presentan ciertas reacciones adversas o deterioro renal (2.4, 2.) CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Moderiba (ribavirina,usp) comprimidos de 200 mg (3) Moderiba (ribavirina, USP) comprimidos de 400 mg (3) Moderiba (ribavirina, USP) comprimidos de 600 mg (3) CONTRAINDICACIONES Mujeres embarazadas y varones cuyas parejas están embarazadas (4,.1, 8.1) Hemoglobinopatías (4) Administración concomitante con didanosina (4, 7.1) Moderiba (ribavirina, USP) en combinación con interferón está contraindicado en pacientes con: Hepatitis autoinmunológica (4) Cirrosis hepática descompensada (4,.3) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Defectos congénitos y muerte fetal con la ribavirina: No utilizar durante el embarazo y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Los pacientes deben realizarse una prueba de embarazo y obtener un resultado negativo antes del tratamiento, usar al menos 2 métodos anticonceptivos y realizarse pruebas de embarazo mensualmente (4,.1, 8.1). /Moderiba (ribavirina, USP): Debe controlarse detenidamente a los pacientes que manifiesten las siguientes afecciones y puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento: Puede presentarse anemia hemolítica con una disminución inicial importante de hemoglobina. Esto puede causar un empeoramiento de la enfermedad cardíaca y provocar infartos de miocardio mortales o no mortales (.2, 6.1). Riesgo de insuficiencia hepática y muerte: Controle la función hepática durante el tratamiento e interrumpa el tratamiento en caso de descompensación hepática (.3). Reacciones graves de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, angioedema, broncoconstricción y anafilaxis, y reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson (.4). Trastornos pulmonares, que incluyen deterioro de la función pulmonar y neumonitis, y casos mortales de neumonía (.6). Depresión grave e ideación suicida, trastornos autoinmunitarios e infecciosos, inhibición de la función de la médula ósea, pancreatitis y diabetes (). Inhibición de la médula ósea con la administración concomitante de azatioprina (.7) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más comunes (frecuencia > 40 %) en adultos que reciben terapia combinada son fatiga/astenia, pirexia, mialgia y dolor de cabeza (6.1). Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con AbbVie Inc. al o con la Administración de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al FDA-88, o visite INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Análogos de nucleósidos: Controle detenidamente para detectar toxicidades. Interrumpa la administración de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, o bien reduzca la dosis o interrumpa la administración del interferón, la ribavirina o ambos en casos de empeoramiento de las toxicidades (7.1). Azatioprina: Se ha informado que el uso concomitante de azatioprina con ribavirina induce pancitopenia grave y puede aumentar el riesgo de mielotoxicidad relacionada con la azatioprina (7.3) USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Registro de embarazos con ribavirina: Pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes < 18 años de edad (8.4). Deterioro renal: No usar en pacientes con GFR < 0 ml/min (8.7). Trasplantes de órganos: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia (8.). Consulte la sección 17 para obtener la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y la Guía del medicamento Revisado: 11/2013 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDOS* ADVERTENCIA: RIESGO DE TRASTORNOS Y EFECTOS GRAVES ASOCIADOS CON LA RIBAVIRINA 1 INDICACIONES Y USO 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Monoinfección por hepatitis C crónica 2.2 Hepatitis C crónica con coinfección por VIH 2.3 Modificaciones de la dosis 2.4 Interrupción de la dosificación 2. Deterioro renal 3 CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN 4 CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.1 Embarazo.2 Anemia.3 Insuficiencia hepática.4 Hipersensibilidad. Deterioro renal.6 Trastornos pulmonares.7 Inhibición de la médula ósea.8 Pancreatitis.9 Análisis de laboratorio 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Experiencia posterior a la comercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI) 7.2 Fármacos metabolizados por el citocromo P Azatioprina 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8. Uso geriátrico 8.6 Raza 8.7 Deterioro renal 8.8 Insuficiencia hepática 8.9 Sexo 8. Receptores de trasplantes de órganos SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética 12.4 Microbiología 1

2 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicología y/o farmacología animal 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Pacientes con hepatitis C crónica 14.2 Otros factores de predicción de la respuesta al tratamiento 14.3 Pacientes coinfectados con hepatitis C crónica/vih 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE GUÍA DEL MEDICAMENTO * No se indican las secciones o subsecciones que se omiten de la información de prescripción completa. INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA ADVERTENCIA: RIESGO DE TRASTORNOS Y EFECTOS GRAVES ASOCIADOS CON LA RIBAVIRINA La monoterapia con Moderiba (ribavirina, USP) no es efectiva para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C crónica y no debe usarse sola para esta indicación. La toxicidad clínica primaria de la ribavirina es la anemia hemolítica. La anemia asociada con el tratamiento con ribavirina puede causar un empeoramiento de la enfermedad cardíaca y provocar infartos de miocardio mortales y no mortales. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante o inestable no deben ser tratados con Moderiba (ribavirina, USP) [consulte Advertencias y precauciones (.2), Reacciones adversas (6.1) y Dosificación y administración (2.3)]. Se observaron efectos teratogénicos y/o embriocidales importantes en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Además, la ribavirina tiene una semivida de dosis múltiples de 12 días y puede persistir en compartimentos no plasmáticos por hasta 6 meses. Por ello, la ribavirina, que incluye Moderiba (ribavirina, USP), está contraindicada en mujeres que están embarazadas y en parejas masculinas de mujeres que están embarazadas. Debe tenerse extremo cuidado de evitar el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, tanto en las pacientes mujeres como en las parejas femeninas de los pacientes varones que reciben tratamiento con ribavirina. Deben usarse al menos dos métodos anticonceptivos eficaces y confiables durante el tratamiento y durante los 6 meses del período de seguimiento posterior al tratamiento [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)]. 1 INDICACIONES Y USO Moderiba (ribavirina, USP) en combinación con interferón está indicado para el tratamiento de adultos con infección por virus de hepatitis C crónica (HCC) que tienen enfermedad hepática compensada y no han recibido tratamiento previo con interferón alfa. Deben tenerse en cuenta los siguientes puntos al iniciar la terapia combinada de Moderiba (ribavirina, USP) con interferón : Esta indicación se basa en ensayos clínicos de la terapia combinada en pacientes con HCC y enfermedad hepática compensada, algunos de los cuales tenían evidencia histológica de cirrosis (escala de Child-Pugh clase A), y en pacientes con VIH clínicamente estable y un recuento de células CD4 > 0 células/mm 3. Esta indicación se basa en lograr un ARN del VHC indetectable después del tratamiento durante 24 o 48 semanas, basado en el genotipo del VHC y manteniendo una respuesta virológica sostenida (RVS) 24 semanas después de la última dosis. No existen datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia para el tratamiento de más de 48 semanas. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con ribavirina e interferón en receptores de trasplantes de hígado u otros órganos, en pacientes con enfermedad hepática descompensada ni en pacientes que no hayan respondido al tratamiento previo con interferón. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la ribavirina para el tratamiento de infecciones por adenovirus, virus respiratorio sincicial (VRS), virus paragripales o virus gripales. No debe utilizarse Moderiba (ribavirina, USP) para estas indicaciones. La ribavirina inhalada tiene un prospecto por separado que debe consultarse en caso de que se considere el tratamiento por vía inhalatoria. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Monoinfección por hepatitis C crónica La dosis recomendada de Moderiba (ribavirina, USP) en comprimidos se presenta en la Tabla 1. La duración recomendada del tratamiento para los pacientes que no recibieron previamente tratamiento con ribavirina e interferón es de 24 a 48 semanas. La dosis diaria de Moderiba (ribavirina, USP) es de 800 mg a 1200 mg administrados por vía oral en dos dosis separadas. La dosis debe individualizarse para el paciente según las características iniciales de la enfermedad (p. ej., genotipo), la respuesta al tratamiento y la tolerabilidad del régimen (consulte la Tabla 1). Moderiba (ribavirina, USP) debe tomarse con alimentos. Tabla 1 Genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) Recomendaciones de dosificación para interferón y Moderiba (ribavirina, USP) Dosis de interferón * Dosis de Moderiba (ribavirina, USP) Genotipos 1, mcg < 7 kg = 00 mg 7 kg = 1200 mg Duración 48 semanas 48 semanas Genotipos 2, mcg 800 mg 24 semanas Los genotipos 2 y 3 no mostraron ningún aumento en la respuesta al tratamiento después de 24 semanas (consulte la Tabla 6). No hay suficientes datos sobre los genotipos y 6 para recomendaciones de dosificación. * Consulte el prospecto del interferón para obtener información detallada sobre dosificación y administración. 2.2 Hepatitis C crónica con coinfección por VIH La dosis recomendada para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes coinfectados con VIH es una dosis subcutánea de 180 mcg de interferón una vez a la semana y una dosis de 800 mg de Moderiba (ribavirina, USP) por boca diarios durante un total de 48 semanas, independientemente del genotipo del VHC. Moderiba (ribavirina, USP) debe tomarse con alimentos. 2.3 Modificaciones de la dosis Si se presentan reacciones adversas graves o resultados de laboratorio anómalos durante la terapia combinada de Moderiba (ribavirina, USP)/interferón, debe modificarse o interrumpirse la dosis, si corresponde, hasta que las reacciones adversas cedan o su gravedad disminuya. Si la intolerancia continúa después del ajuste de la dosis, debe interrumpirse el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP)/interferón. En la Tabla 2 se presentan pautas para modificaciones e interrupción de las dosis de acuerdo con la concentración de hemoglobina y el estado cardíaco del paciente. Moderiba (ribavirina, USP) debe administrarse con cuidado a los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. Debe evaluarse a los pacientes antes de comenzar la terapia y estos deben ser controlados adecuadamente durante la terapia. Si se produce algún deterioro en el estado cardiovascular, debe detenerse la terapia [consulte Advertencias y precauciones (.2)]. Tabla 2 Pautas para modificación de la dosis de Moderiba (ribavirina, USP) Valores de laboratorio Reduzca solo la dosis de Moderiba Interrumpa la (ribavirina, USP) a 600 mg/día* si: administración de Moderiba (ribavirina, USP) si: Hemoglobina en pacientes < g/dl < 8. g/dl sin enfermedad cardíaca Hemoglobina en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca estable disminución de hemoglobina 2 g/dl durante cualquier tratamiento de 4 semanas de duración < 12 g/dl a pesar de las 4 semanas de dosis reducida * Un comprimido de 200 mg a la mañana y dos comprimidos de 200 mg o uno de 400 mg a la noche. Una vez que se ha interrumpido el Moderiba (ribavirina, USP) debido a un resultado de laboratorio anómalo o bien a una manifestación clínica, puede hacerse el intento de reiniciar la administración del Moderiba (ribavirina, USP) en una dosis de 600 mg al día y luego aumentar la dosis a 800 mg diarios. No obstante, no se recomienda aumentar la dosis de Moderiba (ribavirina, USP) hasta la dosis asignada inicialmente (00 mg a 1200 mg). Consulte la información de prescripción del interferón para obtener recomendaciones sobre la modificación de la dosis del interferón. 2.4 Interrupción de la dosificación Debe considerarse la interrupción del tratamiento con interferón /Moderiba (ribavirina, USP) si el paciente no pudo demostrar al menos una reducción del ARN del VHC de 2 log con respecto al inicio a las 12 semanas de tratamiento, o niveles de ARN del VHC indetectables a las 24 semanas de tratamiento. Debe interrumpirse el tratamiento con interferón / Moderiba (ribavirina, USP) en pacientes que presentan descompensación hepática durante el tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (.3)]. 2. Deterioro renal No debe usarse Moderiba (ribavirina, USP) en pacientes con aclaramiento de creatinina < 0 ml/min [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)]. 3 CONCENTRACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Moderiba (ribavirina, USP) está disponible en comprimidos para administración oral. Cada comprimido de 200 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 200 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul claro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 200 de un lado y el logotipo 3RP del otro. 2

3 Cada comprimido de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 400 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul medio con forma de cápsula, que tiene grabado el número 400 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Cada comprimido de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 600 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul oscuro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 600 de un lado y el logotipo 3RP del otro. 4 CONTRAINDICACIONES Moderiba (ribavirina, USP) está contraindicado en: Mujeres embarazadas. Moderiba (ribavirina, USP) puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Moderiba (ribavirina, USP) está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas. Si este fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está usando este fármaco, se deberá informar a la paciente acerca del posible riesgo para el feto [consulte Advertencias y precauciones (.1), Uso en poblaciones específicas (8.1) e Información de asesoramiento para el paciente (17)]. Hombres cuyas parejas están embarazadas. Pacientes con hemoglobinopatías (p. ej., talasemia mayor o anemia de células falciformes). En combinación con didanosina. Se han informado en ensayos clínicos: insuficiencia hepática mortal, neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia sintomática/acidosis láctica [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)]. La terapia combinada de Moderiba (ribavirina, USP) con interferón está contraindicada en pacientes con: Hepatitis autoinmunológica. Descompensación hepática (puntaje superior a 6 en la escala Child-Pugh; clases B y C) en pacientes cirróticos monoinfectados con HCC antes del tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (.3)]. Descompensación hepática (puntaje superior o igual a 6 en la escala Child-Pugh) en pacientes cirróticos con HCC coinfectados con VIH antes del tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (.3)]. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Las reacciones adversas importantes asociadas con la terapia combinada de Moderiba (ribavirina, USP)/interferón incluyen depresión grave e ideación suicida, anemia hemolítica, inhibición de la función de la médula ósea, trastornos autoinmunitarios e infecciosos, trastornos oftalmológicos, trastornos cerebrovasculares, disfunción pulmonar, colitis, pancreatitis y diabetes. Debe revisarse el prospecto completo del interferón para obtener información adicional antes de iniciar el tratamiento combinado..1 Embarazo Moderiba (ribavirina, USP) puede causar defectos congénitos y/o la muerte del feto expuesto. La ribavirina ha demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidales importantes en todas las especies animales en las cuales se han llevado a cabo estudios adecuados. Estos efectos ocurrieron con dosis de tan solo una vigésima parte de la dosis de ribavirina recomendada en humanos. No debe iniciarse el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) a menos que se haya obtenido un reporte de resultados negativos en una prueba de embarazo inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Debe tenerse sumo cuidado de evitar el embarazo en las pacientes mujeres y en las parejas femeninas de los pacientes varones. Debe indicarse a los pacientes que usen al menos dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Deben realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento [consulte Recuadro de advertencias, Contraindicaciones (4), Uso en poblaciones específicas (8.1) e Información de asesoramiento para el paciente (17)]..2 Anemia La toxicidad primaria de la ribavirina es la anemia hemolítica, que se observó en aproximadamente el 13 % de todos los sujetos que recibieron ribavirina/interferón en ensayos clínicos. La anemia asociada a la ribavirina se presenta en el término de 1 o 2 semanas desde el inicio del tratamiento. Debido a que la disminución inicial de hemoglobina puede ser importante, se recomienda obtener los valores de hemoglobina o hematocrito antes del tratamiento y en las semanas 2 y 4 del tratamiento, o con mayor frecuencia si se indica clínicamente. Debe realizarse un seguimiento de los pacientes según sea clínicamente adecuado. Debe tenerse cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo inicial de anemia grave (p. ej., esferocitosis, antecedentes de hemorragia gastrointestinal) [consulte Dosificación y administración (2.3)]. Se han informado casos de infarto de miocardio mortal y no mortal en pacientes con anemia provocada por la ribavirina. Debe evaluarse si los pacientes presentan enfermedad cardíaca subyacente antes de comenzar la terapia con ribavirina. Los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente deben someterse a electrocardiogramas antes del tratamiento y deben recibir el control adecuado durante el tratamiento. Si se presenta un deterioro del estado cardiovascular, debe suspenderse o interrumpirse el tratamiento [consulte Dosificación y administración (2.3)]. Debido a que la enfermedad cardíaca puede verse empeorada a causa de la anemia inducida por fármacos, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca inestable o significativa no deben usar Moderiba (ribavirina, USP) [consulte Recuadro de advertencias y Dosificación y administración (2.3)]. 3.3 Insuficiencia hepática Los pacientes que padecen hepatitis C crónica (HCC) con cirrosis pueden correr el riesgo de sufrir descompensación hepática y muerte al ser tratados con interferones alfa, incluido el interferón. Los pacientes cirróticos con HCC coinfectados con VIH que reciben terapia antirretrovírica de gran actividad (TARGA) e interferón con o sin ribavirina parecen correr un mayor riesgo de descompensación hepática en comparación con los pacientes que no reciben TARGA. En el Estudio NR1961 [consulte Estudios clínicos (14.3)], entre 129 pacientes cirróticos con HCC/VIH que recibieron TARGA, 14 (11 %) de estos pacientes distribuidos en todos los grupos de tratamiento presentaron descompensación hepática que causó 6 muertes. Los 14 pacientes recibieron NRTI, incluidos estavudina, didanosina, abacavir, zidovudina y lamivudina. Esta pequeña cantidad de pacientes no permite discriminar entre NRTI específicos ni diferenciar los riesgos asociados. Durante el tratamiento, deben controlarse detenidamente el estado clínico y la función hepática de los pacientes para detectar signos y síntomas de descompensación hepática. El tratamiento con interferón / Moderiba (ribavirina, USP) debe interrumpirse de inmediato en pacientes con descompensación hepática [consulte Contraindicaciones (4)]..4 Hipersensibilidad Se han observado reacciones de hipersensibilidad aguda graves (p. ej., urticaria, angioedema, broncoconstricción y anafilaxis) durante el tratamiento con interferón alfa y ribavirina. Si se presentan tales reacciones, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con interferón y Moderiba (ribavirina, USP) y debe iniciarse la terapia médica correspondiente. Se han informado reacciones cutáneas graves, incluidas erupciones vesiculobulosas, reacciones en el espectro del síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor) con diferentes grados de afectación cutánea y mucosa, y dermatitis exfoliativa (eritrodema), en pacientes que recibieron interferón con y sin ribavirina. Los pacientes que presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas graves deben interrumpir el tratamiento [consulte Reacciones adversas (6.2)].. Deterioro renal No debe usarse Moderiba (ribavirina, USP) en pacientes con aclaramiento de creatinina < 0 ml/min [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)]..6 Trastornos pulmonares Se han informado casos de disnea, infiltrados pulmonares, neumonitis, hipertensión pulmonar y neumonía durante la terapia con ribavirina e interferón. Se han presentado casos esporádicos de neumonía mortal. Además, se han informado sarcoidosis o exacerbación de la sarcoidosis. Debe controlarse detenidamente a los paciente si existe evidencia de infiltrados pulmonares o deterioro de la función pulmonar y, si corresponde, debe interrumpirse el tratamiento combinado de Moderiba (ribavirina, USP)/interferón..7 Inhibición de la médula ósea En la bibliografía, se han informado pancitopenia (marcados descensos en el recuento de glóbulos rojos (RGR), neutrófilos y plaquetas) e inhibición de la médula ósea dentro de las 3 a 7 semanas posteriores a la administración concomitante de interferón /ribavirina y azatioprina. En esta cantidad limitada de pacientes (n = 8), la mielotoxicidad fue reversible dentro de las 4 a 6 semanas desde la interrupción de la terapia antivírica para el VHC y la azatioprina concomitante, y no volvió a manifestarse después del restablecimiento de ninguno de los tratamientos solos. En caso de pancitopenia, debe interrumpirse la administración de interferón, Moderiba (ribavirina, USP) y azatioprina, y no debe restablecerse la administración de interferón /ribavirina con azatioprina concomitante [consulte Interacciones farmacológicas (7.3)]..8 Pancreatitis El tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) e interferón debe suspenderse en pacientes con signos y síntomas de pancreatitis, y debe interrumpirse en pacientes con pancreatitis confirmada..9 Análisis de laboratorio Antes de comenzar la terapia combinada de interferón /Moderiba (ribavirina, USP), se recomienda realizar análisis de laboratorio hematológicos y bioquímicos estándar a todos los pacientes. Deben realizarse pruebas de detección de embarazo en las mujeres con capacidad de concebir. Los pacientes que tienen anomalías cardíacas preexistentes deben someterse a electrocardiogramas antes del tratamiento con interferón / Moderiba (ribavirina, USP). Una vez iniciado el tratamiento, deben realizarse análisis hematológicos a las 2 y 4 semanas y análisis bioquímicos a las 4 semanas. Deben realizarse análisis adicionales de forma periódica durante el tratamiento. En los estudios clínicos, el hemograma completo (HC, que incluye nivel de hemoglobina y recuentos de glóbulos blancos y plaquetas) y los análisis bioquímicos (incluidas pruebas de función hepática y ácido úrico) se realizaron en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8, y luego cada 4 o 6 semanas, o con mayor frecuencia si se encontraron anomalías. La hormona estimulante de la tiroides (thyroid stimulating hormone, TSH) se midió cada 12 semanas. Deben realizarse pruebas de embarazo mensuales durante la terapia combinada y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los criterios de ingreso utilizados para los estudios clínicos de ribavirina e interferón pueden tenerse en cuenta como pautas de valores iniciales aceptables para comenzar con el tratamiento:

4 Recuento de plaquetas 90,000 células/mm 3 (tan bajo como 7,000 células/mm 3 en pacientes con VHC y cirrosis o 70,000 células/mm 3 en pacientes con HCC y VIH) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 0 células/mm 3 TSH y T4 dentro de los límites normales o función tiroidea debidamente controlada CD4 + recuento celular 200 células/mcl o CD4 + recuento celular 0 células/mcl, pero < 200 células/mcl y ARN del VIH-1 < 000 copias/ml en pacientes coinfectados con VIH Hemoglobina 12 g/dl en las mujeres y 13 g/dl en los hombres, en casos de pacientes monoinfectados con HCC Hemoglobina 11 g/dl en las mujeres y 12 g/dl en los hombres, en casos de pacientes con HCC y VIH 6 REACCIONES ADVERSAS El interferón combinado con ribavirina provoca una amplia variedad de reacciones adversas graves [consulte Recuadro de advertencias y Advertencias y precauciones ()]. Las reacciones adversas graves o potencialmente mortales más comunes inducidas o agravadas por ribavirina/interferón incluyen depresión, suicidio, recaída en el consumo de drogas/sobredosis e infecciones bacterianas y cada una de ellas se presentó con una frecuencia de < 1 %. La descompensación hepática se manifestó en el 2 % (/74) de los pacientes con HCC/VIH [consulte Advertencias y precauciones (.3)]. 6.1 Experiencia en estudios clínicos Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones que varían ampliamente, no es posible comparar directamente los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco con los índices en ensayos clínicos de otro fármaco, y podrían no reflejar los índices observados en la práctica clínica. En los ensayos fundamentales de registro NV1801 y NV1942, 886 pacientes recibieron ribavirina durante 48 semanas en dosis de 00/1200 mg de acuerdo con el peso corporal. En estos ensayos, se presentaron una o más reacciones adversas graves en el % de los sujetos monoinfectados con HCC y en el 19 % de los sujetos con HCC/VIH que recibieron interferón solo o en combinación con ribavirina. El evento adverso grave más común (3 % en pacientes con HCC y % en pacientes con HCC/VIH) fue la infección bacteriana (p. ej., septicemia, osteomielitis, endocarditis, pielonefritis y neumonía). Otras reacciones adversas graves se presentaron con una frecuencia de < 1 % e incluyeron: suicidio, ideación suicida, psicosis, agresión, ansiedad, consumo de drogas y sobredosis, angina, disfunción hepática, esteatosis hepática, colanginitis, arritmia, diabetes mellitus, fenómenos autoinmunitarios (p. ej., hipertiroidismo, hipotiroidismo, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide), neuropatía periférica, anemia aplásica, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, colitis, úlcera corneal, embolia pulmonar, coma, miositis, hemorragia cerebral, púrpura trombocitopénica trombótica, trastorno psicótico y alucinaciones. El porcentaje de pacientes en los ensayos clínicos que presentó uno o más eventos adversos fue del 98 %. Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia fueron reacciones psiquiátricas, que incluyen depresión, insomnio, irritabilidad y ansiedad, y síntomas similares a los de la gripe, por ejemplo, fatiga, pirexia, mialgia, dolor de cabeza y temblores. Otras reacciones comunes fueron anorexia, náuseas y vómitos, diarrea, artralgia, reacciones en el lugar de la inyección, alopecia y prurito. En la Tabla 3 se muestran los índices de eventos adversos que se manifestaron en % de los sujetos que recibieron la terapia combinada de interferón y ribavirina en el ensayo clínico sobre la HCC NV1801. El diez por ciento de los pacientes monoinfectados con HCC que recibieron interferón en combinación con ribavirina durante 48 semanas interrumpió el tratamiento; el 16 % de los pacientes coinfectados con HCC/VIH interrumpió el tratamiento. Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento fueron los trastornos psiquiátricos, el síndrome similar a la gripe (p. ej., letargo, fatiga, dolor de cabeza), los trastornos dermatológicos y gastrointestinales, y los resultados de laboratorio anómalos (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En general, el 39 % de los pacientes con HCC o HCC/VIH necesitó modificaciones en el tratamiento con interferón y/o ribavirina. Los resultados de laboratorio anómalos: neutropenia (20 % y 27 %, respectivamente) y trombocitopenia (4 % y 6 %, respectivamente) fueron la razón más común para la modificación de la dosis del interferón en pacientes con HCC y HCC/VIH. La razón más común para la modificación de la dosis de la ribavirina en pacientes con HCC y HCC/VIH fue la anemia (22 % y 16 %, respectivamente). La dosis del interferón se redujo en el 12 % de los pacientes que recibieron entre 00 mg y 1200 mg de ribavirina durante 48 semanas y en el 7 % de los pacientes que recibieron 800 mg de ribavirina durante 24 semanas. La dosis de la ribavirina se redujo en el 21 % de los pacientes que recibieron entre 00 mg y 1200 mg de ribavirina durante 48 semanas y en el 12 % de los pacientes que recibieron 800 mg de ribavirina durante 24 semanas. Se observó que los pacientes monoinfectados con hepatitis C crónica que recibieron tratamiento durante 24 semanas con interferón y ribavirina en dosis de 800 mg presentaron una menor incidencia de eventos adversos graves (3 % frente a %), hemoglobina < g/dl (3 % frente a 1 %), modificación de la dosis de interferón (30 % frente a 36 %) y ribavirina (19 % frente a 38 %), y abandono del tratamiento ( % frente a 1 %) en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento durante 48 semanas con interferón alfa- 2a y ribavirina en dosis de 00 mg o 1200 mg. No obstante, la incidencia general de eventos adversos parece ser similar en ambos grupos de tratamiento. Tabla 3 Sistema corporal Reacciones adversas que ocurrieron en % de los pacientes en ensayos clínicos sobre la hepatitis C crónica (Estudio NV1801) Terapia combinada para la HCC Estudio NV1801 interferón 180 mcg + comprimidos de ribavirina de 00 mg o 1200 mg 48 semanas interferón alfa-2b + cápsulas de ribavirina de 00 mg o 1200 mg 48 semanas N = 41 N = 443 % % Trastornos en el lugar de la aplicación Reacción en el lugar de la inyección Trastornos endocrinos Hipotiroidismo 4 Signos y síntomas similares a los de la gripe Fatiga/astenia Pirexia Temblores Dolor Trastornos gastrointestinales Náuseas/vómitos Diarrea Dolor abdominal Sequedad en la boca Dispepsia Trastornos hematológicos* Linfopenia Anemia Neutropenia Trombocitopenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia Disminución de peso Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos Mialgia Artralgia Dolor de espalda Trastornos neurológicos Dolor de cabeza Mareos (excluido vértigo) Pérdida de la memoria Trastornos psiquiátricos Irritabilidad/ansiedad/nerviosismo Insomnio Depresión Deterioro de la concentración Alteración anímica < 1 Trastornos del mecanismo de defensa General 12 Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Disnea Tos Disnea de esfuerzo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia Prurito Dermatitis Piel seca Erupción cutánea Aumento de la transpiración Eccema Trastornos visuales Visión borrosa 2 * Anomalías hematológicas graves (linfocitos < 0. x 9 /l; hemoglobina < g/dl; neutrófilos < 0.7 x 9 /l; plaquetas < 0 x 9 /l)

5 Reacciones adversas comunes en HCC con coinfección por VIH El perfil de eventos adversos de los pacientes coinfectados que recibieron tratamiento con interferón /ribavirina en el Estudio NR1961, en general, fue similar al que se manifestó en el caso de los pacientes monoinfectados en el Estudio NV1801 (Tabla 3). Los eventos que se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes coinfectados fueron neutropenia (40 %), anemia (14 %), trombocitopenia (8 %), disminución del peso (16 %) y alteración anímica (9 %). Anomalías en los análisis de laboratorio La anemia hemolítica es la toxicidad más importante del tratamiento con ribavirina. Se observó anemia (hemoglobina < g/dl) en el 13 % de todos los pacientes que recibieron la terapia combinada de ribavirina e interferón en ensayos clínicos. El descenso máximo de hemoglobina se presentó durante las primeras 8 semanas del inicio del tratamiento con ribavirina [consulte Dosificación y administración (2.3)]. Tabla 4 Anomalías de laboratorio selectas durante el tratamiento con ribavirina en combinación con interferón o con interferón alfa-2b Parámetro de laboratorio alfa-2b + + ribavirina 00/1200 mg ribavirina 00/1200 mg 48 sem. 48 sem. (N = 887) (N = 443) Neutrófilos (x 9 /l) % 38 % % 21 % < 0. % 1 % Plaquetas (x 9 /l) % 4 % % < 1 % < Hemoglobina (g/dl) % 11 % < 8. 2 % < 1 % 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas se han identificado e informado durante el uso posterior a la aprobación de la terapia combinada de interferón /ribavirina. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de modo confiable la frecuencia ni establecer una relación causal a la exposición al fármaco. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Aplasia pura de glóbulos rojos Trastornos del oído y del laberinto Hipoacusia y pérdida de la audición Trastornos oculares Desprendimiento de retina grave Trastornos inmunitarios Rechazo de injerto hepático y renal Trastornos del metabolismo y la nutrición Deshidratación Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo Síndrome de Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) Necrólisis epidérmica tóxica (toxic epidermal necrolysis, TEN) 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Los resultados de un subestudio de farmacocinética demostraron que no existe interacción farmacocinética entre el interferón y la ribavirina. 7.1 Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) Datos in vitro señalan que la ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, la estavudina y la zidovudina. No obstante, no se observaron interacciones farmacocinéticas (p. ej., concentraciones plasmáticas o concentraciones intracelulares del metabolito activo trifosforilado) ni farmacodinámicas (p. ej., pérdida de la supresión virológica del VIH/VHC) cuando la ribavirina y la lamivudina (n = 18), la estavudina (n = ) o la zidovudina (n = 6) se administraron en forma concomitante como parte de un régimen multimedicamentoso en pacientes coinfectados con VHC/VIH. En el Estudio NR1961, entre los pacientes cirróticos coinfectados con HCC/VIH que recibieron NRTI, se observaron casos de descompensación hepática (algunos mortales) [consulte Advertencias y precauciones (.3)]. Se debe controlar detenidamente a los pacientes que reciben interferón / Moderiba (ribavirina, USP) y NRTI para detectar toxicidades asociadas con el tratamiento. El médico debe consultar la información de prescripción de los NRTI correspondientes para obtener orientación sobre el control de toxicidades. Además, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción de la administración del interferón, de Moderiba (ribavirina, USP) o de ambos si se observa un empeoramiento de las toxicidades, incluida una descompensación hepática (p. ej., puntaje 6 en la escala Child-Pugh) [consulte Advertencias y precauciones (.3) y Dosificación y administración (2.3)]. Didanosina La administración concomitante de Moderiba (ribavirina, USP) y didanosina está contraindicada. Las concentraciones de didanosina o su metabolito activo ('-trifosfato de didesoxiadenosina) aumentan cuando la didanosina se administra en forma concomitante con la ribavirina, lo cual puede provocar o empeorar las toxicidades clínicas. Se han informado en ensayos clínicos insuficiencia hepática mortal, neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia sintomática/ acidosis láctica [consulte Contraindicaciones (4)]. Zidovudina En el Estudio NR1961, los pacientes que recibieron zidovudina en combinación con interferón /ribavirina presentaron neutropenia grave (ANC < 00) y anemia grave (hemoglobina < 8 g/dl) con mayor frecuencia que en pacientes similares que no recibieron zidovudina (neutropenia 1 % frente a 9 %) (anemia % frente a 1 %). La interrupción de la zidovudina debe considerarse según sea médicamente adecuado. 7.2 Fármacos metabolizados por el citocromo P40 Estudios in vitro señalan que la ribavirina no inhibe los citocromos CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 ni CYP 3A Azatioprina Se ha informado que el uso de la ribavirina para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica que reciben azatioprina induce pancitopenia grave y puede aumentar el riesgo de mielotoxicidad relacionada con la azatioprina. Se requiere inosina monofosfato deshidrogenasa (inosine monophosphate dehydrogenase, IMDH) para una de las vías metabólicas de la azatioprina. Se sabe que la ribavirina inhibe la IMDH, lo que provoca la acumulación de un metabolito de la azatioprina (monofosfato de 6-metiltioinosina, 6-MTITP), que se asocia con mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia y anemia). En los pacientes que reciben azatioprina con ribavirina, deben realizarse recuentos sanguíneos completos, incluidos recuentos de plaquetas, con una frecuencia semanal durante el primer mes, cada dos semanas durante el segundo y el tercer mes, y luego de forma mensual o con mayor frecuencia si son necesarios cambios de dosificación o de tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (.7)]. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo: Categoría de embarazo X [ver Contraindicaciones (4)]. Se conoce que la ribavirina ha causado efectos embriocidales y/o teratogénicos importantes en todas las especies animales en las cuales se han llevado a cabo estudios adecuados. Se observaron malformaciones en el cráneo, el paladar, los ojos, la mandíbula, las extremidades, el esqueleto y el tracto gastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con el aumento de la dosis del fármaco. La supervivencia de los fetos y las crías se redujo [consulte Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (.1)]. En estudios convencionales sobre embriotoxicidad/teratogenicidad realizados con ratas y conejos, los niveles de dosis sin efectos observados estuvieron muy por debajo de los niveles del uso clínico propuesto (0.3 mg/kg/día tanto en las ratas como en los conejos; aproximadamente 0.06 veces la dosis diaria recomendada de ribavirina en humanos). No se observaron toxicidad materna ni efectos en las crías en un estudio de toxicidad perinatal/posnatal realizado en ratas que recibieron dosis orales de hasta 1 mg/kg/día (aproximadamente 0.01 veces la dosis diaria máxima recomendada de ribavirina en humanos). Durante y después del tratamiento: Posible riesgo para el feto La ribavirina se acumula en componentes intracelulares, de los cuales se elimina muy lentamente. Se desconoce si la ribavirina se acumula en los espermatozoides y, de ser así, supondría un posible efecto teratogénico durante la fertilización del óvulo. No obstante, debido a los posibles efectos teratogénicos de la ribavirina en los seres humanos, se debe recomendar a los pacientes de sexo masculino que tomen todas las precauciones necesarias para evitar el riesgo de embarazo de sus parejas. Moderiba (ribavirina, USP) no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a hombres cuyas parejas estén embarazadas. Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres cuyas parejas tengan capacidad de concebir no deben recibir Moderiba (ribavirina, USP) a menos que tanto el paciente como su pareja usen métodos anticonceptivos eficaces (al menos dos métodos confiables) durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores [consulte Contraindicaciones (4)]. Registro de embarazos con ribavirina Se ha establecido un Registro de embarazos con ribavirina para controlar el desenlace maternofetal de los embarazos en las pacientes mujeres y en las parejas mujeres de los pacientes varones que recibieron ribavirina durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Se recomienda a los proveedores de atención médica y a los pacientes informar tales casos llamando al

6 8.3 Madres lactantes Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y a fin de evitar toda posible reacción adversa grave en los lactantes como consecuencia de la ribavirina, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir la administración de Moderiba (ribavirina, USP) en función de la importancia del tratamiento para la madre. 8.4 Uso pediátrico No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas en pacientes pediátricos. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de los comprimidos de Moderiba (ribavirina, USP) en pacientes menores de 18 años de edad. 8. Uso geriátrico Los estudios clínicos de ribavirina e interferón no incluyeron cantidades suficientes de sujetos mayores de 6 años para determinar si responden de manera diferente en comparación con los sujetos más jóvenes. No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas de la ribavirina en los ancianos. El riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser más alto en pacientes con deterioro de la función renal. Moderiba (ribavirina, USP) no debe administrarse a los pacientes con aclaramiento de creatinina < 0 ml/min. 8.6 Raza Un estudio de farmacocinética llevado a cabo en 42 sujetos demostró que no existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la ribavirina entre los sujetos de raza negra (n = 14), hispana (n = 13) y caucásica (n = 1). 8.7 Deterioro renal La farmacocinética de la ribavirina después de su administración no se ha estudiado en pacientes con deterioro renal y existen datos limitados de ensayos clínicos sobre la administración de ribavirina en pacientes con aclaramiento de creatinina < 0 ml/min. Por ello, los pacientes con aclaramiento de creatinina < 0 ml/min no deben recibir ribavirina [consulte Advertencias y precauciones (.) y Dosificación y administración (2.)]. 8.8 Insuficiencia hepática No se ha evaluado el efecto de insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la ribavirina luego de su administración. Los ensayos clínicos de ribavirina se limitaron a pacientes que padecían la enfermedad de clase A en la escala de Child-Pugh. 8.9 Sexo No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la ribavirina entre los sujetos de sexo femenino y los de sexo masculino. La farmacocinética de la ribavirina, cuando se la corrige de acuerdo con el peso, es similar en hombres y en mujeres. 8. Receptores de trasplantes de órganos No se han establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes con trasplante de hígado u otros órganos. Al igual que con otros interferones alfa, se han informado rechazos de injertos hepáticos y renales en pacientes que recibieron interferón solo y en combinación con ribavirina [consulte Reacciones adversas (6.2)]. SOBREDOSIS No se han informado casos de sobredosis con ribavirina en los ensayos clínicos. Se han observado hipocalciemia e hipomagnesiemia en personas que recibieron dosis de ribavirina mayores a la recomendada. En la mayoría de los casos, la ribavirina se administró por vía intravenosa en dosis de hasta cuatro veces la dosis oral diaria máxima recomendada y, en algunos casos, más. 11 DESCRIPCIÓN Moderiba (ribavirina, USP) es un análogo nucleósido con actividad antivírica. El nombre químico de la ribavirina es 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida y tiene la siguiente fórmula estructural: HOCH 2 HO O N N OH N CONH 2 La fórmula molecular de la ribavirina es C 8 H 12 N 4 O, y el peso molecular es La ribavirina es un polvo de color blanco a blanquecino. Es fácilmente soluble en agua y levemente soluble en alcohol anhidro. Moderiba (ribavirina, USP) está disponible para administración oral en comprimidos recubiertos de color azul (cuya intensidad depende de la concentración) con forma de cápsula. Cada comprimido contiene 200 mg, 400 mg o 600 mg de ribavirina y los siguientes principios inactivos: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, povidona K 27-33, estearato carcinogénico en los seres humanos. 6 de magnesio y agua purificada. El revestimiento del comprimido de 200 mg contiene alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 330, talco, FD&C azul n.º 2 [laca de aluminio carmín índigo] y cera de carnauba. El revestimiento de los comprimidos de 400 mg y 600 mg contiene alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 330, talco, FD&C azul n.º 1 [laca de aluminio azul brillante FCF] y cera de carnauba. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción La ribavirina es un fármaco antivírico [consulte Farmacología clínica (12.4)] Farmacocinética Se encuentran disponibles datos sobre la farmacocinética de dosis múltiples de ribavirina en pacientes con VHC que recibieron ribavirina en combinación con interferón. Después de la administración de 1200 mg/día con alimentos durante 12 semanas, la media estimada ± SD (n = 39; peso corporal > 7 kg) de las AUC 0-12 h fue de 2,361±71 ng/hr/ml y la C máx. fue de 2748±818 ng/ml. El tiempo promedio para alcanzar la C máx. fue de 2 horas. Las concentraciones plasmáticas mínimas de ribavirina después de 12 semanas de dosificación con alimentos fueron de 1662±4 ng/ml en pacientes infectados por el VHC que recibieron 800 mg/día (n = 89), y de 2112±8 ng/ml en pacientes que recibieron 1200 mg/día (n = 7; peso corporal > 7 kg). La semivida de eliminación terminal de ribavirina después de la administración de una sola dosis oral de ribavirina es de aproximadamente 120 a 170 horas. El aclaramiento aparente total después de la administración de una sola dosis oral de ribavirina es de alrededor de 26 l/h. Hay una gran acumulación de ribavirina después de múltiples dosis (dos dosis diarias), de tal forma que la C máx. en estado estable fue cuatro veces mayor que la de una sola dosis. Efecto de los alimentos en la absorción de la ribavirina La biodisponibilidad de una sola dosis oral de ribavirina aumentó mediante la administración concomitante de un alimento con alto contenido graso. La absorción fue más lenta (el T máx. se duplicó) y la AUC h y la C máx. aumentaron un 42 % y un 66 %, respectivamente, cuando la ribavirina se tomó con un alimento con alto contenido graso en comparación con la administración en ayunas [consulte Dosificación y administración (2.1) e Información de asesoramiento para el paciente (17)]. Eliminación y metabolismo Se desconoce el aporte de las vías renal y hepática para la eliminación de la ribavirina después de la administración de ribavirina. Estudios in vitro señalan que la ribavirina no es un sustrato de las enzimas CYP Microbiología Mecanismo de acción No se comprende con certeza el mecanismo mediante el cual la ribavirina contribuye a la eficacia clínica antivírica. En el cultivo de tejidos, la ribavirina tiene actividad antivírica directa contra muchos virus ARN. La ribavirina aumenta la frecuencia de mutación en los genomas de varios virus ARN y la ribavirina trifosfato inhibe la polimerasa del VHC en una reacción bioquímica. Actividad antivírica en cultivo celular En el sistema modelo de cultivo celular de VHC estable (réplica del VHC), la ribavirina inhibió la replicación autónoma del ARN del VHC con un valor de concentración efectiva del 0 % (EC 0 ) de 11 a 21 mcm. En el mismo modelo, el PEG-IFN α-2a también inhibió la replicación del ARN del VHC con un valor de EC 0 de ng/ml. La combinación de PEG-IFN α-2a y ribavirina fue más efectiva para inhibir la replicación del ARN del VHC que cualquiera de los agentes solos. Resistencia Los diferentes genotipos del VHC muestran una considerable diversidad clínica en su respuesta al tratamiento con PEG-IFN-α y ribavirina. No se han identificado definitivamente los determinantes genéticos del virus asociados con la respuesta variable. Resistencia cruzada No se ha observado resistencia cruzada entre IFN α y ribavirina. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Carcinogénesis En un estudio de carcinogénesis del gen p3 (+/-) realizado en ratones, en el que se administró hasta la dosis máxima tolerada de 0 mg/kg/día, la ribavirina no demostró ser oncogénica. Tampoco se demostró que la ribavirina fuera oncogénica en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración, en el que se administró la dosis máxima tolerada de 60 mg/kg/día en ratas. En base al área de superficie corporal, estas dosis son aproximadamente 0. y 0.6 veces la dosis diaria máxima recomendada de ribavirina en humanos, respectivamente. Mutagénesis La ribavirina demostró actividad mutagénica en el ensayo in vitro del linfoma en ratones. No se observó actividad clastogénica en un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones, en el que se administraron dosis de hasta 2000 mg/kg. No obstante, los resultados de estudios publicados en la bibliografía evidencian actividad clastogénica en un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones con dosis orales de hasta 2000 mg/kg. Un ensayo de letalidad dominante en ratas fue negativo, lo cual señala que, si se produjeron mutaciones en las ratas, no fueron transmitidas a través de los gametos masculinos. Sin embargo, no es posible descartar el posible riesgo

7 Deterioro de la fertilidad En un estudio de fertilidad realizado en ratas, la ribavirina mostró una diminución marginal de la cantidad de espermatozoides a una dosis de 0 mg/kg/día, sin efectos en la fertilidad. Una vez interrumpido el tratamiento, se produjo la recuperación total luego de 1 ciclo de espermatogénesis. Se observaron anomalías en los espermatozoides en estudios realizados con ratones y diseñados para evaluar la duración y la reversibilidad de la degeneración testicular inducida por la ribavirina en dosis de 1 a mg/kg/día (aproximadamente entre 0.1 y 0.8 veces la dosis diaria máxima recomendada de ribavirina en humanos) administrada durante 3 a 6 meses. Una vez interrumpido el tratamiento, se evidenció una recuperación prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina dentro de 1 o 2 ciclos de espermatogénesis. Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres cuyas parejas tengan capacidad de concebir no deben recibir Moderiba (ribavirina, USP) a menos que tanto el paciente como su pareja usen métodos anticonceptivos eficaces (al menos dos métodos confiables). De acuerdo con la semivida de dosis múltiples (t 1/2 ) de 12 días de la ribavirina, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante los 6 meses posteriores al tratamiento (es decir, 1 semividas de eliminación para la ribavirina). No se han llevado a cabo estudios de toxicología reproductiva sobre el uso del interferón en combinación con la ribavirina. No obstante, el interferón y la ribavirina, cuando se administran por separado, tienen efectos adversos sobre la reproducción. Debe suponerse que los efectos provocados por un agente solo también se producirían mediante la combinación de los dos agentes Toxicología y/o farmacología animal En un estudio realizado en ratas, se llegó a la conclusión de que la letalidad dominante no fue inducida por la ribavirina en dosis de hasta 200 mg/kg administradas durante días (hasta 1.7 veces la dosis diaria máxima recomendada de ribavirina en humanos). Estudios a largo plazo en ratones y ratas (de 18 a 24 meses de duración y con dosis de 20 a 7 y de a 40 mg/kg/día, respectivamente; es decir, alrededor de 0.1 a 0.4 veces la dosis diaria máxima recomendada de ribavirina en humanos) han demostrado una relación entre la exposición crónica a la ribavirina y un aumento en la incidencia de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas) en los ratones. En las ratas, se observó degeneración retinal en los grupos de control, pero la incidencia fue mayor en las ratas que recibieron ribavirina. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Pacientes con hepatitis C crónica La seguridad y la eficacia de interferón en combinación con ribavirina para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C se evaluaron en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Todos los pacientes eran adultos, tenían enfermedad hepática compensada, virus de hepatitis C detectable, diagnóstico de hepatitis crónica mediante biopsia de hígado y no habían sido tratados previamente con interferón. Aproximadamente el 20 % de los pacientes de ambos estudios tenían cirrosis compensada (Child-Pugh clase A). Se excluyó de estos estudios a los pacientes coinfectados con VIH. En el Estudio NV1801, se aleatorizó a los pacientes para que reciban una dosis subcutánea de 180 mcg de interferón una vez por semana con un placebo oral, una dosis de 180 mcg de interferón una vez por semana con ribavirina en dosis de 00 mg por boca (peso corporal < 7 kg) o 1200 mg por boca (peso corporal 7 kg) o una dosis subcutánea de 3 miu de interferón alfa-2b tres veces por semana más ribavirina en dosis de 00 mg o 1200 mg por boca. Todos los pacientes recibieron tratamiento durante 48 semanas y seguimiento durante 24 semanas. La asignación del tratamiento con ribavirina o placebo fue a ciego. La respuesta virológica sostenida se definió como ARN del VHC indetectable (< 0 IU/ml) durante y después de la semana 68 del estudio. El interferón en combinación con la ribavirina dio como resultado una mayor RVS en comparación con el interferón solo o el interferón alfa-2b con ribavirina (Tabla ). En todos los grupos de tratamiento, los pacientes con genotipo de virus 1, independientemente de la carga vírica, tuvieron un índice de respuesta menor al interferón en combinación con la ribavirina que los pacientes con otros genotipos de virus. Tabla Respuesta virológica sostenida (RVS) a la terapia combinada (Estudio NV1801) alfa-2b + ribavirina 00 mg o 1200 mg + placebo + comprimidos de ribavirina de 00 mg o 1200 mg Todos los 197/444 (44 %) 6/224 (29 %) 241/43 (3 %) pacientes Genotipo 1 3/28 (36 %) 29/14 (20 %) 132/298 (44 %) Genotipos 2 a 6 94/19 (9 %) 36/79 (46 %) 9/1 (70 %) La diferencia en la respuesta general al tratamiento (interferón /ribavirina interferón alfa-2b/ribavirina) fue del 9 % (9 % CI 2.3; 1.3). En el Estudio NV1942, todos los pacientes recibieron una dosis subcutánea de 180 mcg de interferón una vez por semana y se los aleatorizó para un tratamiento de 24 o de 48 semanas y para que reciban ribavirina en dosis de 800 mg o de 00 mg/1200 mg (para un peso corporal < 7 kg/ 7 kg). La asignación en los cuatro grupos de tratamiento se estratificó por genotipo de virus y carga viral del VHC al inicio. 7 Los pacientes con genotipo 1 y elevada carga viral (definida como copias del ARN del VHC/ ml de suero > 2 x 6 ) fueron asignados, de forma preferencial, para recibir tratamiento durante 48 semanas. Respuesta virológica sostenida (RVS) y genotipo del VHC VHC 1 y 4: independientemente de la carga viral al inicio, el tratamiento durante 48 semanas con interferón y 00 mg o 1200 mg de ribavirina dio como resultado una mayor RVS (definida como ARN del VHC indetectable al final del período de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas) en comparación con el tratamiento más corto (de 24 semanas) y/o 800 mg de ribavirina. VHC 2 y 3: independientemente de la carga viral al inicio, el tratamiento durante 24 semanas con interferón y 800 mg de ribavirina generó una RVS similar en comparación con el tratamiento más prolongado (de 48 semanas) y/o una dosis de ribavirina de 00 mg o 1200 mg (consulte la Tabla 6). La cantidad de pacientes con genotipos y 6 fue demasiado pequeña para permitir una evaluación significativa. Tabla 6 Respuesta virológica sostenida como función del genotipo (Estudio NV1942) 24 semanas de tratamiento 48 semanas de tratamiento + ribavirina 800 mg (N = 207) + ribavirina 00 mg o 1200 mg* (N = 280) + ribavirina 800 mg (N = 361) + ribavirina 00 mg o 1200 mg* (N = 436) Genotipo 1 29/1 (29 %) 48/118 (41 %) 99/20 (40 %) 138/271 (1 %) Genotipos 2, 3 79/96 (82 %) 116/144 (81 %) 7/99 (76 %) 117/13 (76 %) Genotipo 4 0/ (0 %) 7/12 (8 %) /8 (63 %) 9/11 (82 %) *00 mg para un peso corporal < 7 kg; 1200 mg para un peso corporal 7 kg Otros factores de predicción de la respuesta al tratamiento Los índices de respuesta al tratamiento son inferiores en pacientes con factores de pronóstico negativos que reciben tratamiento con interferón alfa. En los Estudios NV1801 y NV1942, los índices de respuesta al tratamiento fueron inferiores en los pacientes de más de 40 años de edad (0 % frente a 66 %), en los pacientes con cirrosis (47 % frente a 9 %), en los pacientes que pesaban más de 8 kg (49 % frente a 60 %) y en los pacientes con genotipo 1 con carga vírica alta frente a carga vírica baja (43 % frente a 6 %). Los pacientes afroamericanos tuvieron índices de respuesta inferiores en comparación con los caucásicos. En los Estudios NV1801 y NV1942, la falta de respuesta virológica temprana a las 12 semanas (definida como ARN del VHC indetectable o > 2 log por debajo del valor inicial) fue motivo de interrupción del tratamiento. De los pacientes que carecieron de respuesta virológica temprana a las 12 semanas y completaron un tratamiento recomendado a pesar de la opción de interrumpir el tratamiento que indicaba el protocolo, /39 (13 %) alcanzaron una RVS. De los pacientes que carecieron de respuesta virológica temprana a las 24 semanas, 19 terminaron un tratamiento completo pero ninguno alcanzó una RVS Pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con VIH En el Estudio NR1961, se aleatorizó a los pacientes con HCC/VIH para que reciban una dosis subcutánea de 180 mcg de interferón una vez por semana más un placebo oral, una dosis de 180 mcg de interferón una vez por semana más ribavirina en una dosis diaria de 800 mg por boca, o una dosis subcutánea de 3 miu de interferón tres veces por semana más ribavirina en una dosis diaria de 800 mg por boca. Todos los pacientes recibieron el tratamiento durante 48 semanas y la respuesta virológica sostenida (RVS) se evaluó a las 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. La asignación del tratamiento con ribavirina o placebo fue a ciego en los grupos de tratamiento que recibieron interferón. Todos los pacientes eran adultos, tenían enfermedad hepática compensada, virus de hepatitis C detectable, diagnóstico de hepatitis C crónica mediante biopsia de hígado y no habían sido tratados previamente con interferón. Los pacientes también tenían CD4 + recuento celular 200 células/mcl o CD4 + recuento celular 0 células/mcl pero < 200 células/mcl y ARN del VIH-1 < 000 copias/ml y estado del VIH estable. Aproximadamente el 1 % de los pacientes del estudio tenía cirrosis. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Tabla 7 Respuesta virológica sostenida en pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con VIH (Estudio NR1961) + ribavirina 800 mg (N = 289) + placebo (N = 289) + ribavirina 800 mg (N = 290) Todos los pacientes 33 (11 %) 8 (20 %) 116 (40 %) Genotipo 1 12/171 (7 %) 24/17 (14 %) 1/176 (29 %) Genotipos 2, 3 18/89 (20 %) 32/90 (36 %) 9/9 (62 %) Los índices de respuesta al tratamiento fueron inferiores en los pacientes con factores de pronóstico negativos (que incluyen genotipo 1 del VHC, ARN del VHC > 800,000 IU/ml y cirrosis) que tenían HCC/VIH y recibieron tratamiento con interferón alfa.

8 De los pacientes que no demostraron ARN del VHC indetectable ni, como mínimo, una reducción de 2 log con respecto al inicio en la carga del ARN del VHC a las 12 semanas de terapia combinada de interferón y ribavirina, el 2 % (2/8) alcanzó una RVS. En los pacientes con HCC coinfectados con VIH que recibieron, durante 48 semanas, interferón solo o en combinación con tratamiento con ribavirina, las cargas media y mediana de ARN del VIH no aumentaron por encima del valor inicial durante el tratamiento ni en las 24 semanas posteriores al tratamiento. 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN Moderiba (ribavirina, USP) está disponible en comprimidos para administración oral. Cada comprimido de 200 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 200 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul claro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 200 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Cada comprimido de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 400 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul medio con forma de cápsula, que tiene grabado el número 400 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Cada comprimido de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 600 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul oscuro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 600 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Tiene la siguiente presentación: Frascos de 168 comprimidos de 200 mg NDC Moderiba también está disponible en paquetes de blísteres en las siguientes presentaciones: La caja de paquetes de dosis de Moderiba 600 contiene un total de 28 comprimidos de 200 mg de Moderiba (ribavirina, USP) y 28 comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada caja contiene 4 paquetes de dosis individuales de Moderiba 600. Cada paquete de dosis individual de Moderiba 600 contiene 7 (siete) comprimidos de 200 mg de Moderiba (ribavirina, USP) y 7 (siete) comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada comprimido de 200 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 200 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul claro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 200 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Cada comprimido de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 400 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul medio con forma de cápsula, que tiene grabado el número 400 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Caja de paquetes de dosis de Moderiba 600 NDC: Paquete de dosis de Moderiba 600 NDC: La caja de paquetes de dosis de Moderiba 800 contiene un total de 6 comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada caja contiene 4 paquetes de dosis individuales de Moderiba 800. Cada paquete de dosis individual de Moderiba 800 contiene 14 (catorce) comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada comprimido de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 400 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul medio con forma de cápsula, que tiene grabado el número 400 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Caja de paquetes de dosis de Moderiba 800 NDC: Paquete de dosis de Moderiba 800 NDC: La caja de paquetes de dosis de Moderiba 00 contiene un total de 28 comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) y 28 comprimidos de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada caja contiene 4 paquetes de dosis individuales de Moderiba 00. Cada paquete de dosis individual de Moderiba 00 contiene 7 (siete) comprimidos de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) y 7 (siete) comprimidos de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada comprimido de 400 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 400 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul medio con forma de cápsula, que tiene grabado el número 400 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Cada comprimido de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 600 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul oscuro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 600 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Caja de paquetes de dosis de Moderiba 00 NDC: Paquete de dosis de Moderiba 00 NDC: La caja de paquetes de dosis de Moderiba 1200 contiene un total de 6 comprimidos de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada caja contiene 4 paquetes de dosis individuales de Moderiba Cada paquete de dosis individual de Moderiba 1200 contiene 14 (catorce) comprimidos de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP). Cada comprimido de 600 mg de Moderiba (ribavirina, USP) contiene 600 mg de ribavirina y es un comprimido recubierto de color azul oscuro con forma de cápsula, que tiene grabado el número 600 de un lado y el logotipo 3RP del otro. Caja de paquetes de dosis de Moderiba 1200 NDC: Paquete de dosis de Moderiba 1200 NDC: Almacenamiento y manipulación Almacene el frasco de comprimidos Moderiba a 2 ºC (77 ºF); se permiten variaciones de temperatura de entre 1 ºC y 30 ºC (9 ºF y 86 ºF) [consulte Temperatura ambiente controlada según USP]. Mantenga el frasco bien cerrado. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE Consulte la Guía del medicamento aprobada por la FDA. Embarazo Se debe informar a los pacientes que la ribavirina puede causar defectos congénitos y/o la muerte del feto expuesto. El tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a hombres cuyas parejas estén embarazadas. Debe tenerse extremo cuidado de evitar el embarazo en las pacientes mujeres y en las parejas de los pacientes varones que reciben tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. No debe iniciarse el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) a menos que se haya informado resultados negativos en una prueba de embarazo inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes deben realizarse una prueba de embarazo al mes durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Debe informarse a las mujeres con capacidad de concebir y a los hombres cuyas parejas tengan capacidad de concebir sobre los riesgos teratogénicos/embriocidales y se les debe indicar que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Se debe recomendar a los pacientes que informen al proveedor de atención médica de inmediato en caso de embarazo [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (.1)]. Anemia El evento adverso más común asociado con la ribavirina es la anemia, la cual puede ser grave [consulte Recuadro de advertencias, Advertencias y precauciones (.2) y Reacciones adversas (6.1)]. Se debe informar a los pacientes que se requieren evaluaciones de laboratorio antes de comenzar el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) y, posteriormente, en forma periódica [consulte Advertencias y precauciones (.9)]. Se aconseja que los pacientes estén debidamente hidratados, en particular, durante las etapas iniciales del tratamiento. Se debe advertir a los pacientes que presenten mareos, confusión, somnolencia y fatiga que eviten conducir u operar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen el Moderiba (ribavirina, USP) con alimentos. Antes de iniciar el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP)/interferón, se debe preguntar a los pacientes acerca de sus antecedentes previos de consumo de drogas debido a que, en pacientes tratados con interferones, se han informado recaídas en la adicción a las drogas o la sobredosis. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten tomar alcohol, ya que esto puede agravar la infección por hepatitis C crónica. Se debe informar a los pacientes qué hacer en caso de que omitan una dosis de Moderiba (ribavirina, USP). Las dosis omitidas deben tomarse lo antes posible durante el mismo día. Los pacientes no deben duplicar la dosis siguiente. Se debe aconsejar a los pacientes que llamen a su proveedor de atención médica si tienen alguna pregunta. Se debe informar a los pacientes que se desconoce el efecto que el tratamiento con interferón /Moderiba (ribavirina, USP) utilizado para la infección por hepatitis C tiene sobre la transmisión y que se tomen las precauciones correspondientes para evitar la transmisión del virus de la hepatitis C. Se debe informar a los pacientes acerca de los posibles beneficios y riesgos que conlleva el uso de Moderiba (ribavirina, USP). Se deben proporcionar instrucciones sobre el uso correcto, que incluyan la revisión de los contenidos de la GUÍA DEL MEDICAMENTO adjunta, la cual no es una divulgación exhaustiva de todos los posibles efectos adversos. N. de patente en los EE. UU.: 7,723,3 Ref.: C , versión GUÍA DEL MEDICAMENTO Guía del medicamento aprobada por la FDA Moderiba (ribavirina, USP) Comprimidos Lea detenidamente esta Guía del medicamento antes de comenzar a tomar Moderiba (ribavirina, USP) y lea la Guía del medicamento cada vez que obtenga más Moderiba (ribavirina, USP). Puede haber nueva información. Esta información no reemplaza una consulta con el proveedor de atención médica acerca de su afección o tratamiento. Lea también la Guía del medicamento de PEGASYS 1 (interferón ). Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de Moderiba (ribavirina, USP)?

9 1. No debe tomar Moderiba (ribavirina, USP) solo para tratar la infección por hepatitis C crónica. Moderiba (ribavirina, USP) debe utilizarse con interferón para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica. 2. Moderiba (ribavirina, USP) puede provocarle un problema sanguíneo (anemia hemolítica) que puede empeorar cualquier problema cardíaco que tenga y provocarle un ataque cardíaco o la muerte. Informe a su proveedor de atención médica si alguna vez tuvo problemas cardíacos. Es posible que Moderiba (ribavirina, USP) no sea adecuado para usted. Si siente dolor en el pecho mientras toma Moderiba (ribavirina, USP), solicite atención de emergencia inmediatamente. 3. Moderiba (ribavirina, USP) puede causar defectos congénitos o la muerte de un bebé en gestación. Si está embarazada o si su pareja está embarazada, no tome Moderiba (ribavirina, USP). Usted o su pareja no debe quedar embarazada mientras toma Moderiba (ribavirina, USP) ni durante los 6 meses después de haber finalizado el tratamiento. Debe usar dos métodos anticonceptivos cuando tome Moderiba (ribavirina, USP) y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Las mujeres deben hacerse una prueba de embarazo antes de comenzar a tomar Moderiba (ribavirina, USP), todos los meses mientras dure el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP), y una vez al mes durante los 6 meses posteriores al tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP). Si usted o su pareja queda embarazada mientras toma Moderiba (ribavirina, USP) o dentro de los 6 meses posteriores a haber dejado de tomar Moderiba (ribavirina, USP), informe a su proveedor de atención médica de inmediato. Usted o su proveedor de atención médica debe comunicarse con el Registro de embarazos con ribavirina llamando al El Registro de embarazos con ribavirina reúne información acerca de lo que sucede con las madres y sus bebés si la madre toma Moderiba (ribavirina, USP) mientras está embarazada. Qué es Moderiba (ribavirina, USP)? Moderiba (ribavirina, USP) es un medicamento utilizado con otro medicamento llamado interferón para tratar la infección por hepatitis C crónica (que dura mucho tiempo) en personas cuyo hígado todavía funciona normalmente y que no fueron tratadas anteriormente con un medicamento llamado interferón alfa. Se desconoce si Moderiba (ribavirina, USP) es seguro y funcionará en niños menores de 18 años. Quiénes no deben tomar Moderiba (ribavirina, USP)? Consulte Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de Moderiba (ribavirina, USP)? No tome Moderiba (ribavirina, USP) si usted: Tiene ciertos tipos de hepatitis provocada porque su sistema inmunológico ataca a su hígado (hepatitis autoinmune); Tiene ciertos trastornos sanguíneos, como talasemia mayor o anemia de células falciformes (hemoglobinopatías); Tiene enfermedad renal grave; Toma didanosina (Videx o Videx EC). Hable con su proveedor de atención médica antes de empezar el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) si tiene cualquiera de esas afecciones médicas. Qué debo informar a mi proveedor de atención médica antes de tomar Moderiba (ribavirina, USP)? Antes de tomar Moderiba (ribavirina, USP), informe a su proveedor de atención médica si tiene o tuvo: Tratamiento para la hepatitis C que no le dio resultado. Reacciones alérgicas graves al Moderiba (ribavirina, USP) o a cualquiera de sus ingredientes. Consulte al final de esta Guía del medicamento la lista de ingredientes. Problemas respiratorios. Moderiba (ribavirina, USP) puede provocar problemas respiratorios o empeorarlos si ya los tiene. Problemas de visión. Moderiba (ribavirina, USP) puede provocar problemas de visión o empeorarlos si ya los tiene. Debe hacerse un examen ocular antes de iniciar el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP). Ciertos trastornos sanguíneos, como anemia. Presión arterial alta, problemas cardíacos o si tuvo un ataque cardíaco. Su proveedor de atención médica debe hacerle un análisis de sangre y examinar su corazón antes de que empiece el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP). Problemas de tiroides. Diabetes. La terapia combinada de Moderiba (ribavirina, USP) e interferón puede empeorar la diabetes o dificultar su tratamiento. Problemas hepáticos además de la infección por el virus de la hepatitis C. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otros problemas inmunitarios. Problemas de salud mental, incluidos depresión o pensamientos suicidas. Problemas de riñón. Trasplante de órgano. Adicción o abuso de drogas. Infección por el virus de la hepatitis B. Cualquier otra afección médica. Si está amamantando. Se desconoce si Moderiba (ribavirina, USP) pasa a la leche materna. Usted y su proveedor de atención médica deben decidir si va a recibir Moderiba (ribavirina, USP) o va a amamantar. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluyendo los recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Algunos medicamentos pueden provocar efectos secundarios graves si se toman mientras también toma Moderiba (ribavirina, USP). Algunos medicamentos pueden afectar la forma en que actúa Moderiba (ribavirina, USP) o Moderiba (ribavirina, USP) puede afectar la forma en que actúan otros medicamentos. En especial, informe a su proveedor de atención médica si toma algún medicamento para tratar el VIH, incluida la didanosina (Videx o Videx EC), o si toma azatioprina (Imuran 2 o Azasan). Sepa qué medicamentos toma. Mantenga una lista de ellos para mostrarle a su proveedor de atención médica o farmacéutico cuando adquiera un medicamento nuevo. Cómo debo tomar Moderiba (ribavirina, USP)? Tome Moderiba (ribavirina, USP) exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención médica le indicará qué cantidad de Moderiba (ribavirina, USP) debe tomar y cuándo debe hacerlo. Tome Moderiba (ribavirina, USP) con alimentos. Si omite una dosis de Moderiba (ribavirina, USP), tome la dosis omitida lo antes posible durante el mismo día. No duplique la siguiente dosis. Si tiene alguna pregunta sobre qué hacer, llame a su proveedor de atención médica. Si toma demasiada Moderiba (ribavirina, USP), llame a su proveedor de atención médica o al centro local de control de intoxicaciones de inmediato, o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato. Su proveedor de atención médica debe realizarle análisis de sangre antes de que comience el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP), en las semanas 2 y 4 de tratamiento, y luego según sea necesario para saber qué tan bien tolera el tratamiento y para controlar si hay efectos secundarios. Su proveedor de atención médica puede cambiar la dosis de Moderiba (ribavirina, USP) en función de los resultados de los análisis de sangre o los efectos secundarios que tenga. Si tiene problemas cardíacos, su proveedor de atención médica debe controlar su corazón mediante un electrocardiograma antes de comenzar el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) y, si es necesario, durante el tratamiento. Qué debo evitar mientras tomo Moderiba (ribavirina, USP)? Moderiba (ribavirina, USP) puede provocarle cansancio, mareos o confusión. No debe conducir ni operar máquinas si tiene cualquiera de estos síntomas. No beba alcohol, incluidos cerveza, vino y licor. Esto puede empeorar su enfermedad hepática. Cuáles son los posibles efectos secundarios de Moderiba (ribavirina, USP)? 9

10 Moderiba (ribavirina, USP) puede provocar efectos secundarios graves, incluidos los siguientes: Consulte Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de Moderiba (ribavirina, USP)? Hinchazón e irritación del páncreas (pancreatitis). Es posible que sienta dolor de estómago, náuseas, vómitos o diarrea. Reacciones alérgicas graves. Los síntomas pueden incluir urticaria, sibilancias, dificultad para respirar, dolor de pecho, hinchazón de la boca, la lengua o los labios, o erupción grave. Problemas respiratorios graves. La dificultad para respirar puede ser un signo de una infección pulmonar grave (neumonía) que puede provocar la muerte. Problemas oculares graves que pueden provocar pérdida de la visión o ceguera. Problemas hepáticos. Algunas personas pueden presentar un empeoramiento de la función hepática. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguno de estos síntomas: hinchazón estomacal, confusión, orina color marrón y coloración amarilla en los ojos. Depresión grave. Pensamientos suicidas e intentos de suicidio. Llame a su proveedor de atención médica u obtenga ayuda médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas que se enumeraron anteriormente. Estos pueden ser signos de efectos secundarios graves del tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP). Los efectos secundarios comunes de Moderiba (ribavirina, USP) administrada con interferón incluyen los siguientes: Síntomas similares a los de la gripe, sensación de cansancio, dolor de cabeza, temblores junto con temperatura elevada (fiebre), y dolores musculares y articulares Cambios de humor, irritabilidad, ansiedad y dificultad para dormir Pérdida del apetito, náuseas, vómitos y diarrea Pérdida del cabello Picazón Informe a su proveedor de atención médica sobre cualquier efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los efectos secundarios posibles del tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP). Para obtener más información, hable con su proveedor de atención médica o farmacéutico. Llame a su médico para que lo asesore acerca de los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la Administración de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) llamando al FDA-88. También puede informar los efectos secundarios a AbbVie Inc. llamando al Cómo debo almacenar Moderiba (ribavirina, USP)? Almacene los comprimidos de Moderiba (ribavirina, USP) a una temperatura de entre 9 F y 86 F (1 C y 30 C). Mantenga el frasco bien cerrado. Mantenga Moderiba (ribavirina, USP) y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general acerca del uso seguro y efectivo de Moderiba (ribavirina, USP) Se desconoce si el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) puede curar la hepatitis C o si puede prevenir el daño hepático (cirrosis), la insuficiencia hepática o el cáncer de hígado a causa de las infecciones por el virus de la hepatitis C. Se desconoce si el tratamiento con Moderiba (ribavirina, USP) prevendrá que una persona infectada transmita el virus de la hepatitis C a otra persona. A veces, los medicamentos se recetan con fines distintos a los detallados en la Guía del medicamento. No use Moderiba (ribavirina, USP) para una afección para la que no fue recetada. No administre Moderiba (ribavirina, USP) a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. Hacer esto puede causarles daño. Esta Guía del medicamento resume la información más importante sobre Moderiba (ribavirina, USP). Si desea obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica. Puede pedirle a su proveedor de atención médica o a su farmacéutico información sobre la edición de Moderiba (ribavirina, USP) para profesionales de la salud. Cuáles son los ingredientes de Moderiba (ribavirina, USP)? Principio activo: ribavirina Principios inactivos: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, povidona K 27-33, estearato de magnesio y agua purificada. El comprimido esta revestido con alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, polietilenglicol 330, talco, dióxido de titanio, FD&C azul n.º 2 [laca de aluminio carmín índigo] (solo el comprimido de 200 mg), FD&C azul n.º 1 [laca de aluminio azul brillante FCF] (solo los comprimidos de 400 mg y 600 mg) y cera de carnauba. Esta Guía del medicamento fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos. 1 PEGASYS es una marca comercial de Hoffmann-La Roche Inc. 2 Imuran es una marca comercial registrada de Prometheus Laboratories, Inc. Distribuido por AbbVie Inc. North Chicago, IL EE. UU Impreso en los EE. UU. N. de patente en los EE. UU.: 7,723,3 Copyright 2013 Kadmon Pharmaceuticals, LLC. Todos los derechos reservados. C , versión 1.0 Ref.: C Rev. noviembre de VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL