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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 39/00 C12N 1/14 //(C12N 1/14 C12R 1:64) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Vacuna contra la dermatomicosis. k Prioridad: SU k 73 Titular/es: BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GMBH Postfach Ingelheim, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Polyakov, Igor Dimitriesich y Ivanova, Ludmilla k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Vacuna contra la dermatomicosis. El presente invento concierne a la puesta a punto de vacunas y a su utilización para la preparación de agentes para la prevención y el tratamiento específica/o de dermatomicosis. Las dermatomicosis en animales son enfermedades antropozoonóticas de la piel y de los tejidos unidos con ésta. Los síntomas clínicos están caracterizados por pérdida de pelo en las zonas afectadas, hiperemia, escaras escamosas y asbestiformes. Las inflamaciones están acompañadas frecuentemente por supuración. Además, las dermatomicosis están caracterizadas frecuentemente por infecciones locales de la piel. Las dermatomicosis en animales poseen una considerable importancia socioeconómica. Los animales enfermos requieren un tratamiento largo y pueden transmitir la infección tanto a animales como también a seres humanos. Hasta ahora, las dermatomicosis son tratadas mediante la utilización de los más diversos tipos de medicamentos, que son aplicados por vía local a las zonas afectadas de la piel. Estos incluyen las pomadas YaM, Yuglon (1) y un gran número de otras pomadas, agentes para untar y refregar, soluciones y otras sustancias, que contienen agentes fungicidas y fungistáticos. Las desventajas de tales tratamientos son: su escasa eficacia; - presuponen la aplicación de medidas de cuarentena y la desinfección de las zonas, en las que viven los animales (establos de cría, recintos y dehesas de animales, granjas, parques zoológicos, circos, etc.); - presentan elevados costos en lo que respecta a los medicamentos y al tratamiento por los veterinarios; - plantean problemas para la inmovilización de los animales (animales salvajes en jaulas). Posteriormente, se desarrollaron vacunas para el tratamiento de las tricofitosis en reses bovinas (patente soviética N , 1970), animales de pieles finas y conejos (patente soviética N , 1980), camellos (patente soviética N , 198) y otros animales. Una vacuna para la prevención y para el tratamiento de las tricofitosis en caballos fue desarrollada igualmente ya con anterioridad: S-P-I (patente soviética N , 1976) (2). 4 0 La vacuna S-P-I contiene la cepa de vacuna Tricophyton equinum N 221/71, depositada en el Instituto de Control Científico de Preparaciones Veterinarias de todas las Repúblicas Soviéticas de la URSS, que es cultivada en agar/ mosto de cerveza durante a 2 días a una temperatura de 26 a 28 C. La masa fúngica es desprendida luego desde la superficie, es mezclada con agua destilada estéril, es homogeneizada y la concentración de células es ajustada a 0 hasta 900 millones por mililitro. El material homogeneizado es transferido luego a una botella dispuesta por separado y es estabilizado con una mezcla que contiene de 2 a 8 % de gelantina (gelatosa) y de a % de sacarosa, en la relación 1:1 (± 2 %) y luego es liofilizado. Para finalidades profilácticas y terapéuticas, la vacuna es inyectada en el tejido muscular de la zona de la nuca de caballos jóvenes y adultos en dos dosis de 1 a 2 cm 3, dependiendo de la edad del caballo, en un intervalo de tiempo de a 14 días. Para la terapia se utilizan dosis dobles. Las vacunas, que se obtienen según este método, poseen la desventaja de que no confieren ninguna inmunidad ni contra microsporia ni contra tricofitosis, que son provocadas por otros agentes. También se tiene que tomar en consideración que las regiones, en las que se utilizan las vacunas vivas, se pueden convertir en focos específicos de enfermedades, en los cuales se formen cultivos de de vacunas en determinadas épocas. Las cepas de vacunas poseen una virulencia residual. En el caso de que especies de animales domésticos estén en frecuente contacto con los seres humanos, no es aceptable la aparición de tales focos específicos. El documento de patente europea EP cita, de un modo general, 22 especies de dermatofitos tomadas de la obra Medical Mycology Handbook, Campbell y Stewart, 1980, como agentes patógenos 2

3 de las dermatomicosis. Los cultivos epizoóticos de estas especies de dermatofitos han de poder cultivarse en un medio líquido, desactivarse con formalina, seguidamente homogeneizarse y, mezclados con un adyuvante, utilizarse como vacunas. Como ejemplo de trabajo para una vacuna monovalente se indica un cultivo desactivado de M. canis. Como ejemplo de trabajo para vacunas polivalentes se describen dos vacunas trivalentes, que contienen igualmente M. canis, las cuales se componen de los dermatofitos epizoóticos homogeneizados, desactivados con formalina, M. canis, M. gypseum y T. mentagrophytes, o M. canis, M. gypseum, y una especie no definida más detalladamente del género Alternaria. Otras vacunas polivalentes a base de combinaciones ventajosas de cepas epizoóticas no se describen en este documento EP El presente invento pone a disposición por fin vacunas muertas universales para el tratamiento y la prevención específicos de dermatomicosis en animales y correspondientes cepas inmunógenas de hongos. El invento se realizó mediante la utilización de las siguientes cepas de hongos como cepas de vacunas: Trichophyton verrucosum, especialmente Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4), T. mentagrophytes, especialmente T. mentagrophytes N VKPGF-9/32, T. equinum, especialmente T. equinum N VKPGF-929/381, Microsporum canis, especialmente M. canis N VKPGF-928/1393, M. canis var obesum, especialmente M. canis var obesum N VKPGF-727/1311, M. canis var. distortum, especialmente M. canis var. distortum N VKPGF-728/1, M. gypseum, especialmente M. gypseum N VKPGF-729/9. Las vacunas se pueden preparar mediante diferentes combinaciones de un material antigénico de las cepas antes citadas y de un vehículo apropiado. Una combinación preferida es, en el presente caso, la de Trichophyton verrucosum N VKPGF- 931/4, Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32, Trichophyton equinum N VKPGF-1/68, Microsporum canis N VKPGF-928/1393, Microsporum canis var. obesum N VKPGF-727/1311, Microsporum canis var. distortum N VKPGF-728/1 y Microsporum gypseum N VKPGF-729/9, especialmente para perros, gatos y caballos. Una combinación preferida de cepas de vacunas es también la de Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4, Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32, Trichophyton sarkisovii N VKPGF-1/68, especialmente para la aplicación a reses bovinas. El material antigénico puede abarcar un único antígeno de por lo menos uno de, especialmente de todos, los dermatofitos citados precedentemente, o un gran número de antígenos, siempre y cuando que se estimule una respuesta inmunitaria suficiente, que produzca una resistencia contra una infección por dermatofitos. El material antigénico para tal utilización puede ser preparado con procedimientos conocidos del estado de la técnica, p. ej. homogeneización de los mencionados dermatofitos o de partes de los dermatofitos, fraccionamiento de las preparaciones de dermatofitos, producción de material antigénico de dermatofitos mediante tecnología de ADN recombinante, etc. Preferiblemente, se puede utilizar un material de cultivo homogeneizado con a 1 millones, preferiblemente 90 millones, de microconidios. Apropiados vehículos fisiológicamente aceptables para la administración de las vacunas son conocidos del estado de la técnica y pueden abarcar tampones, geles, micropartículas, materiales sólidos implantables, soluciones y otros adyuvantes. Para la aniquilación de los dermatofitos se pueden utilizar tiomersal (C 9 H 9 O 2 SNaHg), formaldehído o 2-propiolactona. Para la preparación de una vacuna se puede proceder, por ejemplo, de la siguiente manera: Cultivos de se homogeneizan en una solución acuosa con 0,2 hasta 2,0 % de proteína de músculo (FGM-s) hidrolizada y fermentada, con a 12 % de glucosa y con 0,1 a 1,2 % de extracto de levadura. La concentración de los microconidios se ajusta a a 1 millones por mililitro y la mezcla despuésde1a2días se desactiva p. ej. con tiomersal (C 9 H 9 O 2 SNaHg) en la relación de 1:.000 hasta 1:2.000, o con otra sustancia conocida del estado de la técnica. La suspensión resultante se envasa y está presta para su utilización en animales. 3

4 La preparación de las vacunas, la respectiva dosis y la forma de administración para la prevención y el tratamiento terapéutico se explican en los Ejemplos 1 a 3. El invento permite ahora por fin la puesta a punto de una vacuna desactivada, que disminuye la probabilidad de una reinfección y además confiere un alto grado de inmunogenidad. Al contrario que las vacunas conocidas, la vacuna conforme al invento confiere, en la práctica, inmunidad contra todas las causas importantes de dermatomicosis en animales. Recopilado brevemente, la vacuna conforme al invento ofrece las siguientes ventajas: - establece inmunidad en muchas especies de animales susceptibles a enfermedades después de inyección por vía intramuscular, 2 - establece inmunidad prácticamente contra todas las causas de dermatomicosis en animales, - posee propiedades inmunógenas estables, - puede ser preparada de una manera sencilla, - posee un conjunto completo de exo- y endo-antígenos de cultivos de dermatofitos y no manifiesta reacciones secundarias algunas en animales. La vacuna fue ensayada con éxito en más de 00 animales de diferentes especies, predominantemente en regiones afectadas. Las cepas, que se utilizan para la producción de la vacuna, han sido depositadas en la Colección de Hongos Patógenos para la Unión Soviética mantenida en la URSS, Ministerio de Sanidad, Centro de Micosis Profundas en Leningrado, así como en la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Mascheroder Weg 1B, W-30 Braunschweig, Alemania. VKPG: Vsesoyuznaya kollektsiya patogennykh gribov 3 (= Colección de Hongos para la Unión Soviética) F: Fungi = Hongos Sus características son expuestas en lo que sigue: 4 0 Tricophyton Verrucosum, N VKPGF-931/4 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 4, que fue encontrada en el año 1978 en un ciervo. La cepa se identificó con ayuda de la clave de Rebell-Taplin (Rebell, G., Taplin, D.: Dermatophytes, their recognition and identification, 1978) y según Kashkin, P.N. et al. (Opredelitel patogennykh, toksigenykh vrednykh dlya cheloveka gribov, 1979). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla 1. La cepa N VKPGF-931/4 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme producción de microconidios, una menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Tricophyton Mentagrophytes, N VKPGF-9/32 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM

5 La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 32, que fue encontrada en el año 198 en un caballo. La cepa se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla 2. La cepa N VKPGF-9/32 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme producción de microconidios, la menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Tricophyton Equinum, N VKPGF-929/381 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 381, que fue encontrada en el año 1986 en un caballo. Esta se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla 3. La cepa N VKPGF-929/381 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, una menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Microsporum Canis, N VKPGF-928/1393 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 1393, que fue encontrada en el año 1988 en un gato. La cepa se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla 4. La cepa N VKPGF-929/1393 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme capacidad de llevar esporas, una menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Microsporum Canis Var. Obesum, N VKPGF-727/1311 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 1311, que fue encontrada en el año 1986 en un tigre. La cepa se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla. La cepa N VKPGF-727/1311 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme capacidad de llevar esporas, la menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Microsporum Canis Var. Distortum, N VKPGF-728/1 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM 727. La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 1, que fue encontrada en el año 1988 en una pantera negra. La cepa se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las

6 propiedades biológicas de la cepa se indican en la Tabla 6. La cepa N VKPGF-728/1 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme producción de microconidios, la menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. Microsporum Gypseum, N VKPGF-729/9 La cepa se depositó en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediente DSM La cepa se obtuvo con ayuda de una selección dirigida, basándose en la producción de esporas y en la atenuación de la cepa epizoótica N 9, que fue encontrada en el año 198 en un caballo. La cepa se identificó como se indica precedentemente (Rebell, Taplin, loc. cit. y Kashkin, loc. cit.). Las propiedades biológicas de la cepa se describen en la Tabla 7. La cepa N VKPGF-729/9 se diferencia de la cepa epizoótica por su crecimiento más rápido en el medio nutricio, la enorme producción de microconidios, la menor virulencia y la ausencia de una reacción con sus antígenos. TABLA 1 2 Propiedades y Cepa N VKPGF-931/4 Cepa epizoótica N 4 3 Descripción del cultivo colonia madura de esporas individualesdeadías de edad en agar/mosto de cerveza: de color blanco, aterciopelada, convexa, crece con reborde estrecho, incolora por debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de a mm coloniamadurade2adías de edad en agar / mosto de cerveza: de color crema, coriácea / aterciopelada, arrugada, incolora debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 9 a 13 mm 4 0 Características morfológicas cultivomadurodeadías de edad con septos con hifas ramificadas con una longitud de 1 a 3 mm; muchos microconidios ovalados y piriformes de 1, a 3 x 3 a mm; sin macroconidios cultivo maduro de 2 a días de edad con septos con micelio con un tamaño de 1 a 3 mm; pocos microconidios cilíndricos ovalados y piriformes, con un tamaño de1a3x3a7mm;macroconidios individuales, estirados conformados irregularmente, con 2 a septos de 3 a x 2 a mm, muchas artrosporas en cadenas de 6 a 8 mm de diámetro, clamidosporasdea12mmde diámetro 6

7 TABLA 1 (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-931/4 Cepa epizoótica N 4 características resultado 12 a días después de la aplicación de una dosis de patógenas a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo: Delgada escara necrótica curación espontánea después de 19 - días 2 - días Densa escara asbestiforme, posible supuración 2 respuesta reactiva resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación en el lugar de la inyección edema 3 4 respuesta antigénica respuesta inmunógena título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 0 hasta 1 : : 0 hasta 1 : 1.0 resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos (repetición no menos que cinco veces) 0 7

8 TABLA 2 Propiedades y Cepa N VKPGF-9/32 Cepa epizoótica N 32 descripción del cultivo colonia madura de esporas individuales de a días de edad en agar / mosto de cerveza: de color crema, aterciopelada / empolvada, plana con una ligera elevación aplanada en el centro, de color ligeramente pardo debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 2 a mm colonia madura de 2 a días de edad en agar/mosto de cerveza: de color blanco, aplanada, crece con reborde estrecho, de color pardo-rojizo debajo de la superficie, diámetro de la colonia de a mm 2 3 Características morfológicas septos, hifas ramificadas, con una anchura de 1 a 3 mm, muchos microconidios ovalados y piriformes con un tamaño de 1 a 3 x 2 a 6 mm, sin macroconidios características patógenas septos, hifas rectilíneas ramificadas y en forma de espirales de 1 a 3 mm; microconidios redondos, aplastados y piriformes, con un tamaño de 1 a 3 x 2 a 6 mm; pocos macroconidios estirados-ovalados,con2aseptos con un tamaño de 2 a 6 x a2mm. resultado 9 a días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo: delgada escara necrótica densa escara asbestiforme curación espontánea después de 22-2 días - 3 días 4 0 respuesta reactiva respuesta antigénica resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación en el lugar de la inyección, edema título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 0 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 0 hasta 1 : : 0 hasta 1 : 1.0 8

9 TABLA 2 (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-9/32 Cepa epizoótica N 32 respuesta inmunógena resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos (repetición no menos que cinco veces) TABLA 3 Propiedades y Cepa N VKPGF-929/381 Cepa epizoótica N descripción del cultivo colonia madura de esporas individuales de a días colonia madura de días de edad en agar/mosto de cerveza: de edad en agar / mosto de cerveza: de color blanco, de color blanco, aterciopelada, centro ligeramente arrugado, aterciopelada / empolvada, aplanada con una ligera crece con reborde estrecho, de color pardo-rojizo debajo de la elevación en el centro, crece con reborde estrecho superficie, diámetro de la colonia: de 13 a mm. deshilachada, color ligeramente pardo debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de a mm colonia madura de días de edad en agar/mosto de cerveza: de color blanco, aterciopelada, centro ligeramente arrugado, crece con reborde estrecho, de color pardo-rojizo debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 13 a mm. 4 0 características morfológicas septos, hifas ramificadas de 1 a 3 mm, muchos microconidios ovalados y piriformes con un tamaño de2a3x3a6mm,sinmacroconidios septos, hifas ramificadas con extremos en forma de maza de 1 a 4 mm; pocos microconidios ovalados y piriformes con un tamaño de2a3x3a7mm,macroconidios en forma de maza con un tamaño de 4 a 7 x a 2 mm 9

10 TABLA 3 (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-929/381 Cepa epizoótica N características patógenas respuesta reactiva resultado a 12 días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo: delgada escara necrótica curación espontánea después de - 22 días 2 - días escara asbestiforme, posible supuración resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación en el lugar de la inyección, edema 3 respuesta antigénica título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 800 hasta 1 : : 800 hasta 1 : respuesta inmunógena resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos (repetición no menos que cinco veces) 0

11 TABLA 4 Propiedades y Cepa N VKPGF-928/1393 Cepa epizoótica N 1393 descripción del cultivo colonia madura de esporas individualesdeadías de edad en agar/mosto de cerveza: de color blanco, descohesionada, convexa, crece con reborde estrecho, aracnoide, de color pardo debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de a 3 mm. colonia madura de días de edad en agar/mosto de cerveza: de color beige-grisáceo, aracnoide, ligeramente empolvada en el centro, crece con reborde deshilachado, de color amarillento debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de a 2 mm. 2 características morfológicas septos, hifas ramificadas de 1 a 4 mm, muchos microconidios cilíndricos y piriformes, pocos macroconidios fusiformes con 3 a 11 septos con un tamaño de a x a 7 mm. septos, hifas ramificadas de 2 a 6 mm; pocos microconidios cilíndricos y piriformes, con un tamaño de 1 a 3 x 3 a 7 mm, muchos macroconidios fusiformes con 3 a 11 septos con un tamañodeax4a8mm. características patógenas resultado 9 a 11 días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo; delgada escara necrótica densa escara asbestiforme 3 curación espontánea después de - 24 días 2-4 días 4 0 respuesta reactiva respuesta antigénica resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico edemas e inflamación en el lugar de la inyección título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares procedentes de cultivos, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 0 hasta 1 : : 0 hasta 1 : 1.0 respuesta inmunógena resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos,(repetición no menos que cinco veces) 11

12 TABLA Propiedades y Cepa N VKPGF-727/1311 Cepa epizoótica N 1311 descripción del cultivo colonia madura de a días de edad en agar / mosto de cerveza: de color blanco, descohesionada, aplanada, con una elevación central más densa, en forma de cúpula, crece con reborde estrecho, deshilachada, superficie, diámetro de la colonia: dea3mm colonia madura de días de edad en agar / mosto de cerveza: de color grisáceo, en forma de mechones / aracnoide con partes de un micelio algodonoso, de color blanco, crece con reborde estrecho de color parduzco debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 23 a 28 mm. 2 características morfológicas septos, hifas ramificadas de 1 a 3 mm; muchos microconidios ovalados y piriformes, de 1 a 3 x 3 a 7 mm; pocos macroconidios fusiformes, ovaladosestirados, elípticos, cortos, algunos de ellos conformados irregularmente, menos frecuentemente puntiagudos, con 2 a septosconuntamaño de 11 a x 2 a 0 mm. septos, hifas ramificadas de 1 a mm; pocos microconidios ovalados y piriformes, con un tamaño de1a3x3a8mm,muchos macroconidios elípticos, fusiformes, estirados-ovalados o irregulares con 2 a septos con un tamañode11ax2amm. 3 características patógenas resultado 12 a días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo; delgada escara necrótica escara asbestiforme curación espontánea después de - 2 días 2 - días 4 0 respuesta reactiva resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación y edemas en el lugar de la inyección 12

13 TABLA (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-727/1311 Cepa epizoótica N respuesta antigénica respuesta inmunógena título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 800 hasta 1 : : 800 hasta 1 : 1.0 resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos,(repetición no menos que cinco veces) TABLA 6 Propiedades y Cepa N VKPGF-728/1 Cepa epizoótica N descripción del cultivo colonia madura de a días de edad en agar/mosto de cerveza: de color crema, aterciopelada/empolvada, elevación a modo de botón en el centro, crece con reborde estrecho; finamente deshilachada, de color ligeramente pardo debajo de la superficie con centro de color pardo oscuro, diámetro de la colonia: de 2 a mm colonia madura de días de edad en agar/mosto de cerveza: de color ligeramente beige, empolvada, umbonada, crece con reborde estrecho de color pardo debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 18 a mm. 0 características morfológicas septos, hifas ramificadas de 1 a 3 mm; muchos microconidios cilíndricos piriformes y ovalados, conuntamañode1a3x3a 8 mm; pocos macroconidios deformados irregularmente, conformados o fusiformes con 2 a 9 septos con un tamaño de 8 a x 2 a 70 mm. septos, hifas ramificadas de 1 a 3 mm; pocos microconidios cilíndricos, piriformes y ovalados, conuntamaño de 1 a 3 x 3 a 8 mm; muchos macroconidios conformados irregularmente o fusiformes,con2a9septosconun tamaño de 8 a x 2 a 80 mm. 13

14 TABLA 6 (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-728/1 Cepa epizoótica N 1 características patógenas resultado 12 a días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo; delgada escara necrótica escara asbestiforme curación espontánea después de - 2 días 27-4 días 2 3 respuesta reactiva respuesta antigénica resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación y edemas en el lugar de la inyección título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, procedentes de cultivos, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 800 hasta 1 : : 800 hasta 1 : 1.0 respuesta inmunógena resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos,(repetición no menos que cinco veces)

15 TABLA 7 Propiedades y Cepa N VKPGF-729/9 Cepa epizoótica N 9 descripción del cultivo colonia madura de a días de edad en agar/mosto de cerveza: de color blanco, aterciopelada/ descohesionada, aplanada con una ligera elevación en el centro de la colonia, crece con reborde aplanado, de color parduzco debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de 2 a mm. colonia madura de días de edad en agar/mosto de cerveza: de color crema, aterciopelada/empolvada, aplanada con un micelio descohesionado de color blanco, crece con reborde estrecho de color parduzco debajo de la superficie, diámetro de la colonia: de a 22 mm. 2 características morfológicas septos, hifas ramificadas de 2 a 3 mm; muchos microconidios cilíndricos, piriformes y ovalados conuntamañode2a4x3a 6 mm; ningún macroconidio o pocos macroconidios elípticos, de formaovalada-estirada,con2a septosconuntamaño de 7 a x 2 a mm. septos, hifas ramificadas con un tamaño de 2 a mm; pocos microconidios cilíndricos, piriformes y ovalados, con un tamaño de2a4x3a7mm;muchosmacroconidios elípticos, ovaladosestirados, con 2 a septos con un tamaño de 7 a x 2 a 0 mm. 3 características patógenas resultado 12 a días después de la aplicación de una dosis de a células de material fúngico por cm 2 sobre la piel rasguñada de un conejo; delgada escara necrótica escara asbestiforme curación espontánea después de - 22 días 2-28 días 4 respuesta reactiva resultados de la inyección por vía subcutánea e intramuscular de antígenos corpusculares desactivados procedentes de cultivos ninguna modificación observada en el estado clínico inflamación en el lugar de la inyección 0

16 TABLA 7 (continuación) Propiedades y Cepa N VKPGF-729/9 Cepa epizoótica N 9 respuesta antigénica título de anticuerpos a 2 días después de inyección de los conejos con antígenos corpusculares, comprobado en el suero sanguíneo mediante reacción pasiva de hemaglutinación (PHR) 1 : 3 hasta 1 : 6 1 : 3 hasta 1 : 6 mediante ELISA ( Enzyme-linked Immunosorbent Assay análisis de inmunosorbente enlazado a enzimas) 1 : 3 hasta 1 : : 3 hasta 1 : respuesta inmunógena resultados de la inmunización de un grupo de conejos con un antígeno desactivado procedente de cultivos,(repetición no menos que cinco veces) La vacuna se puede preparar mediando utilización de la cepa Trichophyton sarkisovii, N 1/68. Esta se describe, p. ej. en el documento de patente soviética N del En el caso de la vacuna descrita en esta patente, se trata de una vacuna viva contra la tricofitosis en camellos. También esta cepa fue depositada en la DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen -, Mascheroder Weg 1B, W-30 Braunschweig, Alemania, el bajo el número de expediento DSM En particular, el invento abarca los siguientes objetos: - una vacuna contra la dermatomicosis, caracterizada porque contiene material antigénico de por lo menos uno de los siguientes dermatofitos: Trichophyton verrucosum, especialmente Trichophyton verrucosum cepa N VKPGF-931/4 y/o - Trichophyton mentagrophytes, especialmente Trichophyton mentagrophytes cepa N VKPGF - 9/32 y/o - Microsporum canis, especialmente Microsporum canis cepa N VKPGF-928/ Microsporum canis var. obesum, especialmente Microsporum canis var. obesum cepa N VKPGF -727/1311 y/o - Microsporum canis var. distortum, especialmente Microsporum. canis var. distortum cepa N VKPGF-728/1 y/o - Microsporum gypseum, especialmente Microsporum gypseum cepa N VKPGF-729/9, así como un vehículo fisiológicamente aceptable. - una vacuna contra la dermatomicosis, especialmente como agente para el tratamiento de perros, gatos y caballos, caracterizada porque abarca material antigénico de de dermatofitos Trichophyton verrucosum cepa N VKPGF-931/4, Trichophyton mentagrophytes cepa N VKPGF-9/32, Trichophyton equinum cepa N VKPGF-929/381, Trichophyton sarkisovii cepa N VKPGF-1/68, Microsporum canis cepa N VKPGF-928/1393, Microsporum canis var. obesum cepa N VKPGF-727/1311, Microsporum canis var. distortum cepa N VKPGF-728/1 y Microsporum gypseum cepa N VKPGF-729/9, así comounvehículo fisiológicamente aceptable, 16

17 una vacuna contra la dermatomicosis, especialmente como agente para el tratamiento de reses bovinas, caracterizada porque abarca material antigénico de de dermatofitos Trichophyton verrucosum cepa N VKPGF-931/4, Trichophyton mentagrophytes cepa N VKPGF-9/32 y Trichophyton sarkisovii cepa N VKPGF-1/68, así comounvehículo fisiológicamente aceptable. - una vacuna contra la dermatomicosis como antes se ha descrito, caracterizada porque contiene de a 1 millones, preferiblemente 90 millones, de microconidios, - una vacuna contra la dermatomicosis como antes se ha descrito, caracterizada porque contiene tiomersal o formaldehído o 2-propiolactona como desactivador, - una vacuna contra la dermatomicosis como antes se ha descrito, caracterizada porque como vehículo fisiológicamente aceptable se utiliza una solución acuosa con 0,2 a 2,0 por ciento en peso de proteína de músculos fermentada e hidrolizada, con a 12 por ciento en peso de glucosa y con 0,1 a 1,2 por ciento en peso de extracto de levadura, - de dermatofitos: Trichophyton verrucosum cepa N VKPGF-931/4, Trichophyton mentagrophytes cepa N VKPGF-9/32, Trichophyton equinum cepa N VKPGF-929/381, Microsporum canis cepa N VKPGF-928/1393, Microsporum canis var. obesum cepa N o VKPGF-727/1311, Microsporum. canis var. distortum cepa N VKPGF-728/1 y Microsporum gypseum cepa N VKPGF-729/9. - un procedimiento para la preparación de una vacuna, caracterizado porque a. se prepara un material antigénico a partir de por lo menos una de la siguientes cepas - Trichophyton verrucosum cepa N VKPGF-931/4, - Trichophyton mentagrophytes cepa N VKPGF-9/32, - Trichophyton sarkisovii cepa N VKPGF-1/68, - Microsporum canis cepa N VKPGF-928/1393, - Microsporum canis var. obesum cepa N VKPGF-727/1311, - Microsporum. canis var. distortum cepa N VKPGF -728/1 - Microsporum gypseum cepa N VKPGF-729/9 y b. se mezcla el material antigénico con un vehículo fisiológicamente aceptable. - un procedimiento tal como antes se describe, caracterizado porque se añade un agente, especialmente tiomersal, formaldehído o 2-propiolactona para la desactivación de los dermatofitos. Con ayuda de los siguientes Ejemplos, se explica el invento. Ejemplos Ejemplo 1 Para la producción de 1 l de vacuna se sometieron a cultivación durante días a 26 Ccultivosde VKPGF-931/4, 9/32, 929/381, 1/68, 928/1393, 727/1311, 728/1 y 729/9 sobre agar/mosto de cerveza. Cada cultivo se desarrolla en 8 botellas ( mattress flasks ). Luego la masa fúngica se retira, homogeneiza y se añade, en 0 ml de solución, a cada mezclador. La solución utilizada es una solución acuosa con 1 % de proteína de músculo hidrolizada y fermentada, con % de glucosa y con 1 % de extracto de levadura. La concentración de microconidios se lleva a 90 millones por ml de material homogeneizado. Después de dos días, se retiran 12 ml de cada cultivo en suspensión y se mezclan en un recipiente individual. Las vacunas pueden ser preparadas seguidamente mediante mezcladura de 17

18 diferentes combinaciones de indicadas. Para la desactivación de la mezcla de material homogeneizado se añade tiomersal directamente en la relación de 1: mg de tiomersal se añaden a cada litro de material homogeneizado. La mezcla celular se conserva a la temperatura ambiente durante dos días. La vacuna resultante se envasa, se comprueba en cuanto a esterilidad, seguridad y propiedades inmunógenas, en consonancia con métodos aceptados, y se almacena a 4 C. Las vacunas, que fueron preparadas de esta manera, se utilizaron para la inmunización de animales. Para finalidades profilácticas y terapéuticas se empleó la vacuna en las siguientes dosis (Tabla 8): TABLA 8 Dosis (ml) Familia animal Edad Modo de inyección profilácticas terapéuticas Felidae en gatos de tamaño intemedio 1-6 meses músculos glúteos 2hasta 3hasta6 y grandes 6 meses + músculos glúteos 3hasta7 4 hasta gatos pequeños 1 - meses músculos glúteos 1 hasta 1, 1 hasta 1, meses + músculos glúteos 1hasta2 1hasta2 Ursidae 1-12meses músculos glúteos 1hasta3 3hasta 12 meses + músculos glúteos 3hasta hasta6 Procyonidae 1-meses músculos glúteos 0,3 hasta 0, 0, meses + músculos glúteos 0,3 hasta 0, 0, hasta 1,0 Viverridae 1-12meses músculos glúteos 0,3 hasta 0, 0, 12 meses + músculos glúteos 0, hasta 1,0 0, hasta 1,0 Hyaenidae 1-12meses músculos glúteos 1hasta3 1hasta3 12 meses + músculos glúteos 3hasta hasta6 Canidae 1-meses músculos de los hombros 0,3 hasta 0, 0, hasta 1,0 meses + yglúteos 0,3 hasta 1,0 0, hasta 1,0 Equidae 3-12meses la zona de la nuca 0,3 hasta 0, 0, hasta 1,0 12 meses + la zona de la nuca 0, 0, hasta 1,0 Tyropodae 1-6 meses la zona de la nuca y 3hasta hasta 6 meses + de los hombros hasta8 7 hasta Bovidae 1-12meses la zona de la nuca 3hasta hasta 12 meses la zona de la nuca hasta8 7 hasta Ejemplo 2 La vacuna, preparada según los métodos descritos en el Ejemplo 1 fue ensayada en animales de laboratorio y otros diferentes animales en cuanto a su eficacia para la prevención y la terapia de la enfermedad. Los resultados se representan en la Tabla 9. Ejemplo 3 La vacuna, que se preparó según el Ejemplo 1, se utilizó también para el tratamiento de animales, que habían enfermado de dermatomicosis. Los resultados se representan en la Tabla. 18

19 Animal Número Dosis (cm 3 ) Efecto TABLA Conejos 1,0 Sin síntomas algunos de la enfermedad después de inyección Perros 0,3 con cultivos virulentos de los hongos, T. mentagrophytes, Gatos T. verrucosum, T. equinum, M. canis, M. gypseum. domésticos 3 1,0 Caballos 0, Sin dermatomicosis algunas en vinculación con los hongos Poneys 3 0,3 M. canis y T. mentagrophytes después del contacto Camellos 2,0 directo con animales enfermos. Osos 2 3,0 Leopardos 2 4,0 Hienas 2 2,0 Sin dermatomicosis algunas en vinculación con los hongos Servales 2 3,0 M. canis y T. mentagrophytes después del contacto Ocelotes 2 2,0 directo con fuentes de infección. Leones 2 3,0 Tigres 3 7,0 Násua 3 0, Gatos de algalia 2 1,0 Conejos 7 1, Sin síntomas algunos de la enfermedad después de infección Perros 3 0, con cultivos virulentos de los hongos Gatos T. sarkisovii y M. gypseum. domésticos 3 1, Panteras negras 2,0 Sin dermatomicosis algunas en vinculación con los hongos Ttigres 7,0 M. canis, T. mentagrophytes y T. verrucosum después del Gansos 6 3,0 contacto directo con fuentes de infección. Osos 3 1,0 Perros 8 0, Lamas 2 3,

20 Animal Número Dosis (ml) Efecto TABLA 2 3 Panteras Infestados con microsporía en vinculación con el hongo negras 7,0 M. canis. Lacuración tuvo lugar en el transcurso de Panteras 12 a 2 días después de inmunización. negras 3 4,0 Caballos 3 1,0 Poneys 2 0, Leones 3 Tigres 3 Perros 4 0, Osos 1,0 Hienas 1,0 Gatos domésticos 1, Infestados con microsporía en vinculación con el hongo Perros 0, M. canis. Lacuración tuvo lugar en el transcurso de Caballos 0,7 a días después de inmunización Panteras negras 1 6,0 Infestados con tricofitosis en vinculación con el hongo Alazanes 4 1,0 T. mentagrophytes. Lacuración tuvo lugar en el Osos 2,0 transcurso de 12 a días. Ovejas montaraces 1 7,0 Caballos 1,0 Infestados con microsporía en vinculación con el hongo M. equinum. Lacuración tuvo lugar en el transcurso de 12 a días después de inmunización. Indice bibliográfico (1) Aisenberg, A.A., Noskow, A.I., Kolovatsky, P.P. Primenenie Yuglona v Veterinarii en el Boletín de Información Científica y Técnica del Comité Estatal para Control Científico del Consejo Ministerial de Moldavía (198), página 88. (2) Documento de patente soviética N (1976). 4 0

21 REIVINDICACIONES 1. Vacuna, caracterizada porque contiene material antigénico de por lo menos una de las siguientes cepas desactivadas (aniquiladas) de dermatofitos: Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4 (DSM N 7277) o Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32 (DSM N 7279) o Trichophyton equinum N VKPGF-929/381 (DSM N 7276) o Microsporum canis N VKPGF-928/1393 (DSM N 7281) o Microsporum canis var. obesum N VKPGF- 727/1311 (DSM N 7280) o Microsporum canis var. distortum N VKPGF-728/1 (DSM N 727) o Microsporum gypseum N VKPGF-729/9 (DSM N 7274). 2. Vacuna según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene material antigénico de una combinación de de dermatofitos mencionadas en la reivindicación Vacuna según la reivindicación 1 ó 2,caracterizada porque contiene adicionalmente material antigénico de Trichophyton sarkisovii N VKPGF 1/68 (DSM N 7278). 4. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene material antigénico de las siguientes cepas de dermatofitos: 2 Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4 (DSM N 7277) y Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32 (DSM N 7279) y Trichophyton sarkisovii N VKPGF 1/68 (DSM N 7278).. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene material antigénico de las siguientes cepas de dermatofitos: Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4 (DSM N 7277) y Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32 (DSM N 7279) y Trichophyton equinum N VKPGF-929/381 (DSM N 7276) y Microsporum canis N VKPGF-928/1393 (DSM N 7281) y Microsporum canis var. obesum N VKPGF- 727/1311 (DSM N 7280) y Microsporum canis var. distortum N VKPGF-728/1 (DSM N 727) y Microsporum gypseum N VKPGF-729/9 (DSM N 7274). 6. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a, caracterizada porque en el caso del material antigénico se trata de cultivos puros desactivados de dermatofitos Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el cultivo de dermatofitos había sido desactivado con tiomersal, 2-propiolactona o formaldehído. 8. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el cultivo de dermatofitos había sido homogeneizado. 9. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene de a 1 millones de microconidios por ml.. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene un adyuvante. 11. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a, caracterizada porque contiene un vehículo fisiológicamente aceptable. 12. Vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como vehículo fisiológicamente aceptable contiene una solución acuosa con 0,2 a 2 por ciento en peso de proteína de músculo hidrolizada y fermentada, con a 12 por ciento en peso de glucosa y con 0,1 a 1,2 por ciento en peso de extracto de levadura. 13. Trichophyton verrucosum N VKPGF-931/4 (DSM N 7277). 14. Trichophyton mentagrophytes N VKPGF-9/32 (DSM N 7279).. Trichophyton equinum N VKPGF-929/381 (DSM N 7276). 16. Microsporum canis N VKPGF-928/1393 (DSM N 7281). 17. Microsporum canis var. obesum N VKPGF-727/1311 (DSM N 7280). 21

22 18. Microsporum canis var. distortum N VKPGF-728/1 (DSM N 727). 19. Microsporum gypseum N VKPGF-729/9 (DSM N 7274).. Utilización de una vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxia y/o la terapia de dermatomicosis. 21. Utilización de una vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado a la generación de inmunidad y/o resistencia contra infecciones por dermatofitos. 22. Procedimiento para la preparación de una vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el cultivo de dermatofitos se homogeneiza en una solución acuosa, se incuba durante aproximadamente dos días y se luego se desactiva. 23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque la mezcla, después de la homogeneización, se ajusta a hasta 1 millones de microconidios por ml. 24. Procedimiento según la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque la mezcla, después de la homogeneización, se ajusta a aproximadamente 90 millones de microconidios por ml. 2. Procedimiento según una de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque la desactivación se lleva a cabo con tiomersal, 2-propiolactona o formaldehído Procedimiento según una de las reivindicaciones 22 a 2, caracterizado porque el cultivo se somete a cultivación, antes de la etapa de homogeneización, en un medio nutricio sólido NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 22