Esquizofrenia y tratamiento farmacológico

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1 ACTUALIZACIONES Esquizofrenia y tratamiento farmacológico Dr. Antonio Barbero González Farmacéutico Comunitario. Introducción En Psiquiatría existen dos grandes grupos de enfermedades: trastornos y psicosis. Los trastornos, antiguamente denominados neurosis, hacen referencia a alteraciones mentales, sin evidencias de lesiones orgánicas, que se caracterizan por la presencia de un nivel elevado de angustia o miedo y una hipertrofia disruptiva de los mecanismos compensadores de la misma. Es decir, el sujeto responde a ese miedo con una respuesta totalmente exagerada. El sujeto mantiene un adecuado nivel de introspección (conocimiento que el sujeto tiene de sus propios estados mentales) y conexión con la realidad pero presenta la necesidad de desarrollar conductas repetitivas y en muchos casos inadaptativas con objeto de disminuir el nivel de ansiedad. Se incluyen dentro de estos trastornos los siguientes: trastornos depresivos, de ansiedad, sexuales, del sueño, trastornos adaptativos, etc. Las psicosis es un término genérico para referirse a un estado mental descrito como una escisión o pérdida de contacto con la realidad. Las personas que experimentan psicosis pueden presentar alucinaciones o delirios y pueden exhibir cambios en su personalidad y pensamiento desorganizado. Estos síntomas pueden ir acompañados de un comportamiento inusual o extraño, así como dificultad para interactuar socialmente e incapacidad para llevar a cabo actividades de la vida diaria. Por lo tanto, podemos decir que la psicosis es un desorden mental grave, con o sin daño orgánico, caracterizado por un trastorno de la personalidad, pérdida del contacto con la realidad y causando un empeoramiento del funcionamiento social normal. Las psicosis presentan un desvío de la realidad como característica diferenciadora de otros problemas mentales. Dentro de los trastornos de psicosis podemos encontrar: esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, etc. Definición de esquizofrenia Trastorno mental grave caracterizado por la pérdida de contacto con la realidad (psicosis), presencia de alucinaciones, ideas delirantes, pensamiento anormal, aplanamiento afectivo, abulia y deterioro de la actividad social y laboral del individuo. Epidemiología Según la mayoría de los autores, la prevalencia de la esquizofrenia se encuentra en un 1 por ciento de la población. Afecta más a las clases socioeconómicas más bajas y urbanas. Esto puede ser debido a que esta enfermedad lleva a que las personas pierdan su empleo y por ello sus posibilidades de prosperar económicamente. Por la misma razón, se da más en personas solteras. Se da por igual en hombres y mujeres. En los hombres, la mayor incidencia se produce entre los 18 y los 25 años y en las mujeres entre los 26 y los 45 años. Por lo tanto, la edad media se sitúa en los 26 años. Etiología Se ignora la causa o las causas que producen esquizofrenia, pero se sabe que puede tener una base biológica. Una explicación de padecer la enfermedad podría ser el modelo de vulnerabilidad ante el estrés. Según el cual, la esquizofrenia se da en personas con una susceptibilidad de base neurológica. El desarrollo de la esquizofrenia se ha considerado como producto de la interacción entre esa vulnerabilidad y diferentes factores estresantes ambientales. Entre ellos podemos citar acontecimientos vitales estresantes, como el final de una relación sentimental; o tener que ir a realizar el servicio militar; incorporarse a un nuevo trabajo; ir a la universidad, etc. También el consumo abusivo de sustancias. La vulnerabilidad puede ser debido a una predisposición genética, complicaciones intrauterinas en el momento del nacimiento o postnatales, o bien, infecciones virales del sistema nervioso central. En cuanto a la predisposición genética, se ha visto que la mayoría de las personas con esquizofrenia carecen de anteceden- 36 Julio-Agosto 2015

2 tes familiares. Aunque es verdad, que en individuos con algún pariente de primer grado afectado de esquizofrenia tienen aproximadamente un 15 por ciento más de riesgo de padecer la enfermedad, en comparación con el 1 por ciento del riesgo de la población general; en gemelos monocigóticos, si uno de ellos es esquizofrénico, el otro tiene más del 50 por ciento de probabilidades de enfermar. Signos y síntomas No existe ningún síntoma que por sí mismo de lugar al diagnóstico de la esquizofrenia. El diagnóstico lo hará el psiquiatra teniendo en cuenta toda la historia clínica del paciente. Los síntomas característicos de la esquizofrenia se han clasificado en tres grandes categorías. Pero no todos los pacientes sufren los tres tipos de síntomas, aunque existen pacientes con más de un tipo. Síntomas positivos o psicosis Incluyen las alucinaciones y los delirios. que fuerzas ajenas a él están imponiéndole pensamientos o impulsos. Estos delirios son muy frecuentes en la esquizofrenia. Delirio somático. Creencia de que parte del cuerpo ha sufrido un cambio peculiar en su tamaño o en su forma. Delirios de grandeza. Se exagera sin motivo la importancia de uno mismo, hasta creerse poseedor de un gran poder o talento. El delirio de grandeza es síntoma de una baja autoestima y de una constante necesidad de aprobación de los demás. Delirio celotípico. Creencia de que el otro cónyuge le es infiel. Es muy frecuente en los ancianos. Delirio erotomaníaco. El individuo está convencido de que otra persona del sexo opuesto está enamorada de él o ella y se produce constantemente una comunicación amorosa. Normalmente se refieren a personas de mayor rango social. Síntomas negativos o de déficit Aplanamiento afectivo y restricción de la productividad; pobreza del habla y del pensamiento (alogia); pérdida de la motivación (abulia); pérdida de la capacidad para disfrutar (anhedonia) y ausencia de sociabilidad. Las alucinaciones son falsas percepciones sensoriales, como el ver animales o personas que no están presentes. Las alucinaciones pueden existir de cualquier modalidad sensorial (auditiva, olfatoria, visual, gustativa o táctil). Aunque las auditivas (las voces) son con mucho las más frecuentes. El paciente oye voces que hacen comentarios sobre su comportamiento, conversan unas con otras o emiten críticas y juicios severos sobre él mismo. El delirio consiste en una creencia errónea por una mala interpretación de la realidad. Existen diferentes tipos: De tipo persecutorio. El paciente cree que le siguen, le acosan, conspiran en su contra o le espían. Este tipo es muy frecuente en la esquizofrenia, denominándose esquizofrenia paranoide. Delirio de referencia. La persona llega a pensar que ciertas frases de libros, periódicos, letras de canciones, etc., están dirigidas específicamente a él o ella. Ideas delirantes de robo o de imposición del pensamiento. El individuo cree que los demás pueden leer su mente, que sus pensamientos están siendo transmitidos a otras personas o El aplanamiento afectivo se caracteriza por la inmovilidad y la falta de respuesta en la expresión facial del sujeto, el contacto visual pobre y la reducción del lenguaje corporal. La alogia o pobreza del habla se manifiesta por respuestas breves, lacónicas que producen una sensación de vacío interior. La anhedonia se puede manifestar por una falta de interés por las cosas y por consumir un tiempo considerable en actividades carentes de propósito. La ausencia de sociabilidad se manifiesta por la falta de interés por las relaciones interpersonales. Los síntomas negativos se asocian con frecuencia a una pérdida general y a una disminución del sentimiento de tener objetivos. Síntomas cognitivos Antiguamente, este grupo de síntomas se incluían dentro de los síntomas positivos. Están muy extendidos y pueden incluir difi- Julio-Agosto

3 ACTUALIZACIONES cultades en la expresión verbal, la atención y la memoria; pensamientos desorganizados y comportamientos extraños. La desorganización del pensamiento se manifiesta fundamentalmente por un habla inconexa, con saltos de un tema a otro sin objetivo aparente. El comportamiento extraño comprende desde las tonterías infantiloides hasta la agitación, pasando por la falta de higiene y una conducta inadecuada al contexto. Una forma extrema es el comportamiento motor catatónico, con rigidez postural, resistencia a los intentos de ser movido o actividad motora excesiva sin propósito ni estímulos provocados. La gravedad de la afectación cognitiva es uno de los principales factores causantes de la incapacidad global de estos enfermos. Los síntomas de la esquizofrenia acaban por producir un deterioro funcional en todas las actividades del individuo interfiriendo de manera importante en el trabajo, las relaciones sociales y el cuidado de uno mismo. Esto suele llevar emparejado la pérdida del empleo, aislamiento social, relaciones familiares deterioradas y disminución de la calidad de vida. No todos los síntomas descritos están presentes en todos los pacientes diagnosticados de esquizofrenia, sino que se pueden dar en otras enfermedades también. La esquizofrenia se caracteriza por una gran heterogeneidad entre los distintos individuos y una variabilidad en cada uno de ellos a lo largo del tiempo. La esquizofrenia se considera una enfermedad crónica y suele caracterizarse por varias fases en su evolución. Historia natural y fases de la esquizofrenia El inicio de la esquizofrenia puede ser repentino, o bien lento, a lo largo de los años. Así, algunos autores dividen la historia natural de la enfermedad en varias etapas, variando el tratamiento en las mismas. El dividir la enfermedad en diferentes fases tiene por objeto detectar lo antes posible el trastorno e instaurar el tratamiento sin demora. No hacerlo llevará a una alteración en el comportamiento social del individuo como fracaso escolar, laboral, autoagresiones, cambios en las relaciones interpersonales, conflictos familiares, etc. 1. Fase previa de la enfermedad. En esta fase se pueden detectar los factores de riesgo y la susceptibilidad a padecerla. Muchos autores no consideran esta fase independiente y la unen con la siguiente. 2. Fase prodrómica. También denominada de alto riesgo de desarrollar psicosis. Se caracteriza por una desviación del funcionamiento emocional, cognitivo, conductual o social y por la presencia de síntomas iniciales inespecíficos (pródromos). Algunos autores prefieren cambiar el término de pródromo por el de estado mental de alto riesgo (EMAR). Aparecen signos y síntomas subclínicos tales como retraimiento, irritabilidad, suspicacia, desorganización, etc., antes de la aparición de la propia enfermedad. El objetivo de esta fase es evitar, demorar, minimizar el riesgo de transición a psicosis. Por ello, las intervenciones van dirigidas por un lado, a tratar los síntomas presentes, y por otro, a intentar reducir el riesgo, su gravedad o su evolución a un primer episodio psicótico. Para ello, se utilizará tratamientos psicológicos y/o farmacológicos (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, etc.). No se intentará interpretar esos síntomas inespecíficos, sino señalar que existe un alto riesgo para la psicosis. Entre el 33 y el 58 por ciento aproximadamente de esta población hará una transición a la psicosis. 3. Fase del primer episodio psicótico. La aparición de este primer episodio psicótico puede ser brusco o insidioso. Pero la mayoría de los sujetos presentan esa fase prodrómica que puede ser lenta y gradual de diversos síntomas y signos: retraimiento social, pérdida de interés de la escuela o el trabajo, deterioro de la higiene y del cuidado personal, conducta poco habitual, episodios bruscos de enfado, etc.; tras los cuales puede aparecer un síntoma característico de la fase activa y de ahí ya se podría diagnosticar como primer episodio de psicosis. Este periodo, como se ha mencionado antes, podría durar días o varios meses. Las intervenciones en esta fase van dirigidos a proporcionar apoyo y psicoeducación y están centradas en ocuparse de los problemas inmediatos al inicio del tratamiento, en vez de indagar sobre traumas familiares, etc. Cuanto antes se trate este episodio, mejor será el pronóstico de la enfermedad, según la mayoría de los autores. 4. Fases propias de la esquizofrenia. La mayor parte de los pacientes alternan los episodios agudos con fases estables de remisión total o parcial. Son frecuentes los síntomas residuales entre los episodios. La esquizofrenia, como enfermedad 38 Julio-Agosto 2015

4 crónica, puede caracterizarse mediante tres fases que se fusionan unas con otras sin que existan unos límites claros y absolutos entre ellas. a) Fase aguda o de crisis. Durante esta fase los pacientes presentan síntomas psicóticos graves, como delirios y/o alucinaciones y un pensamiento gravemente desorganizado. Los pacientes no son capaces de cuidar de sí mismos de forma apropiada. Con frecuencia los síntomas negativos pasan a ser también más intensos. Esta fase se caracteriza por un episodio psicótico agudo y los objetivos son: evitar que el paciente sufra lesiones; controlar el comportamiento alterado; disminuir la gravedad de la psicosis y los síntomas asociados; identificar y resolver los factores que provocaron la aparición del episodio agudo; recuperar con rapidez el nivel óptimo de funcionamiento. b) Fase de estabilización o postcrisis. Durante esta fase se reduce la intensidad de los síntomas psicóticos agudos. La duración de esta fase puede ser de 6 meses o más. c) Fase estable o de mantenimiento. Los síntomas se estabilizan y si existen, éstos son menos intensos. Los pacientes pueden estar asintomáticos; otros pueden presentar síntomas no psicóticos, como ansiedad, depresión o insomnio. Cuando persisten los síntomas negativos y/o positivos como los delirios, las alucinaciones o trastornos del pensamiento, a menudo están presentes en formas atenuadas no psicóticas (ilusiones en vez de alucinaciones; ideas sobrevaloradas en vez de delirios). La remisión completa, es decir, el restablecimiento de la función previa a la aparición del trastorno, no es frecuente en esta enfermedad. De los pacientes que tienen un episodio de esquizofrenia, el por ciento acaba por hacer recidivas. La evolución de la enfermedad puede ser continua o intermitente. Durante los primeros 5 años puede existir un deterioro progresivo de las actividades sociales y laborales del paciente además de un paulatino abandono de los cuidados de sí mismo, los síntomas negativos pueden aumentar y puede existir un declive de la capacidad cognoscitiva. Existen algunos datos que indican que la enfermedad se puede agravar en los últimos años de vida, especialmente en las mujeres. La esquizofrenia se ha vinculado con un 10 por ciento de riesgo de suicidio. También supone un factor de riesgo relativamente modesto de comportamiento violento, en un grado mucho menor que el atribuible al consumo abusivo de sustancias. No obstante, se pueden dar situaciones de conducta peligrosa cuando el paciente obedece las instrucciones de sus alucinaciones auditivas o se defiende del ataque de un perseguidor imaginario. Tipos de esquizofrenia Se clasifican según los síntomas predominantes en el momento de la evaluación, pero pueden modificarse a lo largo del tiempo. Tipo paranoide. Las características prominentes son los delirios o las alucinaciones auditivas. Sin embargo la función cognitiva y de afecto se encuentran relativamente bien. Tipo desorganizado. Destaca el habla y la conducta desorganizada y el afecto plano e inapropiado. Tipo catatónico. Lo más destacado son los siguientes síntomas o rasgos: inmovilidad, excesiva actividad motora sin ningún propósito, negativismo extremo. Tipo residual. Ausencia de síntomas positivos con presencia continua de síntomas negativos. Pero lo característico es una forma atenuada de síntomas positivos o negativos. Tipo indiferenciado. Categoría inespecífica o cajón de sastre donde se diagnostica a aquel que no tiene síntomas característicos del esquizofrénico paranoide, desorganizado ni catatónico. En un mismo paciente se pueden dar cambios de un tipo a otro con el paso del tiempo, generalmente de la forma paranoide a la desorganizada o indiferenciado. También hay que decir que hoy día no se utiliza esta clasificación para el diagnóstico. Diagnóstico El diagnóstico lo basará el psiquiatra en la evolución global del historial clínico, los síntomas y los signos. El criterio fundamental para el diagnóstico de esquizofrenia es la presencia de dos o más síntomas típicos (delirio, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado, síntomas negativos) durante una parte significativa de un periodo mínimo de un mes. Además también los síntomas prodrómicos o residuales de la enfermedad con alteración de una o más áreas de la actividad social, laboral o del cuidado de uno mismo. Por supuesto, el Julio-Agosto

5 ACTUALIZACIONES médico descartará antes el consumo de sustancias de abuso. También se utilizan los criterios de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition. A. Características de los síntomas. Dos o más de los siguientes, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de un mes (o menos, si ya se ha tratado con éxito). 1. Delirios o ideas delirantes 2. Alucinaciones 3. Lenguaje desorganizado, incoherencia 4. Comportamiento catatónico o gravemente desorganizado 4. Síntomas negativos: abulia, alogia, aplanamiento afectivo B. Disfunción social/laboral. Durante una parte significativa del tiempo, desde el inicio de la alteración, una o más áreas importantes de actividad, como son el trabajo, las relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo, están claramente por debajo del nivel alcanzado previo al inicio. C. Duración. Persisten signos continuos de alteración durante al menos 6 meses. Este periodo de seis meses debe incluir al menos un mes con síntomas que cumplan el criterio A, pudiendo incluir los periodos prodrómicos y residuales. D. Exclusión de trastornos esquizoafectivos y del estado de ánimo. E. Exclusión de consumo de sustancias o de condición médica. F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo. Si existe una historia de trastorno autista o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnóstico adicional de esquizofrenia sólo se realizará si las ideas delirantes o las alucinaciones también se mantienen durante al menos 1 mes. Pronóstico En general, se puede decir que 1/3 de los pacientes con el tratamiento mejorarán de forma notable y duradera; otro 1/3 mejorará algo, con recaídas intermitentes y deterioro residual; y por último, 1/3 sufrirá una grave incapacitación permanente. Son factores de buen pronóstico: existencia de una capacidad funcional aceptable antes de la enfermedad; comienzo de la enfermedad tardío y/o repentino; antecedentes familiares de trastorno del estado de ánimo en lugar de esquizofrenia; alteración cognitiva mínima; tipo de esquizofrenia paranoide o no deficitaria. Son factores de mal pronóstico: la edad temprana de comienzo de la enfermedad; la pobreza funcional previa a la enfermedad; la historia familiar de esquizofrenia; diagnóstico de esquizofrenia de tipo desorganizado o deficitario con muchos síntomas negativos; los hombres tienen peor pronóstico que las mujeres ya que éstas responden mejor al tratamiento con medicamentos antipsicóticos. También hay que decir que la esquizofrenia se puede presentar junto con otros trastornos psiquiátricos. Así, cuando se asocia a intensos síntomas obsesivos-compulsivos, tienen un pronóstico desfavorable; pero si se presenta junto a síntomas de trastorno de personalidad bordeline, el pronóstico es mejor. El consumo abusivo de sustancias es un problema significativo en el 50 por ciento de los pacientes esquizofrénicos. El consumo simultáneo de drogas es un mal pronóstico. Tratamiento de la esquizofrenia El tratamiento para la esquizofrenia puede realizarse con terapia farmacológica, terapia electroconvulsiva y terapia psicosocial Los datos científicos indican que la terapia farmacológica es esencial. Los fármacos para la esquizofrenia se utilizan en los episodios agudos, prevención de futuros episodios y para la mejoría de los síntomas entre episodios. Los objetivos que se plantean con el tratamiento son: aliviar los síntomas agudos; maximizar la calidad de vida y el funcionamiento social del paciente; y mantener la recuperación o evitar los síntomas agudos. Los medicamentos antipsicóticos son el principal tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, también se utilizan otros fármacos, como los estabilizantes del ánimo y otros medicamentos coadyuvantes. Durante mucho tiempo la alteración en la actividad dopaminérgica se consideraba la única causa de los síntomas de esquizofrenia. De esta manera, la hipoactividad de los sistemas mesocorticales dopaminérgicos sería la responsable de los síntomas negativos y cognitivos; y la hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos mesolímbicos sería la responsable de los síntomas positivos. Los sistemas de síntesis presináptica de dopamina y la secreción serían los mecanismos mayoritariamente afectados. Sin embargo, esas anormalidades dopaminérgicas 40 Julio-Agosto 2015

6 no llegan a explicar todos los síntomas asociados con la esquizofrenia. Medicamentos antipsicóticos de 1ª generación Hoy día existen abundantes datos científicos que confirman una disfunción en el sistema glutamato como otra posible causa de esquizofrenia. Las observaciones de que antagonistas de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), como fenciclidina y ketamina, pueden causar síntomas clínicos similares a aquellos vistos en pacientes con esquizofrenia, sugieren que la esquizofrenia podría estar relacionada con una disminución en la función de los receptores NMDA que se encuentran en el cerebro. Más recientemente se ha observado que anticuerpos de receptores NMDA podrían inducir un estado psicótico que se asemeja a la esquizofrenia. A diferencia del sistema dopaminérgico, que se encuentra preferentemente en regiones del ganglio basal y zona frontotemporal, el sistema glutamato está ampliamente distribuido por todo el cerebro y afecta a regiones sensoriales, además de aquellas que incluyen los procesos de alta jerarquía como son la memoria y el proceso de pensamiento. Tabla 1 Potencia de los antipsicóticos de 1ª generación Alta potencia Haloperidol Flufenazina Trifluoroperazina Tiotixeno Media potencia Perfenazina Loxapina Baja potencia Clorpromazina Tioridazina También se les denomina convencionales, típicos, neurolépticos, antipsicóticos clásicos, antagonistas dopaminérgicos, etc. Se clasifican según su potencia antipsicótica (ver tabla 1). Dicha potencia está relacionada con su afinidad por los receptores D2. Así, a mayor potencia, mayor afinidad y mayores los efectos extrapiramidales. Por el contrario, aquellos antipsicóticos de 1ª generación con menos reacciones extrapiramidales, son aquellos con menor afinidad por los receptores D2 y más afinidad sobre los receptores anticolinérgicos, aumentando los riesgos de sedación y deterioro cognitivo. Los medicamentos antipsicóticos son el tratamiento principal de la esquizofrenia. Todos los antipsicóticos actúan en parte sobre los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2). Los antipsicóticos se han clasificado tradicionalmente en antipsicóticos de 1ª generación (o típicos) y los de 2ª generación o atípicos. Los de 1ª generación se cree que sólo actúan como antagonistas de D2. Se ha demostrado que del 65 al 70 por ciento de la ocupación de los receptores D2 está asociado con una respuesta antipsicótica, mientras que si la ocupación es del 80 por ciento o superior, se asocia con efectos secundarios de tipo extrapiramidal (ver más adelante). Debido a esta fuerte afinidad por los receptores D2, los antipsicóticos de 1ª generación tienen un alto riesgo de efectos secundarios incluso a dosis más bajas terapéuticas. Los antipsicóticos de 2ª generación o atípicos tienen más poder antagonista de los receptores de la serotonina tipo 2ª (5-HT2A) y reducen la afinidad de unión por los receptores D2, lo que daría lugar a una reducción, aunque no eliminaría el riesgo de efectos extrapiramidales y elevación de prolactina. Sin embargo, estos antipsicóticos pueden provocar, por el contrario, un aumento de algunos factores de riesgo cardiovascular, como veremos más adelante. Los antipsicóticos de 1ª generación son eficaces para reducir la mayor parte de los síntomas de la esquizofrenia, tanto positivos, como los negativos. Poseen un margen terapéutico de seguridad muy elevado por lo que las sobredosis apenas llegan a ser mortales si no se complican con problemas médicos preexistentes o por el consumo simultáneo de alcohol u otras medicaciones. En la sobredosis, la depresión respiratoria y la hipotensión son los síntomas que comportan mayor riesgo. Existen preparados para administración oral, intramuscular y en forma depot. La vía parenteral intramuscular de acción breve es la que alcanza antes la concentración máxima. Las formas de administración depot se utilizan más en el mantenimiento, especialmente para mejorar la adherencia al tratamiento. La dosis eficaz de un antipsicótico de 1ª generación está íntimamente relacionada con su afinidad por los receptores dopaminérgicos, especialmente los D2. Ello hace que precisen también menores dosis (ver tabla 2). Por ello, a mayor afinidad, mayor potencia, pero también mayores son las probabilidades de producir efectos secundarios extrapiramidales, tal y como se ha comentado anteriormente. Los de baja potencia, por el contrario, producen más sedación Julio-Agosto

7 ACTUALIZACIONES Tabla 2 Dosificación de antipsicóticos de 1ª generación Medicamento Nombre comercial Dosis diaria inicial Dosis óptima diaria Tomas al día Dosis equipotente (mg) Pimozida Orap 2 mg 2-20 mg 1 /día 1,3 Haloperidol Haloperidol 2-5 mg 2-50 mg 3 /día 2 Flufenazina IM Modecate 12,5-25 mg 25 mg 2-6 semanas 2 Trifluoroperazina Eskazine 2-10 mg 5-40 mg 2 /día* 5 Perfenazina Decentan 4-8 mg mg 3 /día* 10 Zuclopentixol Cisordinol mg mg 25 Clorpromazina Largactil mg mg 3 /día* 100 Levomepromazina Sinogan mg mg 2-3 /día 100 Tioridazina Meleril mg 2-4 /día 100 Sulpiride Dogmatil 200 mg /día 200 *Admiten la toma de una sola dosis diaria nocturna e hipotensión ortostática. Por lo que es conveniente ir aumentando la dosis de forma gradual. Efectos secundarios de los antipsicóticos de 1ª generación * Sobre el sistema autónomo (efectos anticolinérgicos) Son muy comunes. Son efectos un poco molestos, pero no severos, excepto en aquellos pacientes de edad avanzada con enfermedades preexistentes como hipertrofia prostática, glaucoma o estreñimiento. Se producen más con los antipsicóticos de tipo alifático (clorpromazina) y piperidinas (tioridacina). Estos efectos anticolinérgicos están relacionados con la dosis y son aditivos. La mayoría de estos efectos se pueden minimizar cambiando a una pauta de dosis de una sola vez al día al acostarse; disminuyendo la dosis del antipsicótico o cambiando del mismo. La sequedad de boca y visión borrosa tendrán lugar más a menudo al inicio del tratamiento, produciéndose una cierta tolerancia a medida que avance el tratamiento (alrededor de dos semanas). El estreñimiento puede ser muy importante si no se toman medidas desde el comienzo del tratamiento. Si las heces se hacen muy duras, se utilizarán laxantes ablandadores tipo docusato, lactulosa, etc. Se ayudará de ingesta abundante de líquidos y de ejercicio. Los problemas a nivel sexual son los de eyaculación, principalmente eyaculación retardada o ausencia de la misma. En algunos casos también se pueden producir dolores en la zona suprapúbica en el orgasmo. Normalmente estos efectos son reversibles y si es necesario se cambia a otro antipsicótico. En los casos de queja de impotencia o alteraciones de eyaculación no hay que asumir que siempre tiene la culpa el medicamento, si no que dichas disfunciones sexuales son inherentes a esta alteración psiquiátrica. * Sobre el Sistema Nervioso Central La sedación es el efecto más frecuente. Se produce con casi todos los medicamentos antipsicóticos, pero es más frecuente con los de baja potencia. Se produce de manera más pronunciada al principio, pero la mayoría de los pacientes van adquiriendo cierta tolerancia. Si el paciente está agitado, esta sedación le puede venir bien, pero ya en la fase de mantenimiento puede ser un problema, aunque puede mejorar con una reducción de la dosis diaria, toma única nocturna o cambio a otro antipsicótico. La psicosis tóxica o intoxicación anticolinérgica central se caracteriza por un deterioro de memoria, confusión, delirio y alucinaciones. En estos casos lo normal es cambiar a otro antipsicótico, especialmente de segunda generación. La retención urinaria es particularmente importante en hombres de edad avanzada con hiperplasia de próstata. La retención total requerirá sondar y cambiar de antipsicótico. Los medicamentos antipsicóticos pueden reducir el umbral convulsivo y dar lugar a crisis comiciales, siendo la clozapina (2ª generación) la que comporta mayor riesgo. Su frecuencia de- 42 Julio-Agosto 2015

8 penderá de la dosis; a mayor dosis, mayor riesgo. Si el paciente sufre una convulsión se suspenderá la medicación antipsicótica (no con clozapina) o se reducirá la dosis en un 50% hasta realizar una evaluación neurológica. El síndrome neuroléptico maligno es un efecto adverso que se puede llegar a producir en el 1,4% de los pacientes en tratamiento con los neurolépticos. Se caracteriza por fiebre, rigidez muscular, taquicardia, hipertensión, sudoración intensa e incontinencia, alteraciones de la consciencia tales como estupor, mutismo y coma. En algunos casos pueden llegar a producir una secuela neurológica como demencia y signos de parkinsonismo. El proceso comienza a los 3-9 días después del inicio del tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Posteriormente los síntomas progresan rápidamente. Éstos duran 5-10 días después de discontinuar la medicación, 30 días en las formulaciones depot. Los casos que acaban en muerte, está presente rabdomiolisis y mioglobinuria con fallo renal agudo, colapso cardiovascular, trombosis intravascular con embolismo pulmonar e insuficiencia respiratoria. * Sobre el Sistema Cardiovascular * Sobre el Sistema Endocrino Son muy comunes con este tipo de antipsicóticos el desarrollo de galactorrea y amenorrea en mujeres y ginecomastia en hombres. Todos estos antipsicóticos producen un aumento de prolactina al bloquear la acción inhibitoria de la dopamina sobre la hipófisis. La hiperprolactinemia da lugar a galactorrea en un 1-5 por ciento de los pacientes y las alteraciones del ciclo menstrual en hasta un 20 por ciento de las mujeres. El tratamiento consistirá exclusivamente en la disminución de la dosis para hacer desaparecer el problema o al menos disminuirlo. Este problema es totalmente reversible, lo cual debe tranquilizar a los pacientes. Los antipsicóticos, debido a su mecanismo de acción de bloqueo de la dopamina en el hipotálamo, producen comúnmente desarreglos menstruales. No obstante, la amenorrea y las reglas irregulares son muy comunes en los pacientes psiquiátricos. La ginecomastia, por el contrario, no es tan común. Se desarrolla varios meses después de iniciado el tratamiento. Para ello lo mejor es disminuir la dosis, siempre y cuando lo permita la clínica. Otro efecto muy común es el aumento de peso, que puede darse hasta en el 40% de los pacientes. El más frecuente es la hipotensión ortostática. Es más común con los antipsicóticos con estructura química alifática y piperidínica, siendo extraña esta reacción en los antisipsicóticos de alta potencia, excepto cuando se administran parenteralmente. Se suele producir en las primeras horas o días del tratamiento, llegando los pacientes a desarrollar cierta tolerancia durante la primera semana. Por ello, las elevaciones de las dosis deben producirse lentamente. Aquellos pacientes ancianos o que se encuentran en tratamiento con otros fármacos con efectos hipotensivos serán de alto riesgo. En algunos casos, se producirá una taquicardia refleja. Algunos antipsicóticos de primera generación pueden llegar a desarrollar alteraciones en el electrocardiograma. La clorpromazina puede producir una prolongación del intervalo QT y PR, aplanamiento de onda T y depresión del segmento ST; la tioridacina se asocia con arritmias malignas del tipo Torsade des Pointes. * Varios Otros efectos adversos descritos con estos medicamentos pueden ser pigmentación de la piel y en los ojos; erupción cutánea en cara, cuello, pecho y extremidades; aumento de transaminasas, etc. * Efectos secundarios extrapiramidales Estos, sin lugar a dudas, son los efectos adversos más importantes, tanto en términos de frecuencia, como los responsables de que los pacientes incumplan los tratamientos. Existen principalmente tres tipos o categorías de efectos extrapiramidales: distonías, pseudoparkinsonismo y acatisia. Una cuarta categoría, la discinesia tardía, aunque técnicamente es un efecto extrapiramidal, su mecanismo de producción y su tratamiento la hacen diferente de los tres anteriores. Distonías. Se caracteriza por la contracción espástica de Julio-Agosto

9 ACTUALIZACIONES grupos musculares que producen dolor y terror en el paciente. Se da en el 10 por ciento de los pacientes que inician el tratamiento y en el 90 por ciento de los casos ocurrirá en las 72 horas de la terapia neuroléptica. Se da más en pacientes jóvenes, hombres, con antipsicóticos de alta potencia, dosis altas y administración intramuscular. Las reacciones distónicas son generalmente breves y responden bien al tratamiento. Entre las distonías se pueden citar: crisis oculogiras (desviaciones oculares involuntarias, hacia arriba y ocasionalmente laterales, hacia abajo u oblicuas), distonía cervical, opistono (arqueos de la espalda), trismo (mandíbula apretada o la boca abierta), laringoespasmo, muecas faciales, etc. El laringoespasmo es el único efecto que puede comprometer la vida del paciente. En estos casos puede ser necesaria la traqueotomía urgente. Las distonías pueden revertir en minutos con anticolinérgicos por vía intravenosa, aunque también se puede emplear la vía intramuscular. Pueden utilizarse también los antihistamínicos, como la difenhidramina (por su efecto anticolinérgico). Se aconseja seguir con el anticolinérgico por vía oral durante una o dos semanas después de la remisión tras el tratamiento agudo, debido a la posibilidad de recurrencia (ver tabla 3). La base del tratamiento de los efectos extrapiramidales es restablecer el equilibrio entre la funciones dopaminérgicas y las colinérgicas en la zona del estriado. El bloqueo postsináptico dopaminérgico de los antipsicóticos de 1ª generación causa un desequilibrio entre estos dos neurotransmisores, resultando un aumento del sistema colinérgico, dando lugar a la aparición de los efectos extrapiramidales. Por ello, el tratamiento de dichos efectos, tiene por objeto restaurar ese equilibrio perdido y por ello se utilizan los anticolinérgicos (Trihexifenidilo, Biperidino) para intentar reducir ese balance. Otra vía sería utilizar un tratamiento que restaurara dicho equilibrio incrementado la actividad dopaminérgica. Esta es la base de la utilización del agonista dopaminérgico amantadina. Aunque siempre, antes de introducir un medicamento nuevo, lo más aconsejable sería reducir la dosis o cambiar la toma de la medicación por la noche con lo que se puede reducir o eliminar el efecto extrapiramidal. Pseudoparkinsonismo. Se caracteriza por síntomas iguales que los de la enfermedad de Parkinson: rigidez, temblor, acinesia, bradicinesia. Estos síntomas aparecen después de varias semanas de comienzo de la medicación antipsicótica y es dosis dependiente. Normalmente se resuelve al suspender la medicación. La acinesia y la bradicinesia cursan con movimientos lentos, indiferencia a los estímulos y limitación emocional. En muchos casos se mal diagnostica como depresión, esquizofrenia residual, etc. Se da más en personas ancianas y se produce más frecuentemente con los antipsicóticos de baja potencia. Estos efectos responden bien a la reducción de la dosis del antipsicótico o al tratamiento con anticolinérgicos (ver tabla 3) Acatisia. Es el más común y más problemático de todos los efectos extrapiramidales. Los pacientes refieren una sensación interna de agitación y una necesidad irresistible de mover diversas partes del cuerpo. La forma más frecuente es la que lleva al paciente a andar y no poder estar sentado. El incumplimiento del tratamiento es muy común y si no se trata puede causar disforia y posiblemente una conducta agresiva y suicida. No tiene preferencias por ningún grupo de edad y el comienzo puede ocurrir días o semanas del inicio del tratamiento antipsicótico. Suelen producirlo más a menudo los antipsicóticos de 1ª generación de alta potencia. El primer paso para el tratamiento sería la reducción lenta y pequeña de la dosis del antipsicótico. De todos los efectos extrapiramidales descritos hasta ahora es el que peor responde al tratamiento. Por ello, los medicamentos anticolinérgicos son de una eficacia limitada, pero se suelen utilizar como primera opción; también se han utilizado betabloqueantes como el propanolol a dosis entre mg/día, con vigilancia de la presión arterial y el pulso. También se han utilizado las benzodiacepinas loracepam y clonacepam. Tabla 3 Tratamiento de los efectos extrapiramidales Medicamento Trihexifenidilo Biperidino Amantadina Marca comercial Artane Akineton Amantadina Level Dosis diaria 4-15 mg 4-12 mg mg Tomas diaria Discinesia tardía. Trastorno de movimientos involuntarios anormales hipercinéticos causado por la exposición mantenida a la medicación antipsicótica. La propia esquizofrenia puede producir discinesia tardía. Los factores de riesgo son edad avanzada, sexo femenino, depresión mayor, enfermedades como diabetes y dosis altas de antipsicóticos. 44 Julio-Agosto 2015

10 La discinesia tardía es un efecto de aparición tardía, de ahí su nombre, que parece un efecto extrapiramidal pero su etiología y su tratamiento son diferentes a los efectos extrapiramidales. Normalmente afecta a la zona orofacial (bucolinguomasticatoria), pero los casos más severos incluyen movimientos de los dedos, brazos y piernas. Los movimientos coreiformes espasmódicos hacen a menudo que parezcan realizados a propósito: paciente que está constantemente ajustándose las gafas, el pelo. Las manifestaciones clínicas de la discinesia tardía son similares a las reacciones extrapiramidales que hemos visto más arriba, pero existen algunas diferencias entre ellas. La discinesia tardía aparece típicamente al reducir la dosis del neuroléptico o en la retirada del mismo y mejora cuando la dosis del neuroléptico se incrementa; empeora con la administración de anticolinérgicos y puede persistir durante meses o años después de la retirada del antipsicótico. La discinesia tardía se cree que es el resultado de un bloqueo de los receptores dopaminérgicos a largo plazo, en la zona del estriado, que provoca una hipersensibilidad a estos receptores. Por eso las reacciones extrapiramidales son consecuencia de una deficiencia dopaminérgica, mientras que en la discinesia tardía es debido a un relativo exceso dopaminérgico. Hay que distinguir entre la discinesia que se produce al retirar la medicación y la propia discinesia tardía. La discinesia por retirada tiene virtualmente idénticos síntomas, normalmente aparece dentro de la semana o dos semanas de la discontinuación del antipsicótico, y lentamente disminuye y desaparece dentro de las siguientes 12 semanas. Se cree que esta discinesia por retirada es debido a un estado temporal hiperdopaminérgico en la ganglia basal que surge en la discontinuación del antipsicótico bloqueante de dopamina; en la discinesia tardía los síntomas van más allá de las 12 semanas. No existe un tratamiento con una efectividad clara, pero siempre habría que intentar lo siguiente: retirar todos los medicamentos anticolinérgicos y el antipsicótico disminuir la dosis hasta donde clínicamente se pueda para prevenir un empeoramiento futuro de la discinesia tardía. Esto provocará un empeoramiento al principio, pero evitará la probabilidad de un empeoramiento a largo plazo. Si lo que se quiere es suprimir los síntomas, lo mejor es aumentar la dosis del antipsicótico. Esto se debe considerar solamente, si los síntomas son muy significativos e interfieren con la vida social del paciente. Otros tratamientos utilizados son: Amantadina, tetrabenazina, clonazepam, melatonina, ginkgo-biloba, Vitamina E, Vitamina B6, etc. Medicamentos antipsicóticos de 2ª generación Debido a todos los efectos adversos que se producían con los antipsicóticos de 1ª generación, especialmente de los efectos extrapiramidales y con la aparición de los antipsicóticos atípicos, los clínicos pensaron que sería mejor comenzar los tratamientos con estos antipsicóticos y dejar para el olvido a los de 1ª generación. De esta manera todas las guías de tratamiento de la esquizofrenia se inclinaban sin lugar a dudas hacia la utilización exclusiva de los atípicos. Estos antipsicóticos no tienen una homogeneidad en cuanto a estructuras químicas, de ahí su nombre de atípicos. Pero al igual que los antipsicóticos de 1ª generación, éstos también son antagonistas de los receptores de dopamina, pero además también bloquean los receptores de 5 hidroxi-triptamina, subunidad 2. Éstos últimos con mucha mayor afinidad (ver tabla 4). Tabla 4 Afinidad relativa hacia los receptores por los antipsicóticos Fármaco Dopamina Serotonina Noradrenalina Histamina Acetilcolina Receptores D 1 D 2 5HT 2A 5HT 2 α 1 H 2 M 1-5 Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Amilsuprida Haloperidol Fuente: Panorama Actual Med 2008; 32 (317): Julio-Agosto

11 ACTUALIZACIONES Clozapina Olanzapina Presenta actividad antagonista sobre receptores dopaminérgicos D1 y D2, así como los receptores 5HT, adrenérgicos (hipotensión, somnolencia), histamínicos (somnolencia, aumento de peso) y muscarínicos. Estructuralmente muy parecido a clozapina, y su perfil de afinidad por los diferentes receptores también es similar. Variando su afinidad mayor por los D2 y menor por los α-1 adrenérgicos (Tabla 4). Es muy efectivo en aquellos pacientes que son resistentes al tratamiento con los antipsicóticos convencionales. Para muchos autores es el antipsicótico más efectivo. Las dosis efectivas oscilan entre mg al día, aumentándose diariamente mg/día y luego mg semanales. La dosis máxima se sitúa en 900 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes son sedación, aumento de peso, hipersalivación, taquicardia, hipotensión y fiebre. También se asocia con riesgo de crisis convulsivas, ligado a la dosis. No produce efectos extrapiramidales, pero puede dar lugar a una reacción adversa, que es la agranulocitosis, que puede ser muy peligrosa y que en un 1% de los pacientes en tratamiento puede ser mortal. Por eso, antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una analítica de sangre con recuento y fórmula leucocitaria. El recuento se realiza semanalmente durante las primeras 18 semanas del tratamiento y posteriormente cada mes mientras dure el tratamiento. A los pacientes se les debe asesorar y educar para que adviertan a su médico de síntomas como fiebre o infección. Risperidona Potente antagonista de receptores 5-HT2 y D2, siendo muy efectivo en el tratamiento de síntomas negativos, positivos y afectivos. Tiene escasa afinidad por los receptores muscarínicos y alta por los α-1 adrenérgicos y antihistamínicos. Dosificación entre 3 y 12 mg al día y por sus características farmacocinéticas (semivida) se puede administrar una única dosis diaria. Los efectos secundarios más frecuentes son sedación, disfunción eréctil (disminución de la líbido), leve aumento de peso e incremento de prolactina (galactorrea y alteraciones menstruales). Se asocia con sintomatología extrapiramidal que es dosisdependiente. Al principio del tratamiento se puede producir hipotensión ortostática y taquicardia refleja, desapareciendo éstas con la continuación del tratamiento. Se utiliza en dosis de mg al día y entre los efectos secundarios se pueden citar con un 2 por ciento aturdimiento, boca seca, acatisia, insomnio. Con menos frecuencia puede aparecer dispepsia, ansiedad, náusea, temblor, hipotensión ortostática y diaforesis (excesiva sudoración). Dosis mayores de 10 mg aumentan la probabilidad de efectos extrapiramidales. Otro efecto secundario importante y bastante preocupante es el aumento de peso, cuyo incremento puede oscilar entre los 3,5 y los 12 Kg durante las primeras semanas. Sertindol No tiene afinidad por los receptores histaminérgicos (tabla 4), es decir, produce menos sedación. La dosis diaria se sitúa entre los mg, iniciándose con 4 mg/día y aumentando 4 mg cada 3-4 días hasta conseguir la dosis más efectiva. Congestión nasal, hipotensión postural, sedación, taquicardia, aumento de peso son los efectos secundarios más comunes de este medicamento. En un 3 por ciento, se puede producir una prolongación del intervalo QTC del electrocardiograma, sin taquiarritmias, pero con posibilidad de desarrollar Torsades des Pointes, arritmia ventricular que puede llegar a ser mortal. Quetiapina Es un antipsicótico atípico dentro de los atípicos. Tiene poca afinidad por los receptores D y 5-HT. La dosis media diaria es de mg. Es muy eficaz en síntomas positivos y afectivos y produce bastante mejoría en la función cognitiva y en casos de hostilidad y agresividad. Los efectos secundarios más habituales son sedación, mareo, cefalea, insomnio, hipotensión ortostática y aumento de peso. 46 Julio-Agosto 2015

12 Escasa incidencia de efectos extrapiramidales y no produce elevación de prolactina. Paliperidona Antagonista dopaminérgico y serotoninérgico 5HT2, antagonista α1, menos antagonista H1. No tiene afinidad por los receptores colinérgicos. Es un metabolito activo de la risperidona. Los efectos secundarios son muy parecidos a los que se producen con la risperidona, excepto que el aumento de prolactina parece ser que es mayor. Ziprasidona Alta afinidad por receptores 5-HT2A y 5-HT2C. Moderado antagonismo de receptores adrenérgicos, histaminérgicos y casi nada de receptores muscarínicos (acetilcolina) (ver tabla 4). Es muy efectivo en síntomas positivos y negativos con mínimos efectos extrapiramidales y sobre la prolactina. Las dosis habituales se sitúan entre mg/día en la vía oral; 40 mg/día por vía intramuscular. Los efectos secundarios más destacados son: cefalea, somnolencia, náuseas y dispepsia, pero no produce aumento de peso y baja incidencia de efectos extrapiramidales. Puede elevar de forma leve la prolactina. Amilsuprida Es un medicamento intermedio entre los de 1ª generación y los de 2ª, pero como se ha desarrollado recientemente se suele describir junto con los antipsicóticos atípicos. Pero como se puede observar en la tabla 4 tiene una gran afinidad por los receptores D2 solamente. Las dosis pueden oscilar entre mg/día, siendo la dosis máxima de 1200 mg/24 h. A dosis bajas ( mg/día) es efectivo en síntomas negativos; a dosis altas ( mg/día), sobre síntomas positivos. Aripiprazol Este medicamento es un atípico dentro de los antipsicóticos atípicos. Es un agonista parcial sobre los receptores D2 y 5-HT1A y antagonista 5-HT2A. Es eficaz tanto en síntomas positivos, como en negativos y afectivos. En realidad se comporta como antagonista, cuando la dopamina está elevada, siendo efectivo en los síntomas positivos; es agonista cuando la dopamina está baja, siendo efectivo en los síntomas negativos y afectivos. Las dosis habituales son mg al día por vía oral. Los efectos secundarios son cefalea, ansiedad, náuseas, mareos e insomnio. Tiene baja incidencia de efectos extrapiramidales, debido a su propiedad de ser agonista parcial de los receptores D2. Otros medicamentos no antipsicóticos A parte de los antipsicóticos, en numerosas ocasiones se utilizan otros medicamentos como coadyuvantes para potenciar la efectividad de los antipsicóticos y para tratar los síntomas residuales, incluyendo positivos, negativos y afectivos. De esta manera se pueden utilizar: Litio Aumenta la respuesta antipsicótica y reduce los síntomas negativos y los afectivos. Como efectos secundarios se pueden citar poliuria, polidipsia, aumento de peso, alteraciones cognitivas, temblor, sedación, caídas del cabello, leucocitosis benigna, acné, edemas. Al combinar con los antipsicóticos se puede aumentar la incidencia de producirse el síndrome neuroléptico maligno. Benzodiazepinas Pueden ser útiles en la fase aguda, en la agitación psicótica. Se pueden producir efectos secundarios extrapiramidales: discinesia y acatisia. Y con baja incidencia, elevación de peso y de prolactina. Pueden producir sedación, ataxia, deterioro cognitivo y en algún paciente desinhibición conductual. Julio-Agosto

13 ACTUALIZACIONES Anticonvulsivantes Se utilizan para potenciar el efecto de los antipsicóticos. Sin embargo, es necesario comentar que algunos también potencian los efectos secundarios. Así, está totalmente contraindicado el uso simultáneo de carbamazepina y clozapina por multiplicar las probabilidades de que se produzca agranulocitosis mortal. También decir que la carbamazepina y el ácido valproico son inductores enzimáticos con los que se podrían ver reducidas las concentraciones séricas de los antipsicóticos. Antidepresivos Se utilizan los inhibidores de recaptación de serotonina (ISRS) cuando se produce una depresión postpsicótica, difícil de distinguir de los síntomas negativos provocados por los antipsicóticos convencionales. Aumento de factores de riesgo cardiovascular con los antipsicóticos de 2ª generación Las personas con enfermedades mentales importantes como esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, tienen una tasa de mortalidad 2-3 veces mayor que la población general. Esto no es debido sólo al incremento de suicidios, sino que existen otros factores. Es decir, se ha comprobado que hay un riesgo aumentado de mortalidad que está asociado a enfermedad física, principalmente enfermedad vascular. La etiología de este exceso de riesgo cardiovascular podría estar en un componente genético; en factores de estilo de vida; en la propia enfermedad o en los efectos de los medicamentos para tratar dichas enfermedades. Se ha observado, en todos los estudios, que los pacientes con estas enfermedades mentales graves son más propensos a tener sobrepeso, diabetes, hipertensión, dislipemia y ser fumadores. Pero es verdad que también las pruebas científicas están demostrando que algunos antipsicóticos pueden inducir un aumento de peso o empeorar otros factores de riesgo cardiovasculares. En EE.UU. el 68 por ciento de los esquizofrénicos que tomaron parte en el estudio CATIE eran fumadores frente al 35 por ciento de los controles; el 13 por ciento tenían diabetes frente al 3 por ciento de los controles; el 27 por ciento hipertensión frente al 17 por ciento de los controles. En este estudio se vio también que el 88 por ciento de los pacientes con dislipemia no recibía ningún tratamiento para la misma. A veces es difícil diferenciar si estas tendencias son debidas a la propia enfermedad o a los tratamientos. Porque la verdad, un estilo de vida desordenado, incluyendo una mala dieta y una vida sedentaria es muy probable que contribuya a un riesgo adverso de los pacientes con enfermedad mental grave. Entonces cuál es la contribución de la enfermedad mental y cuál la de los propios antipsicóticos? Estudios amplios prospectivos han confirmado que muchos pacientes en el primer episodio de esquizofrenia ya tienen alteraciones metabólicas significativas. Observaron que el 27 por ciento de los pacientes tenían elevado el colesterol en el primer episodio de esquizofrenia, aumentando al 61 por ciento a lo largo de la duración de la enfermedad. De la misma manera, en otro estudio vieron que los pacientes tenían una prevalencia de diabetes del 3 por ciento en el primer episodio de la enfermedad, llegando al 16,5 por ciento después de 20 años de la enfermedad. Por lo tanto, podemos decir que la propia enfermedad predispone, pero los medicamentos antipsicóticos empeoran finalmente el perfil. La mayor utilización de los antipsicóticos de 2ª generación permite observar que: La efectividad es la misma que con los típicos. Y dentro de los atípicos, ninguno demuestra ser más eficaz, excepto la clozapina, que es sin duda el más efectivo. Los antipsicóticos atípicos producen menos efectos extrapiramidales que los convencionales. Los antipsicóticos atípicos producen un aumento de peso mayor que los convencionales. Este aumento de peso se produce sobre todo al principio de los tratamientos (3 meses). El mecanismo de cómo se produce no está del todo claro, pero se piensa que puede ser a través de la estimulación del apetito o bien, una alteración del gasto de energía. Por todo ello, antes de todos estos estudios, las guías recomendaban inequívocamente los antipsicóticos de 2ª generación, debido a que se evitaban las posibles reacciones adversas extrapiramidales. Sin embargo, ahora las recomendaciones no son tan explícitas y dejan margen a que se elija cualquier antipsicótico, teniendo en cuenta un análisis del riesgo/beneficio. Así, 48 Julio-Agosto 2015

14 Tabla 5 Dosificación de antipsicóticos de 2ª generación Medicamento Marca comercial Dosis diaria inicial Dosis óptima diaria Tomas al día Clozapina Leponex 12,5-25 mg Olanzapina Zyprexa 5-10 mg 20 mg 1 Risperidona Risperdal 2 mg 2-8 mg 1-2* Quetiapina Seroquel 25 mg mg 1-2 Ziprasidona Zeldox 40 mg mg 2 Aripiprazol Abilify mg mg 1 Paliperidona Invega 3-6 mg 6 mg 1 Amisulprida Solian 100 mg mg 1 *Podrían utilizarse dosis únicas nocturnas al recomendar un antipsicótico se deben tener en cuenta las siguientes circunstancias: ver tratamientos anteriores y su respuesta; preferencias del paciente, es decir, actitudes positivas y negativas que tenga el paciente sobre el medicamento: le calma más, le afecta a su proceso de pensamiento, lo que sin duda influirá en la adherencia. Manejo farmacológico de los antipsicóticos A la hora de tratar a estos pacientes algunos organismos oficiales realizan recomendaciones para cada fase de la esquizofrenia (véase Kreyenbuhl J, y cols, 2009) Tratamiento de síntomas positivos en pacientes con primer episodio de esquizofrenia La aparición de este primer episodio puede ser brusca o insidiosa. Los datos indican que cuanto antes se traten estos pacientes, mejor será su respuesta posterior. El tratamiento debe iniciarse tempranamente ya que la esquizofrenia puede asociarse a riesgo de suicidio y otras conductas peligrosas y además se ha visto que las psicosis no tratadas en el primer episodio de esquizofrenia se asocian con una peor respuesta al tratamiento y una mala evolución a largo plazo. La tasa de recidivas después de un primer episodio es elevada y el mantenimiento de la medicación puede desempeñar un papel clave en la prevención de recaídas. Se recomienda un mínimo de un año de tratamiento antipsicótico. Se puede elegir cualquier antipsicótico (1ª y 2ª generación), excepto clozapina y olanzapina. Se debe comenzar con dosis más bajas que las que se recomiendan en los pacientes con varios episodios, es decir dosis equipotentes de clorpromazina de mg (ver tabla 2) para los antipsicóticos de 1ª generación. Para los de 2ª generación, se recomiendan las dosis iniciales que vienen reflejadas en la tabla 5, excepto para la quetiapina que será de mg/día. Tratamiento en fase aguda o crisis Durante la crisis o fase aguda de la esquizofrenia se intenta reducir los síntomas agudos y mejorar la función psicosocial. En estos casos, el tratamiento se podrá dar en régimen ambulatorio o en hospitalización. Ello dependerá de diversos factores como: riesgo valorable de auto o heteroagresividad, factores psicosociales, familiares o legales. En esta fase los objetivos del tratamiento son prevenir los posibles daños, control de los trastornos de conducta, control de los síntomas, recuperación del mejor grado de la función cognitivas posible y establecimiento de una alianza terapéutica entre el clínico y el paciente. En aquellos pacientes que no respondieron en su día a los antipsicóticos de 1ª ó 2ª generación se debería intentar la clozapina. En estos pacientes resistentes, la eficacia clínica es superior tanto en mejoría clínica como en reducción de síntomas, así como en la satisfacción de los propios pacientes. En esta fase se pueden utilizar otros medicamentos coadyuvantes: litio, cabamazepina, ac. valproico, benzodiacepinas, etc., para potenciar la respuesta de los antipsicóticos y para reducir la conducta violenta o para trastornos asociados a la esquizofrenia; antidepresivos (ISRS), si existen síntomas depresivos; benzodiacepinas, si hay ansiedad o agitación. Julio-Agosto

15 ACTUALIZACIONES La utilización del tratamiento electroconvulsivo (TEC) puede estar indicado en pacientes catatónicos y resistentes al tratamiento, sobre todo si no responden o no toleran el tratamiento con clozapina, pudiendo tener beneficio de un ensayo de TEC de 8-20 sesiones. La TEC es menos efectiva que los medicamentos antipsicóticos, pero se puede utilizar como coadyuvante en pacientes que no exista respuesta o que sea muy pobre a los antipsicóticos. Tratamiento en la fase de estabilización o postcrisis. Los objetivos son reducir al mínimo el estrés sufrido por el paciente y aportarle apoyo para reducir la posibilidad de recidiva. Se recomienda a toda costa evitar la supresión o la reducción prematura del tratamiento farmacológico antipsicótico instaurado en la fase aguda. La continuación del tratamiento durante 1 ó 2 años después de una crisis debe discutirse cuando sea adecuado con el paciente y la familia. Zuclopentixol (Clopixol depot 200 mg): mg/2-4 semanas. Paliperidona (Xeplion 50, 75, 100, 150 mg): mg/4 semanas. La reducción o supresión del antipsicótico puede producir un empeoramiento casi inmediato. Además, en los pacientes con síntomas psicóticos mínimos, la medicación puede tener un efecto profiláctico. La dosis del antipsicótico en el mantenimiento si es muy alta puede producir efectos secundarios extrapiramidales u otros y esto puede provocar falta de adaptación a la comunidad y reducir el cumplimiento por parte del paciente. Por el contrario, dosis muy bajas pueden asociarse con mayor cumplimiento, mejor estado subjetivo y mejor adaptación a la comunidad, pero pueden tener un riesgo superior de recidivas y exacerbaciones más frecuentes de los síntomas esquizofrénicos. Tratamiento en la fase estable o mantenimiento. Los objetivos son la disminución del estrés del paciente y procurar apoyo suficiente para reducir al mínimo el riesgo de recaída y facilitar la adaptación a la vida en la comunidad, así como la mejoría de la calidad de vida, el tratamiento del aumento de los síntomas o de las recidivas y la vigilancia de los efectos adversos del tratamiento. En pacientes con antecedentes de mal cumplimiento de la medicación, puede ser de elección las presentaciones depot de acción prolongada, viéndose que estos pacientes tienen una evolución mejor a largo plazo que los de la vía oral. La dosificación de los diferentes preparados es la siguiente: Decanoato de flufenazina (Modecate 25 mg): mg/2-4 semanas. Palmitato de Pipotiazina (Lonseren 100 mg): mg/2-4 semanas. Risperidona (Risperdal consta 25; 37,5; 50 mg): 25-50/2 semanas. Ya hemos comentado que la clozapina se utiliza en situaciones de resistencia al tratamiento. Es decir, pacientes con síntomas residuales: síntomas positivos y resistentes al tratamiento (al menos dos intentos con otros antipsicóticos), se les podría ofertar la clozapina durante 8 semanas a dosis de mg/día. Si se observa que la respuesta no es adecuada, convendría medir niveles séricos de clozapina; si los niveles son menores de 350 ng/ml, se aumentará la dosis hasta alcanzar niveles séricos superiores a 350 ng/ml, siempre que se toleren los efectos secundarios. Otras situaciones en las que se debería intentar utilizar dicho fármaco son en aquellos pacientes con síntomas residuales y con persistentes síntomas de hostilidad y comportamientos violentos. De la misma manera a aquellos pacientes que siguen teniendo un marcado comportamiento de ideas suicidas. A la memoria de Susana H. 50 Julio-Agosto 2015

16 Bibliografía Consejo General de Colegios Farmacéuticos. Nuevos medicamentos comercializados en España: Paliperidona (Invega). Panorama Actual Med 2008; 32 (317): Panesar K. Schizophrenia: Managing symptoms with antipsychotics. US Pharm 2012; 37 (11). Patel K, Hlavinka PF. Schizophrenia: optimal therapy with second-generation antipsychotic agents. Pharmacy Today 2007; 13 (11): Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB. The schizophrenia patient outcomes research team (PORT): updated treatment recommendations Schizophr Bull 2010; 36(1): Doi: /schbul/sbp130. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for the Treatment of Schizophrenia and Related Disorders. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychiatry. 2005; 39 (1-2): 1-30 Guia Fisterra Esquizofrenia. Guia clínica de Esquizofrenia. Disponible en 05/10/2014. Agéncia d Avaluació de Tecnologia i Recerca Médiques. Guía de práctica clínica para la atención al paciente con esquizofrenia (versión extensa) Douglas Ried L, Renner BT, McConkeyJR, Bengtson MA, Lopez LM. Increased cardiovascular risk with second-generation antipsychotic agent switches. J Am Pharm Assoc. 2006; 46: De Hert M, Dekker JM, Wood D, Kahl KG, Holt RIG, Möller HJ. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society og Cardiology (ESC). European Psychiatry. 2009; 24: Ceruelo Bermejo J, Garcia Rodicio S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 2007; 14 (10): Javitt DC. Balancing therapeutic safety and efficacy to improve clinical and economic outcomes in schizophrenia: exploring the treatment landscape. Am J Manag Care. 2014; 20: S166-S173. Javitt DC. Balancing therapeutic safety and efficacy to improve clinical and economic outcomes in schizophrenia: a clinical overview. Am J Manag Care. 2014; 20: S160-S165. Liu Lunqing. Balancing therapeutic safety and efficacy to improve clinical and economic outcomes in schizophrenia: a managed care perspective. Am J Manag Care. 2014; 20: S174-S183. Meyer TA, Belson TE, McAllister R. Tardive dyskinesia: a distressing drug-induced movement disorder. US Pharm. 2014; 39: HS13-HS16. Eon S, Durham J. Schizophrenia: a review of pharmacologic and nonpharmacologic treatments. US Pharm. 2009; 34 (11): HS2-HS9. Julio-Agosto